DE1468138A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-[a,d]-cyclohepta-[1,4]-dienen - Google Patents

Description

T)U. E ΚΟΕΓΤΝΕΕ

Patentanwälte MÜNCHEN 8

Tek**443GF»

Λ/·ί, OttiliareJ 7· Kopenhagen

sair Herstellung von Diben3o/""a »d 7cyolohepta/"i >4 dienen*

xorliGgende

betriftt die Herstellung der

C=CH. CH. CHg-Aa

(D

.'11 der R^ ein üasDeretoffato«, ein Halogenato«, wo» Beies3.lel ein Chlor-, Broa- oder Flnoratoa, oder eine niedermolekulare Alky !gruppe darstellt, B^ ein iVaeeorat off atom KiJKa* eine Methylgruppe ist und Am eine oekand&re oder ,ertiäre Aininogruppe bedeutet} sie Wtrifft aaoh die 'Ii«*»t.clln»ß der nicht toxischen Additionaealse dleeer

7 jrb:«ifttlnngen mit Säuren· - '

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809813/Ut· '

U68138

Die Verbindungen der Formel I und deren Addltionamalse mit Sauren sind gut brauchbare therapeutische MIttel» und eie weisen wertvolle pharmaoodynamlsohe Blgeneehaften auf, die Ihre Verwendung als Depressionen unterdrückende Mittel bei der Behandlung von psyohopathlsohen Patienten begründen. So hat sich erwiesen» dafi die Verbindungen der Fomel (I) sich besonders dadurch auszeichnen, daß sie bei der Behandlung von Patienten brauchbar sind, die unter Depressionen leiden, vor allen unter veranlagungsbedlngten Psychosen.

Einige der Verbindungen der Fomel I, in der An eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, sind bereits beschrieben rar den, !'Beispiel in der britischen Patentschrift 858 187·

Venn Me» Verbindungen der Fomel (I) in den Phenylkernen

asymmetrisch substituiert sind, so können sie in Tom

des
Bweler geonetriseher Ieoraeren_Acis-trane-Typ3 vorliegen, wobei diese Isomeren trots Ihrer Ähnlichkeit in bezug auf Ihre pharmacedynamlsehen Eigenschaften nicht identisch sind· Die Isomeren können nach an sich bekannten Arbeitsweisen getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren Addltlonesalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder Injektlonslöeungen·

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Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung iet selbst dadurch ausgezeichnet, daß es einerseits die Herstellung Tin solchen wertvollen Verbindungen der Formel (I) ermöglicht, die nach bekannten Arbeitsweisen nicht zugänglich sind, und daß ee andererseits einige der bekannten Vertreter der Verbindungen der Formel (I) in besseren Ausbeuten und in höheren Reinheitsgraden herzustellen gestattet.

In der weiter oben angeführten Formel (I) und an den weiteren Stellen der Beschreibung soll der Ausdruck ••niedrigmolekular'' sich auf Alkylreste beziehen, die bis 8 Kohlene;offatomc einschließlich und vorzugsweise nicht mehr ale 3 Kohlenet off atome enthalten, nobel die .Alkylreste sowohl goradkettiger als auch verzweigtkettiger Struktur sein kön~ non und zum Beispiel aus einer Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Iraopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Ootylgruppe oder aus anderen Gruppen bestehen

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht im westmtlichen in der Herstellung einer amin-substltuierten Vorbindung der Formel (I) oder eines Addltionssalzes derselben ir.lt Säuren nach einer Arbeitsweise, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel

oO-. / I

(II)

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■■ A e»

R₁ wad R^ die welter oben angegebene Bedeutung haben, mit einem AmIn der Formel AmH, worin Ab die oben angegebene Bedeutung hat, vermischt und zur tratetnmg bringt und swar in Gegenwart eines als Katalysator dienenden Hetallamlde, eines Ketalls, oder einer metallorganischen Verbindung, die fähig sind, mit dem in dem Renkt ionsgemisch vorhandenen AaIn ein Mctallamld zu bilden, worauf die Verbindung der Formel (I) entweder in Form der freien Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert wird·

Die Verbindungen der Formel (II), die bisher nicht bekannt sind, können aua Dibenzo^~a,d_>iii7byolohepte_vf"i _f4_7<llen-5-on oder dessen Derivaten durch Umsetzung nit einem Allyl- oder KethallylHn&gnesluB"halogenid, hydrolysieren des gebildeten Komplexes und Dehydratisieren des entstandenen Garblnols zwecks Gev7l2fcnung der Verbindung der Formel (II) hergestellt werden.

