DE1618333C3 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

in welcher Z H, C₁- bis Q-Alkoxy, Allyloxy, X Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder, falls Z C₁ -C₄-Alkoxy oder Allyloxy ist, auch Wasserstoff bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

CO-NH-CH₇-CH,

SO, NH- CO — NH,

mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel, umsetzt und die entstandenen Benzolsulfonyl-cycloheptatrienylharnstoffe, zweckmäßig in alkoholischer Lösung oder in Gegenwart von Dimethylformamid, bzw. die in Wasser gelösten Alkalisalze, in Gegenwart von Katalysatoren wie Platin oder Palladium hydriert.

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
X

CO-NH-CH₅-CH,

SO, — NH — CO — NH

die als solche oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der allgemeinen Formel bedeuten Z H, Q- bis C₄-Alkoxy oder Allyloxy, X Fluor; Chlor, Brom; Methyl; Methoxy oder, falls Z C₁—C₄-Alkoxy oder Allyloxy ist, auch Wasserstoff.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel II

CO — NH- CH₂-

SO₂NHCONH₂

mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel, umsetzt und die entstandenen Benzolsulfonyl-cycloheptatrienylharnstoffe der allgemeinen Formel III

f V-CONH-CH₂-CH₂^f V-SO₂NHCO-NH-/ }

zweckmäßig in alkoholischer Lösung oder in Gegenwart von Dimethylformamid bzw. die in Wasser ge-

lösten Alkalisalze in Gegenwart von Katalysatoren wie Platin oder Palladium hydriert. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II enthalten z. B. für den Bestandteil

dieser Formel folgende Reste:
CO-

OCH₃

CO

co— <f >—co —

OCH₃

co —

OC₂H₅

CO-

OCH₃

OCH,

CO-

OCH₁

CO-

OQH₇(Ii)

CO-

OC₂H₅

OQH»

Die Umsetzung der Benzolsulfonylhamstoffe mit Tropyliumsalzen wird zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate, vorgenommen. Man kann auch die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzolsulfonylhamstoffe in Form entsprechender Salze einsetzen. Als säurebindende Mittel sind ferner organische stickstoffhaltige Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin, geeignet.

Man arbeitet zweckmäßig im wäßrigen Medium,

kann aber auch wäßrig/organische Lösungsmittel, beispielsweise Gemische von Dimethylformamid und

ίο Wasser, Aceton und Wasser oder reine organische Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, verwenden.

Als Reaktionstemperaturen kommen vor allem Temperaturen um 20⁰C in Frage. Man kann aber auch unter Kühlung und bei mäßig erhöhter Temperatur arbeiten.

Die als Verfahrenserzeugnisse erhaltenen Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff-Derivate sind bemerkenswert rein. Sie können, falls erforderlich, durch Umkristallisieren aus Alkoholen, Alkohol/

jo Wasser-Gemischen oder anderen geeigneten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden.

Als Tropyliumsalze kommen leicht wasserlösliche, z. B. Tropyliumbromid in Frage.

Die Hydrierung zu entsprechenden Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harnstoff-Derivaten wird zweckmäßig in alkoholischer Lösung, im Falle von schwerlöslichen Verbindungen in Gegenwart von Dimethylformamid, vorgenommen. Man kann aber auch die in Wasser gelösten Alkalisalzc der Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrienylharnstoffe hydrieren. Als Katalysatoren können allgemein solche verwendet werden, die für die Hydrierung von olefinischen Doppelbindungen in Betracht kommen, beispielsweise Palladium oder Platin.

Die so erhaltenen Benzolsulfonyl-N'-cycloheptylharnstoffe der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen BenzoIsuIfonylharnstolf-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido) - äthyl) - Benzolsulfonyl]-N' - cycloheptyl - harnstoff bzw. 10 mg/kg N - (4 - (// - <3 - chlor - benzamide) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(cycloheptyl)-harnstorf nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 39 bzw. 34%, und nach 24 Stunden von 27 bzw. 31 % bewirken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N '-butyI-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4 - iß - <2 - Methoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonylj-N'-cycloheptyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N-[4-(/i-<3-chlorbenzamido>äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(cycloheptyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Die blutzuckersenkende Wirkung einiger weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt folgende Tabelle:

K₁₀ bedeutet blutzuckersenkende Wirkung an Kaninchen in Prozent nach peroraler Applikation von 10 mg Substanz pro Kilogramm Versuchstier.

