DE1617390C3 - Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung eines antifungalen Antibiotikums - Google Patents

Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung eines antifungalen Antibiotikums

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Description

Die Erfindung betrifft ein mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung eines antifungalen Antibioti- kums.
Bis jetzt werden von den antifungalen Antibiotika vor allem zwei durch Fermentationsverfahren erzeugte Mittel benutzt. Das eine von diesen — Fungizidin — wird durch die Aktinomyzete Streptomyces noursei (USA.-Patentschrift 2 797 183) produziert. Das andere — Griseofulvin — wird mittels des Pilzes Penicillium griseofulvumproduziert (britische Patentschrift784618). Die beiden Mittel werden vorwiegend peroral appliziert; für eine oberflächige Anwendung in der Form einer Salbe oder eines Streupulvers werden die zugehörigen Applikationen von Fungizidin erzeugt. Unter Berücksichtigung dieser Situation, und wegen der bekannten Gefahr der Bildung von resistenten pathogenen Mikroorganismen, besteht ein Bedürfnis nach der Herstellung neuer antifungaler Antibiotika.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen antifungalen Antibiotikums zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird nach der Erfindung dadurch gelöst, daß man Basidiomyzete Oudemansiella mucida (Schrad. ex Fr.) Hohn auf einem flüssigen Nährboden kultiviert.
Gemäß der Erfindung geht man bei der Herstellung ■ eines neuen antifungalen Antibiotikums im wesentliehen so vor, daß man eine reine Kultur von Basidiomyzete Oudemansiella mucida nach der Tiefkultivierungs-Methode bei Temperaturen von 15 bis 300C 6 bis 8 Tage lang in einem flüssigen Nährboden kultiviert. Dieser enthält als assimilierbare Kohlenstoff- und Stickstoff-Quelle Glyzide, Lipide, Aminosäuren, Ammoniumsalze, Nitrate, bzw. solche Komponenten enthaltende Rohstoffe und als Nährstoffe Mineralsalze, Sulfate, Chloride, Phosphate, Iodide oder Carbonate von Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium, Zink, Kupfer, Kobalt, Eisen(II) und Eisen(III). Die assimilierbaren Kohlenstoff- und Stickstoff-Quellen liegen mit Vorteil in der Konzentration bis 15°/o un<l die Mineralnährsalze bis 5% yor» wobei die Konzentrationsangabe auf das Gewicht des Nährbodens bezogen ist.
Der Organismus, der das neue Antibiotikum nach der Erfindung produziert, ist die Basidiomyzete Oudemansiella mucida (Schrad. ex Fr.) Höhn, deren Synonyme nach Singer (R. Singer: The Agaricales in modem taxonomy. Ed. J. C r a m e r, Weinheit, 1962) Armillaria mucida Kummer, Collybia mucida Quel., Lepiota mucida Schröter und Mucidula mucida Pat. sind. Sie gehören in die Ordnung Agaricales, Familie Tricholomataceae, Gattung Marasmieae, Subgattung Oudemansiellineae. Das Vorkommen und Aussehen ihres Naturkörpers wird z. B. von Singer oder Cartwright und F i η d 1 a y beschrieben (K. S. C. C a r t w r i g h t, W. P. K. F i η d 1 a y : Decay of timber and its prevention. His Majesty's Stationary Office, London, 1964). Die reine Laborkultur kann durch Explantation des Naturkörpers und durch die Inkubation des Explantates auf Agar-Nährboden gewonnen werden. Die reine Kultur wächst auf dem Malz-Agar in der Form von einem weißen, watteartigen Myzel, asporogen, Schnallen bildend, mit verzweigten oder sektierten Hyfen von der Dicke von 2 bis 5 μ. In einigen Fällen kommt es in der reinen Kultur zu einer spontanen Bildung des Naturkörpers, der meistens kleinere Dimensionen als in der Natur erreicht. Der erfindungsgemäß verwendete Organismus wurde im September 1963 in der Sammlung »Culture Collection of Basidiomycetes« des Instituts für Mikrobiologie der Tschechoslowakischen Akademie der Wissenschaften in Prag unter der Nummer 85-27 hinterlegt. Die ersten Informationen über diese Hinterlegung finden sich im Oktober 1964 in dem Verzeichnis »List of Cultures of Basidiomycetes«, welches von dem obengenannten Institut herausgegeben wurde.