Das AmIn der Formel AmH 1st beim Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im Überschuss anwesend, so daß es zugleich als Lösungsmittel für die Reaktionsteilnehmer dient, doch kann ebensogut ein anderes Inertes organische* Lösungsmittel vorhanden sein. Das Metall soll vor allem aus der Gruppe der Alkalimetalle ausgewählt werden und vorzugsweise aus Nafcrlum oder Lithium bestehen. Verwerdet

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man ein Metallamid, βο ist es besondere empfehlenswert, Hatrinmamid anzuwenden. 'Venn man eine met anorganische Verbindung benutzt, eo hat es sich als technisch vorteilhaft erwiesen, eine örlgnard-Verbindung, zum Beispiel ein Alkyl- oder Aryl-magneslua-halogenld, beispielsweise Äthylnagneslum-bromld oder PhenylHnagneslum-bromid, zu verwenden s, doch uurde gefunden, daß auch andere metallorganisch· Verbindungen, wie zum Beispiel Butyl-lithiua, PhenylllthiTun, und dergleichen brauchbar sind ο

Die Menge des Katalysators, die verwendet werden soll, schwankt beträchtlich, und zwar je naoh der Art des Katalysators, der benutzt wird, und nach den Reaktionsbedinßungen, doch soll dae Molverhältnie von Katalysator zur Verblödung üer Formel (II) zweckmäßig zwischen etwa 0,1 \ind 5 liegen, wenngleich auch höhere Verhältniese eingehalten werden können,

ils; hat sich als zweoknäßig erv/iesen, die Umsetzung bei hühÄren To.5ipo:eatur durchzuführen, vorzugsweise

oberhalb ¹JO⁰C₉ um eine technisch vertretbare Reaktlonsseib zu gewährleisten. Verwendet man ein höher siedendes /min (AmH), fo kann die Umsetzung zweckmäßig etwa bei dem Siedepunkt das /mine durchgeführt werden* Verwendet man leichter fluchtige Amine, wie zum Beispiel Methylamin oder Dlracbhylamin, so hat es sich ale empfehlenswert erwiesen, die Umsetzung in einen Autoklaven unter überdruck

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IHDO IGO

und vorzugsweise bei einer Temperatur von 100°8 oder darüber durchzuführen,

Der Mechanismus der Reaktion ist zur Zeit noch nicht völlig geklärt, ee ist jedoch wahrscheinlich, daß die Umsetzung Über ein Ketallamid* welches der Amln-Komponente (AmH) entspricht, vor eich geht, "^fird als Katalysator ein Retail verwendet, eo kann man annehmen, daß das Metall zuerst mit dem Amin unter Bildung eines Amide reagiert, ^onn man ein anderes Metalloxid oder eine organische älebauverbindung verwendet, eo reagiert die in Rede stehende Metall-* verbindung aller "ahrsoheinllchkeit nach zunächst mit dem AmIn, um ein Amid zu bilden»

In Frage komiaunde Vertreter von heterocyclischen Aminen der Formel AmII sind zum Beispiel Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholine Plperasin, N'-Alkylplperazlno und H'-Hydroxyalkylpiperezine mit Jeweils niedermolekularer Alkylgrup^e und die OMethyldorivate der vorstehend an- . geführten heterocyclischen Amine. Die N'-Hydroxyalkylplperazin-Reste mit nledrlgmolelcularer Λ Lky!gruppe köimen tltuvih die PartlalfonaoL ^>K~Alkylen-OIi wiedergegeben werden wobei der niedermolekulare Alkylenreab e;eradkob!;l^ oder verzweigtkebbip, 'afc und elnmi aiedniiiioLekularGri Alkylrefti; niuuu ein "asfjörotoffatoiii tiarsrt_;;LIt, und wobei die Hydroxy primärer, eekumlärer oder tertlHrur Rshur sein