K_G bedeutet die Minimaldosierung der Substanzen in mg/kg, die am Kaninchen noch eine deutlich meßbare Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt.

24

48/72 (mg/kg)

N-[4-(/?-<2,5-Dimethoxy-benzamido>- 42 äthylj-benzol-sulfonyO-N'-cycloheptylharnstoff

N-[4-(/K2-Allyloxy-5-chlor-benz- 30

amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff

N-[4-(/¥-<2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>- 30 äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptylharnstoff . , :

N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-methyl-benz- 40 amido^äthy^-benzolsulfonylj-N'-cycloheptyl-harnstoff

29

24

28

23

28

N-[4-(/?-3-Methyl-benzamido-äthyl)- 21 benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyI-harnstoff

N-[4-(3-<2-Methoxy-5-chlor-benz- 13

amido >-äthylJ-benzolsulfönyl]-N'-cycI oheptyl-harnstoff

N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-brom-benz- . .', 12

amido^äthyO-benzolsulfonyO-N'-cycio- ,

heptyl-harnstoff , ,. .

N-[4-0?-<2-Methoxy-5-fluor-benz- ^: 26 amido)-äthyl)-berizolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff ^:

N,[4-(^<2-n-Butoxy-5-cnlor-benz- ,, 7-' ,,.-. , amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo- „; ,

heptyl-harnstoff _: _: ·. . . ·■.;·.·.;':

25

25

10

15

32

21

17

28

24

40

15

24

42

31

14

23

26

18

O 0,3

0,01

0,04

24/0 0,003

0,3

0,08

0,02

Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe dienen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Bei s ρ i el 1

^: ' ä) ^;N-[4-(/?-<3^Methylbenzamido>-ätifiyi)-benzölsulfonyl]-N'-cycloheptatriehylharnstoff

12 g N-[4-(/i-<3-Metnylbenzamido>-äthyl-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 200° C) werden in einem geringen Überschuß zu 2 n-Natriumhydroxyd gelöst, die Lösung wird mit 150 ml Wasser verdünnt, und unter Rühren werden bei Raumtemperatur 9 g Tropyliumbromid, gelöst in 50 ml Wasser, langsam eingetropft. Dabei wird durch laufende Zugabe von 2 n-Natriumhydroxyd der pH-Wert der Reaktionslpsung dauernd schwach alkalisch gehalten. Danach rührt man das Gemisch noch 30 Minuten, säuert es mit verdünnter Essigsäure an, wobei der Ή-[4-{β-^3-Methyjbenzamido) - äthyl- benzölsulfonyl] -N'- cycloheptatrienylharnstoff ausfällt. Er schmilzt bei 141 bis 143°C (Zers. aus Methanol/Wasser). ,; ;_:

b) N-[4-(/i-<3-Methylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff

5 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden in Methanol unter Zusatz von etwas Dimethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur mit Palladium hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Methanol um. Schmelzpunkt 147°C. : .

Auf analoger Weise erhält man aus den entsprechend hergestellten Cycloheptatrienyl-harnstoffen _;

den N-[4-(/i-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 165° C (aus Methanol/Wasser),

den N-[4-(/K3-Chlorbenzamido>_räthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162° C,

den N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 140° C (aus Methanol/Wasser),

den N-[4-(/K2-Methoxy-5-brombenzamido>äthylJ-benzolsulfonyn-N'-cycioheptyl-

harnstoff vom Schmelzpunkt 150° G (aus

,Methanol/Wässer),, \ *<'. ■- ■ ·.

7 ' 8

den N-[4-(ß-<2,5-Dimethoxybenzamido>- den N-[4-(/K2-Äthoxy-5-chIorbenzamido>-

äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl- äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclohexyl-

harnstoff vom Schmelzpunkt 10Γ C (Methanol/ harnstoff vom Schmelzpunkt 140° C (Methanol/

Wasser), Wasser),

den N-[4-(/y-<2-Allyloxy-5-chlorbenzamido>- 5 den N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-fluor-benzamido>-

äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- äthyO-benzolsulfony^-N'-cycloheptyl-

harnstoff vom Schmelzpunkt 75°C (Methanol/ harnstoff vom Schmelzpunkt 174° C (Methanol/

Wasser), Wasser).

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
   X

   P ^s— rc\ — ΧΓϊ-ί — ru — γί-γ —/r ^v

   CO — NH — CH₂ — CH₂

   NH-CO —NH