Im Jahre 1969 wurde die Sammlung »Culture Collection of Basidiomycetes« des Mikrobiologischen Instituts der Tschechoslowakischen Akademie der Wissenschaften in die tschechoslowakische Sammlung von Mikroorganismen übernommen. Hierbei handelt es sich um eine offizielle Organisation, welche ihren eigenen Katalog »Catalog of Cultures« (in englischer Sprache) herausgibt. In der zweiten Ausgabe des Katalogs vom Jahre 1969 ist der wissenschaftliche Name des erfindungsgemäß verwendeten Organismus aufgeführt.
Der durch die angeführte Basidiomyzete produzierte antibiotische Stoff wurde bisher im reinen chemischen Zustand nicht isoliert. Zur oberflächigen Applikation gegen Hautmykosen kann aber ein Konzentrat dieses Antibiotikums angewandt werden, wobei 1 μg die Aktivität von etwa 30 bis 50 Einheiten Fungizidin enthält. Eine entsprechend konzentrierte Lösung dieses Extrakts in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel kann direkt zur oberflächigen Applikation gegen verschiedene Hautmykosen gebraucht werden. Bei dieser Applikationsart zeigt das Präparat keine toxische Wirkung oder Nebenwirkung. Das ölartige Konzentrat ist ziemlich thermostabil, und seine antibiotische Aktivität wird auch nach 30 Minuten langer Behandlung bei einer Temperatur von 1000C nicht vermindert. Seine Lösung im Äthyläther oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel zeigt spezifische Absorptionen im UV-Gebiet bei 205, 211, 223, 229, 237, 284, 292, 299 und 312 πιμ (±1 Ίημ), die durch die Anwesenheit eines aktiven Stoffes bedingt ist.
Das gemessene Spektrum weist darauf hin, daß der gewonnene Stoff mit keinem der bisher beschriebenen Antibiotika identisch ist.
Das Antibiotikum wird wie folgt hergestellt: Bei dem Verfahren nach der Erfindung ist bei der Vorbereitung des neuen Antibiotikums der Ausgangspunkt die Kultur auf Agar-Nährboden, die auf einem Nährboden in Kolben auf dem Schüttelapparat geimpftwird. Mit diesen flüssigen Kulturen wird der Nährboden in dem Inokulationstank geimpft, und von dort aus wird der Fermentationsboden in Betriebsfermentoren wieder geimpft. Andererseits kann die Fermentation mit der Basidiomyzete Oudemansiella mucida durch Oberflächenkultivierung durchgeführt werden.
3 4
Der Nährboden enthält eine Quelle von assimilier- Vergleichsstandard bestimmt und wird in den Einheiten
barem Kohlenstoff und organischem oder anorgani- von Fungizidin/l ml Fermentationsflüssigkeit aus-
schem Stickstoff, Mineralnährsalze und Spuren von gedruckt.
verschiedenen Metallen, die größtenteils aus Ver- B e i s ρ i e 1 1
■ unreinigungen in den anderen Komponenten des 5
Nährbodens anwesend sind. Als Quelle von assimilier- Aus dem Naturkörper der Basidiomyzete Oudeman-.
barem Kohlenstoff können Lipide ' (vegetabilische siella mucida (Schrad. ex Fr.) Höhn wird mit sterilem
oder tierische Öle) benutzt werden, verschiedene Skalpell ein Stück vom Myzelgewebe explantiert, in
Polyole (z. B. Glyzerol), assimilierbare Kohlenhydrate, das Probierglas mit schräger Agar-Würze übertragen
z. B. Glucose, Saccharose, Fruktose, Maltose, Dextrin, io und bei 20 bis 25°C inkubiert. Die aufgewachsene
Starke (normale oder lösliche), lösbare Derivate der Myzelkultur wird weiter in Probiergläser mit schräger
Zellulose und andere in Wasser völlig oder zum Teil Agar-Würze geimpft. Nach 10 Tagen Wachstum
lösbare Kohlenhydrate oder Kohlenhydrate enthal- werden die Kulturen im Kühlschrank bei +40C auf-
tende Stoffe (z. B. Melasse, Würze, Hydrol usw.). Als bewahrt und im Bedarfsfalle für die Impfung des
Quelle vom assimilierbaren Stickstoff können ver- 15 Inokulationskolbens oder für weitere Nachimpfung
schiedene Stoffe, wie z. B. Aminosäuren oder Amino- auf festen Agar-Nährboden benutzt,
säuren enthaltende Stoffe, Kasein, auch hydrolysiert, .