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Aus verständlichen Gründen wird in den Füllen, In denen man irgendeine der Verbindungen der Formel I in Pore einee Additlonssalzes mit einer Säur« Isolieren will« die Havre vorzugsweise so ausgewählt, dafi sie ein Anion enthält, welches - zumindest in den üblichen therapeutischen Dosierungen - nloht toxisch und pharmakologiech verträglich 1st. Geeignete Vertreter der Additions salze mit Säuren sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate _; nitrate, Acetate, Leetate, Maleinate, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methaneulf onatβ und nthansulfonate. Doch sind auch die Additionssalse anderer Säuren ebenso brauchbar und können gowttnsohtenfalle gleichfalls verwendet «erden. So können zum Beispiel Fumarsäure, Bensoesäur·» Salicylsäure, Bis-eethylensalicyleäure, Propionsäure, Gluoonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Xandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, PaIaItInsäure» Itaconsfture, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und andere Sulfonsäuren als s&lzblldende Säuren veraendet werden. Tenn es sieh auch empfiehlt, die nach den Verfahren der vorliegenden TSrfindung erhältlichen Produkte in Toni eines feet en oder kristallinen Mditlonesalses nit einer Säure zu isolieren» so kann doch in den Allen, in denen aus irgendeinem Grunde die Gewinnung eines dieser Amine in Form seiner freien Bas« erwünscht 1st» eine solch· Gewinnung nach bekannten Kathoden erfolgen» beispielsweise in der VJeiee, daß man die Aminiemngsreaktion In

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einem LSsungemlttel durchführt void anschließend dee Iiöeungemi-fctel abdampft, um des Beaktionaprodukt ale Rücket end, für gewöhnlich ale ein Ql, hu erhalten, oder in der t7el«e, dafi man daß isolierte Hydrochlorid oder irgendein ander·· SeIe in Wasser Vist, die Lttaung Bit einer Baee, wie bub BeiepieI w&erigem Ammoniak, Natriumcarbonat oder irgendeines anderen geeigneten alkali β ah en Material behandelt, die in Freiheit * gesetzte Baee Bit einem geeigneten Lösungsmittel, sub Bei-

epiel Bensol, extrahiert, den Extrakt trocknet und ihn entweder ie Vakuum zur Trookne eindampft oder fraktioniert destilliert.

Stellt dae Symbol "Ab-" einen Piperazinreet dar, und let es erwünscht, anschlieBend ein Alkylierungeoittel bot Einwirkung eu bringen, 00 geschieht diea gleichfalls nach an eich bekannten Arbeitemethoden und zwar durch Behandeln mit Bum Beispiel methanolischem Formaldehyd in Ameisensäure gemäß dem klassischen Eschweiler-darke-Verfahrem; oder durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Alkyl- oder substituierten Allylester, vor allem einem Hydroxyalkylester, stm Beispiel einem Alkyl- oder substituierten Alkylhalogenid, wie Bromidon oder Jodlden, Alkyl- oder substituierten Alkylsulfaten oder Sulfoneten vom Typ der Hatrium- oder Salium-Alkylaulfate oder Sulfonate oder vom Typ der Dialky!sulfate und dergleichen mehr·

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Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der vorliegendem !Erfindung und die hiernach erhaltenen Pro» dukte näher erläutern; sie stellen jedoch lediglich Beispiele dar und sollen die Erfindung jedoch in keiner Welse beschränken.

Beispiel 1
5-(3 * «-Diaethylaainopropyliden) Hiibenz dien und dessen Hydrochlorid.

Zu einer Lösung von Allyi-«agneeluiB-bromid in 2,5 Liter Äther_f die aus 363 g (3 UqI) Allylbroaid gewonnen worden Ώβϊ, werden 416 fc (2 Mol)
5 -on gegeben, and dna ReaktioüisgeBisöh wird eine halbe Stunde lang stehen gelassen, ehe es auf fein zerkleinertes Sis ge» coeaen und mit Elnenoig -versetzt wird, bis das Magneaiumhydroxyd in Lösung gegangen ist. Die ätherioohe JW/.s· wird abg-ätrerait, alt verdünntem V7üßrigem Ammoniak bis sur olfca-Ils oh ei i Reaktion govmochen, Über wasserfreien Kalicuaoerbonat getrocknet, flltrierb und auf einem Dampfbad eingedampft. Der RUokat.end, der aus einem hellgelben Ol besteht, wird in 1,5 Liter Petroläther gelöst und auf -10⁰O gekühlt. Nachdem man das öl eine Zelt lang hat stehen lassen, kristallisiert 5^

Penes farbloser Kristalle aus, die nbflltrlert und auf den Filter mit wenig Petroläther gewaschen werden. Durch weiteres eindampfen der Mutterlauge wird die Gesamtausbeute

BADORIGINAt.

