DE1618333A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: ' Fw 5264 B Datum: 22. Juli 1969

Benzolsulfonylharnstoffe.und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
X

-C0-NH-CH₂-CH₂-f J -SO₂-NH-CO-NH-

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der allgemeinen Formel bedeuten
Z=H, C₁- bis C^-Alkoxy oder Allyloxy,

X = Fluor; Chlor, Brom; Methyl; Methoxy oder, falls Z = Alkoxy oder Allyloxy ist, auch -Wasserstoff.

■ ■■.'. ' (

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe. Dieses

BAD

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r. 7 51 Abs. 2 Nc, 1 SaUSde» Xndsrunsraiea. * 5. S. IL

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ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstoffo der Formel II

V-SO₂NHCONH₂

II

mit wasserlöslichen Tropyliuinsalzen zu Benzolsulfonyl-cycloheptatrienylharnstoffen der allgemeinen Formel III

-CONII-CH₂-CH₂-/ ^-SO₂NHCO-NH-

III

umsetzt und den Cycloheptatrienylrest katalytisch hydriert.

Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II enthalten z. B. für den Bestandteil

/Vco-

dieser Formel folgende Reste:

Cl

CO-

OCH₃ ^^ CO-

CH

H₃CO

r. Vco. r%

OCH

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BAD ORIGINAL

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CO-

OCgH₇Cn)

OCH,

-CO-

OCH (CII₃) ₂

co--

OCH₂CH - CH₂

Die Umsetzung der Eonzolsuliönylharnstoffe mit Ti'opyliumsalzen wird zweckmäßig in Gegenwart säurebindendor Mittel, wie Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate, vorgenonunen. Man kann auch die als Ausgangsstoffe verwendeten Benzölsulfonylharnstoffe in Form entsprechender Salze einsetzen. Als siiurebindende Mittel sind ferner organische .s tickst off haltige Basen, vie Pyridin oder Triathylarjin, geeignet.

Man arbeitet zv/eckmäßig in wässrigen Medium, kann aber auch wässrig/organische Lösungsmittel, beispielsweise Gemische von Dimethylformamid und Wasser, Aceton und JVasser oder.reine organische Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, verwenden»

Als Reaktionstemperaturen kommen vor allem Temperaturen um 20°C in Frage, Man kann aber auch unter Kühlung und bei mäßig erhöhter Temperatur arbeiten.

Die_; als Verfahrenserzeugnisse erhaltenen Benzolsulfönyl-K¹-cj'clQheptatrienyl-harnstoff-Derivate sind bemerkenswert rein. Sie können, falls erf order lieh, durch^:. Umkristallisieren aus Alkoholen, Alkohol/Wasser-Geniischen oder anderen geeigneten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. -,

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Als Tropyliumsalze kommen leicht wasserlösliche, ζ. Β. ■ Tropyliurobromid in Frage.

Die Hydrierung zu entsprechenden Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harnstoff-Derivaten wird zweckmäßig in alkoholischer Lösung, im Falle von schwerlöslichen Verbindungen in Gegenwart von Dimethylformamid, vorgenommen. Man kann aber auch die in Wasser gelösten Alkalisalze der Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrieny!-harnstoffe hydrieren. Als Katalysatoren können allgemein solche verwendet werden, die für die Hydrierung von olefinischen Doppelbindungen in Betracht kommen, beispielsweise Palladium oder Platin.

Die so erhaltenen Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harnstoff© der Formel I zeichnen sich durch starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mgAg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerv.ert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 rag/kg N-/?-(ß-φ-Methoxybenzamide)-äthyl)-Benzolsulfonyl7-N'-cycloheptylharnstoff bzw. 10 mgAg N-/£-(ß-^3-chlor-benzaniidoVathyl)-benzolsuliony27-N'(cycloheptyl)-harnstoff nach 3 Std. eine Blutzuckersenkung von 39 % bzw. 34 %, und nach 24 Std. von 27 % bzw. 31 % bewirken, während der bekannte N-(4<-MethylbenzolsulfonyD-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 ing/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

/e

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Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-/<F-(ß-(2-Metho;iy- -äthyl) -benzolsulfonyl7~N' -cyclohepty!-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den Ν-/Ϊ-Cß-^3-chlor benzamido\-äthyl)~benzolsulf onyjL7-N' - (cyclohepty I)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 »igAg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. - ■""."-" . .___«..—__-.--

Die blutzuckersenkende Wirkung einiger weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt folgende Tabelle:

BAD ORIGINAL

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Tabelle

K^₀ bedeutet blutzuckersenkende Wirkung an Kaninchen in Prozent nach pcroraler Applikation von 10 mg Substanz pro kg Versuchstier.