Fischmehl, Sojabohnenmehl, Fleischextrakte, Pepton, ' Beispiel 2
Destillationsschlempe, Hefe (auch Extrakte oder In einem Fermentationstank mit 50 Liter Volumen
Autolysate), Mais-Weichwasser (corn-steep liquor) 20 werden 28 Liter Fermentationsboden von folgender
und verschiedene andere Stoffe pflanzlicher oder Zusammensetzung gefüllt:
tierischer Abstammung, angewandt werden. Außerdem Glucose 3 °/
können als Kohlenstoff-Quelle auch verschiedene Mais-Weichwässer'(corn-steep liqüoV,
chemische Verbindungen angewandt werden d.e Trockensubstanz 50%) 1,5 %
ammoniakahschen, aminartigen, amidischen Nitrat- 25 Magnesiumsulfat kristallin OiV°/
oder Nitrit-Stickstoff enthalten. Vorteilhaft erweist Magnesiumsulfat, kristallin 0,15 /0
sich auch die Zugabe von verschiedenen Mineralnähr-. Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt, und dieser
salzen, wie z. B. Natriumsalz (z. B. Chlorid), Kalzium- Nährboden wird 60 Minuten lang im strömenden
salz (z.B. Karbonat), Magnesiumsalz (z. B. Sulfat), Dampf und 60 Minuten bei 1200C sterilisiert. Nach
Phosphat usw. Der pH-Wert des Nährbodens wird vor 30 der Abkühlung auf 23°C wird der Fermentationstank
der Sterilisation auf 3 bis 7 eingestellt, am besten auf mit etwa 1200 ml submerser Kultur Oudemansiella
den pH-Wert von 5,5 bis 6. Die Fermentation kann .mucida (Schrad. ex Fr.) Höhn aus 3 Erlenmayer-
bei der Temperatur von 15 bis 30°C, am besten von Kolben mit einem Volumen von 2000ml mit 400ml
18 bis 25 0C verlaufen. _ Boden von derselben Zusammensetzung geimpft, der
Die Entwicklung der submersen Kultur verläuft 35 vorher während 120 Stunden auf dem reziproken
langsamer als z. B. bei den Aktinomyzeten oder Schüttelapparat inkubiert wurde. Die Kultur im
Penicillien. Das Maximum ihres Wachstums wird Impfungstank wird mit 0,7 Luft-Volumen/Volumen
gewöhnlich nach 5 bis 6 Tagen erreicht; die Fermen- Fermentationsboden belüftet und während 96 Stunden
tation wird nach 6 bis 8 Tagen eingestellt, wobei die durchgemischt. Dann wird mit dieser Kultur der
Produktion des Antibiotikums maximal ist. 4° Produktionsfermentor mit einem Volumen von ICOO Li-
Die pH-Werte ändern sich während der Fermen- tern, gefüllt mit 700 Liter Boden folgender Zusammentation in Abhängigkeit vom Alter der Kultur und von Setzung, geimpft:
der angewandten Konzentration der Kohlenstoff- Glucose k 5°/
Quelle Bei einem Ausgangspunkt eines pH-Wertes ' Mais-Weichwässer (corn-steep liquor),
von 5,5 erscheint m den ersten Tagen der Kultivierung 45 Trockenmasse 50°/ 2 0°/
eine Erniedrigung auf 5,0 bis 4,7, dann folgt eine all- Λ/ί ■ „„ lf„ * , ·"' ',',· n\Joi
»1 ι· ι. r· L"i_ 1 · * j τ- j /- ι_· Magnesiumsulfat, kristallin 0,15"/„
mähliche Erhöhung bis auf den Endwert, etwa 6 bis
7,5.Dieantibiotische Aktivität von den Fermentations- Der pH-Wert wird vor der Sterilisation auf 5,5
Probeentnahmen erhöht sich in den ersten 3 bis 4 Tagen eingestellt. Die Fermentation verläuft 168 Stunden bei
allmählich, dann folgt ein heftiges Anwachsen bis auf 50 einer Temperatur von 23 ± I0C, bei einer Belüftungs-
den Endwert von 10 000 bis 70 000 Fungizidin- Intensität von 0,7 Luft-Volumen/Volumen Boden und
Einheiten/ml, bei dem das Fermentationsverfahren bei 400 Umdrehungen des Rührers/l Minute,
beendigt wird. Die Intensität der Belüftung kann sich Nach der Anfangssenkung des pH-Wertes auf 4,7
im Bereich von 0,5 bis 8 Liter Luft/1 Liter Nährboden/ steigt der pH-Wert am Ende der Fermentation auf 6,4.
Min. bewegen, ohne einen größeren Einfluß auf das 55 Die antibiotische Aktivität der Fermentationsflüssig-
Niveau der Produktion des Antibiotikums zu bewirken. keit beträgt 58 000 Fungizidin-Einheiten/l ml.