- ίο -

aa einer farblosen kristallinen Substanz, die bei 40 bis 42⁰C eonnllst, avf 465 g (entsprechend 93 #) gesteigert.

100 g dieser Substanz neiden in einen Gemisch ans 50 el Bensol und 40 si Easigeftureanhydrid gelöst mid auf 85⁰C erhitsrt. Se werden dann 2 1/2 el .Acetylohlorld sagegeben und na oh Ablauf Ton 1 bis 5 lllnuten setzt eine Reaktion ein» durch welche die rempere^A*ur auf etna HO⁰O erhöht wird· Haohden die Reaktion abgeklungen let, wird das Ge-Blech gekühlt, Jn Rther ßelöet tmd mit yerdtinntem wäßrigem ABBonlaJc bis znr alkalischen Reaktion gewaschen. Die ätherische Phase wird abgetrennt, Über wasserfreiem Kaliwoarbonat getrocknet und auf dem Dampfbad - gras Schlnfl im VaJoraa eingedampft· der Rückstand, 4er in der Hauptsache 5-(Propen~3 '-yllden-1') -dibeeao^f"a^dj^oyolohepta^f besteht, stellt ein f et farbloses Ol dar. Dieses Öl \ίϊ;~1 ohne weitere Reinigung direkt für die nächste Stufe verwendet. Duroä Lösen de« Oleo in 500 ml absolutem Äthanol und Abkühlen erhält man farblos» Kristalle, die bei 59 bla 6O⁰C schmelzen.

£·, Zu dem nicht weiter gereinigten L»-(Propen-j'-yliden-? ')-dibenBO^f*e,,d_iÄ7oyclohepta^l_t4j7dlm, das Im vorangehenden Ab eat β besohl laben 1st, wird eine Lös im 3 von Phenyl-ina^neeiu brouid in Äthor gegeben, die aus 65 g (0,6 Hol) Brombensol gewonnen worden war, lorauf man dei 'ther im Vakuum abdampft

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- ii -

Der Blicket and wird In einen Autoklaven gefüllt, und es werden 300 al wasserfreies Dlaethylaaln unter RUhren und Kühlen zugegeben. Der Autoklav wird denn veraohloaeen und 18 Stunden lang auf 110°C erhitet. flach des Abkühlen wird der Autoklav geöffnet, überachttealges Dlmethyleein durch Abdampfen entfernt , dar Rllokatand auf fein eerklelnertes Eis gegeben und Eisessig zugesetzt, bia daa Kagnesluahydroxyd In LOsung gegangen let, worauf die aaure Losung alt 'ther gewaschen wird· Die ätherische Schicht wird einmal alt verdünnter Essigsäure extrahiert, worauf die vereinigt an eauren LSsungen alt verdünnten wäfirlgea Aaaoniak alkalisch gestellt werden. Hierbei scheidet eich daa 5-(3' -Dieethylamlnopropyllden)-dll>en8O₄£"a_tdJ7cyclohepte^l_t4_iJ^rdl«n in fora eines hellgelben öle β ab. Das Ol wird alt Xther extrahiert, die ätherisch· Phase über wasserfrei«· Kalixuaoarbonat getrocknet, alt uitfarbungakohle behandalt und auf dea Daapfbad eingedaapft. Der Rückstand wird in 500 ιοί Aceton gelOet und die LOeung durch Zusatz einer konzentrierten Lesung von waaserfreiea Chlorwasserstoff in Äther bis zu elnea Pg-üert von 5 neutralisiert· Durch stehenlassen und AbkQhlen wird das Qydroohlorld das 5-(3'-D Ijeaethyloalnopropylldsn) -dibeneo^fa^^/oyolohepta^l,^^- diens In Fora farbloser Kristalle erhalten, die abfiltriert und auf dea Filter alt wenig Aceton gewaschen werden. Die Auebeute an dea Bydroohlorld, dae bei 197 bis 198⁰C schallst,