KG bedeutet die I.linimaldosierung der Substanzen in mg/kg, die am Kaninchen noch eine deutlich meßbare Senkung des Blutzuckerspie- ..

gels bewirkt.

fij p. o. nach

	1	3	6	24	48/72	■/?<?/ic?-7
N-/4~-(ß-(2,5-Diniethoxy-benzamido>- ätTTy 1) -benzol-sul f onyl7*-^' -cyclo heptyl-harnstoff ""	42	29	25	40	0	0,3
N~/4"-(ß-<2-Allyloxy-5-chlor-benz- amTdo >-äthyl)-benzo lsulfonyJL7-N'- cycloheptyl-harnstoff	30	24	25	15	0	0,01
N-/4"-(ß-(2-äthoxy-5-chlor-bcnz- amTdo)-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nf- cycloheptyl-harnstoff	30	28	10	24	0	0,04
N-/£-(ß-(2-Methoxy-5-methyl-benz- amTdo>-äthyl)-benzol sulfonjvl/7- N'-cycloheptyl-harnstoff ""	40	23	15	42	24/0	0,003
N-/?-(ß-3-Methyl-benzamido-äthyl)- beHzolsulfonylz-N1-cycloheptyl- harnstoff "~	21	28	32	31	0	0,3
N-/4"-(3-<2-Methoxy-5-chlor-benz- amTdo>-äthyl)-benzolsulfony27-Nl- cycloheptyl-harnstof f ' ""	13	10	21	14	0	0,08
N-/T-(ß-<2-Methoxy-5-brom-benz- amTdo)-äthy1)-benzoIsulfonyj^- N'-cycloheptyl-harnstof f *~	12	8	17	23	0
N-/4"-(ß-<2-Methoxy-5-fluor-benz- amTdo ) - ät hy 1) -benzol sul tony 17-H'1 - cycloheptyl-harnstoff' *"	26	32	28	26	0	0,02
N-/T-(ß-<2-n-Butoxy-5-clUor-benz- amTdo>-äthyl)-benzolsulfony<l7-Nl- cycloheptyl-harnstof f ""	7	20	24	18	O

Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe dienen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus. -

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. BAD-ORlQJNAL

• - 7 -

Beispiel 1:

a ) K-/T- ( ß- K 3 -Me t hy 1 be ην. am i d ο > —

12 g K-A-(ß- <3-Methylbenzamido >-äthyl-benzolsulfonyl7-harnstoff (Schmelzpunkt 200⁰C) werden in einem geringen Überschuß zu 2 η Natriunhydroxyd gelöst, die Lösung mit 150 ml Wasser verdünnt und unter Rühren bei Raumtemperatur 9 g Tropyliumbromid, gelöst in 50 ml Wasser, langsam eingetropft. Dabei wird durch laufende Zugabe von 2n Natriumhydroxyd der pH-Wert der Reaktionslösung dauernd schwach alkalisch gehalten. Danach läßt man 30 Minuten nachrühren, säuert mit verdünnter Essigsäure an, wobei der N-/T-(ß- <3-Methylbenzamido >-äthyD-benzolsulfonyiy-N'-cycloheptatrienylharnstoff ausfüllt. Er schmilzt bei 141-143°C Zers. (aus Methanol/Wasser).

b). N-/^"-(ß- O-Hethylbenzamido >-athyD-benzolsulfonylj-N·- cyclohcptyl-harnstof f ' '·:. . -. *"

5 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden in Methanol unter Zusatz von etwas Dimethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur mit Palladium hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Methanol um. Schmelzpunkt J.47°C,

Auf analoge Weise erhält man aus den entsprechend dargestellten Cycloheptatrienyl-harnstof fen den N-^-(ß- < 2-Methoxybenzamido> -äthyD-benzolsulfony^J-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 165°C (aus Methanol/ Wasser), "

den K-/?"-(ß- <3-Chlorbenzamido x-äthyD-benzolsulfonyiy-N'-cyploheptyl-barnstoff vom Schmelzpunkt 162°C,

./8

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den K-j/J-(ß- <2-Methoxy-5-chlorbenzamidG> -äthy 1)-benzolsulfony l7-N'-cycloheptyl-htrrnsiboff vom Schmelzpunkt 140⁰C (aus Methanol/ Wasser),

den N-/^-(ß-< 2-Methoxy-5-brombenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyi7-N'-cycloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 150⁰C (aus Methanol/ifai=-· ser),

den Ν-^Γ-(β- ^^,S-Dimethoxybenzamido > -äthyD-benzolsulfonyJv'-X¹-cycloheptylharnstoff vom Schmelzpunkt 101⁰C (Methanol/Wasser),

den N-^T-(ß-/ 2. Allyloxy-5-chlorbenzamido> -.äthyl)-benzolsulfony l7-K'-cyclohexyl-hamstoff vom Schmelzpunkt 75°C (Methanol/Wasser),

den N-v^"-(ß- < 2-Xthoxy-5-chlorbenzamido^-äthyl)-benzolsulfonyj7-N*-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 140 C (Methanol/Wasser),

den Ν-/^Γ-(ß-< 2-Methoxy-5-fluor-benzamido> -äthyl)-benzolsulfony27-N¹-cyclohepty!-harnstoff vom Schmelzpunkt 174°C (Methanol/Wasser),

,»·■-„- „ -

009852/2148 ^- ^ _./9

Claims (2)

1018333 - 9 * > Fw 5264 P a t e η t a η s ρ r ü ehe

1. Benzolsulfonyl-harnstofife der allgemeinen Formel I

^- CO-NH-CH₂-CH₂-£ λ- SO₂-NH-CO-NH- Z

in welcher bedeuten; '...-."

Z ** H, Cj- bis C^-Alkoxy, Allyloxy,

X' «9 Fluor, Chlor» Brom, Methyl, Methoxy oder, falls Z ·» Alkoxy oder Allyloxy ist, auch V.'asserstQff·

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstaffen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfony!-harnstoffe der allgemeinen Formel II

• χ ... - ' '■.■-'■■ ■

mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen umsetzt und die entstandenen Benzjolsulfonyl-cycloheptatrienyl-harnstoffe katalytisch hydriert» ''.

0Ö9852/2T4a