Wie schon angeführt wurde, kann das ölartige, für
die oberflächige Applikation gegen Mykoseninfektionen Beispiel 3
geeignete Konzentrat des Antibiotikums durch die
Extraktion der Fermentationsflüssigkeit und des 60 Der Produktionsfermentor mit einem Volumen von Myzels odermit Vorteil des abfiltrierten und gegebenen- 1000 ml wird mit 700 ml Nährboden von folgender
falls mittels verschiedener organischer Lösungsmittel Zusammensetzung gefüllt:
ausgetrockneten Myzels gewonnen werden. Glucose 2 0°/
Praktisch wird die Erfindung nach den folgenden Soiabohnenmehl 3*0 °/°
Beispielen durchgeführt. Die Aktivität des produ- 65 Melasse ο'ό0/
zierten Antibiotikums wurde durch diffuse mikro- '
biologische Plattentitration mit dem Stamm Candida Der pH-Wert wird vor der Sterilisation auf 5,5 albicans SZU unter Anwendung von Fungizidin als eingestellt. Die Sterilisation, Impfung und Kultivation
verläuft wie im Beispiel 2. Nach 144 Stunden erreicht der Titer vom Antibiotikum den Wert von 65 000 Fungizidin-Einheiten/l ml.
Beispiel 4
Der Produktionsfermentor mit 1000 Liter Volumen wird mit 700 Liter Boden folgender Zusammensetzung gefüllt:
Glucose 6,0°/0
Mais-Weichwasser (corn-steep liquor,
Trockensubstanz 50%) ... 1,0%
Ammoniumnitrat 0,2%
Magnesiumsulfat, kristallin :.. 0,15%
Der pH-Wert wird auf 5,5 eingestellt. Die Sterilisation, Impfung und Kultivation verläuft wie im Beispiel 2. Nach 144 Stunden erreicht der Titer des Antibiotikums gewöhnlich 70 000 Fungizidin-Einheiten/l ml.
B e i s ρ i e 1 5
Der Produktionsfermentor mit 1000 Liter Volumen wird mit 700 Liter Boden folgender Zusammensetzung gefüllt:
Saccharose 2,0%
Lösliche Stärke 1,0 %
Dextrin 1,0%
Destillationsschlempe 0,5%
Ammoniumphosphat (sekundär) .... 0,2 %
Magnesiumsulfat, kristallin 0,15%
Ammoniumchlorid 0,2 %
Kaliumkarbonat 0,2%
Der pH-Wert wird vor der Sterilisation auf 5,5 eingestellt. Die Sterilisation, Impfung und Kultivation verläuft wie im Beispiel 2. Nach 168 Stunden erreicht der Titer vom Antibiotikum 60 000 Fungizidin-Einheiten/l ml.
B e i s ρ i e 1 6
Die Fermentation wird wie im Beispiel 5 durchgeführt, die Saccharose wird aber durch 2% Glyzerol ersetzt: Unter diesen Bedingungen wird nach 168 Stunden der Titer des Antibiotikums zu 56 000 Fungizidin-Einheiten/l ml erreicht. ■
B e i s pi e1 7
ίο Der Fermentationstank mit 1000 Liter Volumen wird mit 700 Liter Boden folgender Zusammensetzung gefüllt:
Glucose 3,0%
Asparagin 0,25%
Alanin 0,01%
Ammoniumtartrat 0,05 %
KH2PO4 0,1%
MgSO4-7 H2O 0,05%
CaCl2 anh 0,025%
NaCl 0,001 %
Spuren von Zn++, Mn++, Fe+++ oder Fe++, Cu++, Co++, H3BO3, KJ, Vitamin B1, B2, B3, Nikotinamid, Ca-Pan-
thothenat.
25
Der pH-Wert wird auf 5,8 zubereitet. Die Sterilisation, Impfung und Kultivation verläuft wie im Beispiel 2. Nach 144 Stunden erreicht die Fermentationsflüssigkeit die antibiotische Aktivität von 15 000 Fungizidin-Einheiten/1 ml.
Beispiele
Die Fermentation wird wie im Beispiel 7 durchgeführt, aber Asparegin wird durch Glutaminsäure. und Alanin durch Glyzin ersetzt. Unter diesen Bedingungen beträgt die antibiotische Aktivität der Fermentationsflüssigkeit nach 144 Stunden 14 600 Fungizidin-Einheiten/l ml.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung eines antifungalen Antibiotikums, dadurch gekennzeichnet, daß man Basidiomyzete Oudemansiella mucida (Schrad. ex Fr.) Höhn auf einem flüssigen Nährboden kultiviert.
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