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- 12 betrOgt 107 g» entsprechend 85 l··

Beispiel 2

dlen und dessen fydroehloria·

Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben, geht aber aus von den nicht gereinigten 5-(Px«pen-3'-yliden-i')-dit>€meo-/~a,d^eycloheptaaf"l,4_7dien, 1 Hol Phenyl-eagneslM»-br<»id rand 300 al wasserfreie« Methylamin anstelle von Dimethyl-8MjLn₉ so wird das 3jrdroohlorl& des 5-(3'Hiethylaelnopropylidenj-dlbenso^fa^d^oyolohepta^l,4_7dlens, das bei 216 bis 218°0 schallst» in einer Ausbeute von 75 ^ erhalten

Beispiel Ά

5-(3' -eethylasdnopropyliden) -dlbenao/"a, d^Toyoloh dien «nd dessen Hydrochlorld.

300 ml wasserfreies Kefchylaaln «nd 8 g Lithliai werden 4 Stunden lang in eines Autoklaven auf 120⁰C erfaitet, wobei eine AtrflOsvag des Metalls in des AaIn erfolgt. Die LQ-suAg wird dann abgekühlt «nd der Autoklav geöffnet, und es wird 5-(Propen-3'-ylldea-1 ^^ihmafifai&J'oyolalieptBg'liiJ dlen» das aus 100 g 5-Allyl-dlbenso^"e,d_-7oycloh»pta^l_f4j⁷ dlen-5-ol gewonnen worden war, unter Kühlen und BUhren su-

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gesetzt. Der Autoklav wird dann verschlossen wad 44 Stunden laug auf UO⁰O erhitzt» Nach dem Abkühlen wird dae 5-(3'~

das bei der Dmsetsazig entstanden ist, wie in Beispiel 1 o. angegeben, isoliert« Die Base wird in 400 ml absoluten Äthanol gelöst und mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff lsi Äther bis zu einem p^-rrert von 5 neutralisiert. Durch Abkühlen erhält man 49 g des Hydrochloride des 5-(3 *-Methylaminopropyllden) -dibenzo^a,dJ7oyclohepta~ ^"l_t4l7^{dielae 1}^^{1 3}^⁰*¹³ farbloser Kristalle, die bei 216 bie 218⁰C sehmeiaen<C Ausbeute

5~(3' -N~Pyrrolidlnyl-propyliden) -dib

und dessen Hydrochlorld·

2u 5-(Propen~3' »yliden-1

dlen, das aus 10 g 5-Allyl«dil)enao^fa_id_t-7cyclohepta_ji^*1, 'JIiCn-S¹¹Ol (jevjonnen worden war, wird eine Lösung von Phenyllithium in Äther gegeben„ die aus*8 g Brombensol hergeeteilt worden war, der Äther wird dann im Vakuum abgedampft , und es werden \0 ml wasßerfrelee Pyrrolidin zugegeben, worauf das Gemisch auf einem Dampfbad in einer Stielestoff atmosphäre 4° stunden lan/; unter Rückfluss earn Sieden nrhltst ^lrd· Hierauf wird daa Überschüssige Pyrrolidin

BAD ORIGINAi.
8Q 9*1-3/4:3*1:$ c

la Vakuum abgedampft und aue den Rückstand werden, wie in Beispiel 1 c. angegeben, 4 »5 g (entsprechend 34 #)dee HyIrο-chloride des 5~(3'-H-PyrroHdinylpropyliden)~dibenao_</"a,d_Ä7^Ä oyolohepta,/"l,4j7-^iene in Form farbloser Kristalle erhalten, die nach Umkristallisieren aus Aceton bei 226 bis 226°C schmelzen· /

Beispiel 5

5-(3 '-N-(N* -Methyl) -plperazinylpropyliden) -dibenzo/"*a_taj^^ oyelohepta/""l,4j7dlen und dessen Dihydrochloride

Zu 5-(Propen-3' -yli.den-1') -dibenzo£"a,dJ7ey elohepta^""!, dlen, das aus 20 g S-AlILyl-dibenzo^fa^J^cyclohepta^"! dien-5-ol gewonnen worden war, werden 60 ml W-Methylpipert\3in und 2 g Natriumasirt gegeben, worauf des Gemiach 18 Stunden lang auf HO⁰C erhitzt wird. Das äbereehUssige Methylpiperaain wird dann im Vakuum abgedampft, und es wird 5-(3'-(N-Methyl) -piperazinylpropyliden) -dibenzo^ajdj^cyclohcpta-/f"lf4J^dIeU, wie in Beispiel 1 c· angegeben, in Poroi einen gelben Öles isoliert, welches dann in 25 ml Aceton gelöst und mit einer Löstmg von wasserfreiem Ohlorv.aeserstcff in Äther bis zu einem Pjj-^ert von 3 neutralisiert wird. Hierdurch werden 24»β % (entsprechend 64 £) des Dihydrochloniüa als kristalline Substanz erhalten, die nach Umkriefcollieieren aun Äthanol bei 249 bie 253⁰C schmilzt.

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Beispiel 6

5~(3' -N-Piperaainylpropyliden) -dibeneo^e, dJZoyclohept a£~l dien und dessen Dlmaleinat.

Arbeitet man, wie in Beispiel 5 angegeben, verwendet jedoch 60 g wasserfreies Piperaein an Stelle von F-Äethyl«- plperaein, so wird 5-(3'-N-?iperaelnylpropyliden)-dlbengo- ^/f"a,dJ7oyclohep1;a^f"l,4j7dien erhalten. LBet man diese Base in 100 Bl absolutem Äthanol und neutralisiert die Lösung mit einer Lösung von Haleine&ure in absolutem Ethanol bie zu einem p„-^ert von 4» eo werden 32 »5 β (entepreohend 61 $> Auebeute) dee Dimaleinate in Form einer weieeen kristallinen Subetanβ erhalten, die bei 166 bis Χ6β°0 sohmilst.

Beispiel 7

%-£"$ · -H-(H' -ß-5ydroxyäthyl) -piperaeinylpropyliden^-

^ien und deeeen Dihydroohlorid.

3 β 5-(3*^l-Pipera»inylpropyliAen>-diben8O^f"a_fdJ5^royolohepta- ^fI,4J^dIeH werden in 10 ml Methanol gelöst, 0,7 ml ?thjtlenoxyd sugegeben, und dae Oemiech wird 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf wird da· Lösungsmittel Im Vakuum abgedampft, der Rückstand in ^ther gelöet und die ätherische Lösung wird mit verdünnter Essigsäure

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extrahiert. Die essigsaure Lösung wird mit verdünntem wäßrigem Aratoniak alkalisch gestellt, und die Base, die sich abscheidet, wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und auf dem Dampfbad eingedampft, der Rilokstand in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther bis au einem p_H~?7ert von 3 neutralisiert, worauf die Auekristallisation von insgesamt 3,1 des Dihydrochloride dee 5-^*3' -H-(H* -fl-Hydroxyäthyl) -piperazinylpropylidenJP-dibenio/^aidJ^cyolohepta^L,♦Jfaiens, das bei 257 bis 259⁰C schmilzt, beginnt, welches in Äthanol nur schwach löslich ist.

Beispiel 8

dien und dessen HydroChlorid.

Arbeitet man, wie in Beinpiel 5 angegeben, jedoch unter Verwendung von 60 ml wasserfreiem Piperidin an Stelle von H-ftethylpiperazin, se» werden 18_f7 g (entopreohend 55 $ Ausbeute) des Hydrochloride des 5-(3'~N~Piperidylpropyliden) dibenAO^a^^cyclohepta^l^JTcLiens erhalten, welches naoh Umkristallisieren aus absolutem Xthnncl bei 223 bis ⁰ schmilzt.

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BAD ORIGiNAL Beispiel 9 Weitere 5-(3'-SeIc-AiBiIiO- oder -tert.-Aainopropyliden)-

und deren Hydrochloride.

Arbeitet mac, wie in Beispiel 1 angegeben, unter Verwendung von nicht gereinigte» 5-(Propen-3'-yliden-l')-^i'benao^"a,d_-7'-oyclohepta^/~'l,4^dIeJa ale Ausgangsnrerbindung und der entsprechenden Menge Dibenaylamia, Benzylaaln, Hethylbensylaniii, fifchaßolanin, Äthylamin» Isopropylemin, Diäthylamin, Morpholin, Kethyl-phenyl-2-ißopropylaBin, 4-Diäthylanino-l laethyl-n-butylaalHj Methyl-cyclop ent ylaain, li«(3'-Methylbenzyl) -piperazin an Stelle von Dinethylanln, so werden die Hydrochloride der folgenden Verbindungen erhalten!

dien(Schmelzpunkt 239 bis 240°C) j

5^(3' -Benzylaainopropyliden) -dibenzo^fa _f dien (Schmelspunkt 175 bis 177⁰C);

5~(3' -Hethylbenjsylaminopropyliden) -dibeneo/^a ,d^oyclohepta-741βη (Schmelzpunkt 215 bie 217⁰C);

Hydrortyäthylanlnopropyliden) -dibenao/'ajdj^cyolohepta-

Tdien (Scheelzpunkt 212 bis 213⁰C); 5«(3' "Äthylamino

dien (Schaelzpunkt 262 bie 264°C) ;
5-0' -Iflopropylaminopropyliden) -dibenzo^a (Schmelzpunkt 239 bie 241⁰C);

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- ie

5-(3' -Äiäthyleminopropyliden) -dibenzo^""e ^f*l,4j7-dien (Schmelzpunkt 168 bie 169⁰C); 5-(3' -Morpholiaopropyliden) -dibeneo/fa _t d.^eyclohepta/f"! »4^- dlen (Schmelzpunkt 233 hie 234⁰C)j ' -H-Methyl~W-(3ⁿ ~phenylpropyl~2^w ) -amlnopropy lld en J7~

ta/'l^.Jdien (Schaelspianlct 159 bis 161°φ -(4" -Öiäthylaaino-1 ° -methyl-batylamino) -pr< _____ ta^f*1,4j^dien (Soluaelzpunkt. 221 b;ls

222^wc) j

5-(3 '^Hethyl«*«y«l©pentylaai3Jopropylideji) -Aibeneo^a, A_nJ^...

(Schjselapnakt 218 bie 219⁰C);

258°C) .

Beispiel 10

3-Chlor-5-C3' -dinethylaainopropyliden) -d: oyolohepta_f"lp4j7dien and dessen Hyöro chlor ld

Arbeitet man, nie in Beispiel 1 angegeben jedoch Terv/endtmg von 3 ·■*C?tlor-diben5?o/"O _t ä^/cyo?.r ae dieF4-5-on an Stello von Dibenzo/'a.^,/'»■jyc dleia-5-on, so wird das Hydrochloric! uob i d ine t hy laminopr opy 1 id en) ™d Ib f ?ηζο^"*α_; &Joy cloh ep ό η / *Ί, diene erhaltenf welches nach

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~ 19 -

Äthanol/-"ther-Gemiech bei 210 bie 212°C schmilzt. Beispiel 11

3-Chlor-5-(3' -methyl-bengylaminopropyliden) -dibenzo^""e,dJ7-cyclohepta^f"l,4_7dien u»⁴ 3-Ghlor-5-(3*Haiethylaminopropyliden)- dibenzo/~a,dJ7cyolohept*£\tAj und deren Hydrochloride·

Arbeitet man, Trie in Beispiel 3 angegeben, jedoch unter Verwendung von Methyl-benzylamin bsft. von Hethylaain an fit eile von Bimet hy lamin, eo werden die Hydrochloride des 3~Chlor-5-(3 '-methyl-beaaylaminopropyliden) -dibenao^fatd^- oyclohepta^f*l_t4j7diene (Schmelsponlct 231 bis 233⁰C) und d88 3-'Chlor-5-(3^>-eethylaminopropyliden)-dibenao^f"a_>d_-7~ cyolohepta^~l_f4j7aiene (SohmelBpunkt 260 bis 262⁰O) erhalten.

Beispiel 12

3~Kethyl-5-(3' -dimethylattinoppopyliden) -dibenzo^atdj^- oyclohepta^l,4j^dien und dessen Hydroohlorid.

Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben, jedoch tsnter Verwendung von 3-*iethyl-dibenao^f"a_fdJ7oyclohepta^l,4_>J7-dien-5-on an Stelle von Bibenw^fttdJToy^QMpta^OL^.^- diep.-5-on, so wird dae Hydroohlorid des 3*«Bethyl-5-(3'-dimet hy laminopropyliden) -dibenzo^a, &J/oy&Xohejf* a/f"l _f 4J7-

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diene erhalten» das naoh Umkristallisieren aus einem Sthanol/Sther-Gemiech bei 220 biß 221⁰C echailzt.

Beispiel 13

3-Methyl-5~(3' -aorpholinopropyliden) -dibenzo^"*a,dJ7-* oyolohepta^"*l,4j7dien und dessen 15yd ro chlor id.

Arbeitet aan_r wie in Beispiel 5 angegeben, jedoch unter Verwendung von Morpholin an Stell© von Diieethylamln, so wird dan Hydrochlorid dee 3^ethyl~5-(3'-»orpholinopro~ pyliden) -dibenzo^a ,dJ7cy clohept a^f*l ₉ 4^dIeBs erhalt en. welches naoh dem Umkristallisieren aue einem Kthanol/Äther· Geaisch bei 230 bis 24O⁰C schmilzt.

Beispiel.!fr

5-(2' -Äethyl-3' -diiaethylaminopropyliden) -dibenzo^f"a_f dJT-oyolohepta^f"l_t4j7dien und dessen Hydroohlorid·

Arbeitet wan, wie in Beispiel 1 angegeben_f jedoch unter Verwendung von Methallylbronid an Stelle von Allylbromid_f so wird das Hydrochlorid des 5'-(2'«$ethyl-3'-dimethylaminopropyllden) -dibenzo£~a _f dJ7oy clohept a^f" 1 ₍4 J7diens erhalt en, welches nach dem Umkristallisieren aus einem /'thanol/'-ther Gemisch bei 214 bis 215⁰C schmilzt.

BAD ORIGINAL 809813/1313

Beispiel 15

5~(2'-lIethyl-3'-«iethylaainopropyliden)-dibenao^"a,d_e-7

und dessen HydroChlorid«

Arbeitet man, wie in Beispiel 7 angegeben, jedoch unter Verwendung von Methylamin an Stelle von Diethylamin, eo wird das Hydroohlorid des 5-(2'-8Jöthyl-3'-methylaminopropyliden) -dibeneo^f a, d_7cy olohept a/"l, 4 Jt iene erhalt en, welches nach den Umkristallisieren aas einen Xthanol/Äther-Genlsch bei 195 bis 196°C schmilzt.

BAD
809813/1313

Claims (2)

1. Pat entsnsprU-ohe

   1») Verfahren m? Herstellung von Dlbenso^aid^eyolohepta_i/?l_>4_iie7'dienea, die der Strukturformel

   O=CH. CH. BH₂.Am (I)

   entapreehen, worin R₁ ein Waeöerwt off atom, ein HsIogenatom oder eine niedermolekulare AlXyl&nippe bedeutet, Rg ein SPöeserstoffatoffi oder eis?e Methylgrapp« darstellt und Am eine aekondäre oder tertiäre Amino gruppe ist, bzw. von deren nicht toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Additlonsealzen mit Säturan, dadurch gekennzeichnet, daß aan eine Verbiudimg der Israel

   (ID

   8Q9813/1313

   ... 23 -

   worin R₁ und H die oben angegebene Bedeutung haben» mit einem AeIh der Formel AmH, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, vermischt und sur Umsetzung bringt, wobei man die Umsetzung in (regenwart eines ale' Katalysator dienenden Metallazide, Metalles oder einer met ollorganischen Verbindung durchführt, die fähig sind; mit dem in dem Reaktionegemisoh vorhandenen Amin ein Matallamid zu bilden, und die verbindung der Forste! (I) entweder in Form der freien Base oder eines Addltionssalzes derselben mit einer Säure Isoliert· /
2. 2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafi man als Katalysator ein Alkaliamid, ein Alkalimetall,, ein Alkyl- oder Aryl-magnesium~halogenld, Butyllithium oder Fhenylllthium verwendet.

   3e) Verfahren gemäfl den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von wenigstens 50°0 durchfuhrt«

   4») Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnete daß man als Amin der Formel AmH Methylamin oder Dlmethylaain verwendet«,