DE1443526B2 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

in der R¹ einen Methylrest, einen α- oder /S-Naphthylrest oder einen Phenylrest, der durch Chlor und/oder Methyl- und/oder Methoxy- substituiert sein kann, R² einen Cyclohexylrest, der in 4-Stellung durch Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder i-Propoxy- substituiert sein kann, bedeutet oder einen η-Butyl-, Phenäthyl-, Cyclooctyl- oder Tetrahydrothiopyranyl-(4)-Rest darstellt, X-CH = CH- oder — (CH₂), ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel

-SO₂-Z

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

U-R²

wobei R¹, X und R² die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste Z und U eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist, umsetzt.

Man setzt also z. B. ein Sulfonylisocyanat mit dem entsprechenden Amin H₂N-R um, oder man kondensiert — in Umkehrung dieser Reaktion — ein Sulfonamid (zweckmäßigerweise in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Isocyanat

mit Verbindungen der allgemeinen Formel
U—R²

wobei R¹, X und R² die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste Z und U eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist, umsetzt.

R-N=C=O

An Stelle der Isocyanate können hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige »Isocyanat-Bildner« sind z. B. geeignet Carbaminsaurehalogenide, Urethane, Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate und Disulfonylharnstoffe.

Es ist bekannt, daß verschiedene Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als oral verabreichbare Antidiabetica geeignet sind (vgl. beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Bd. 8, S. 448 bis 454 [1958]). Insbesondere der N₁-SuHiUIiIyI-N₂-(n-butyl)-harnstoff und der N_t-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff haben in der Diabetesttheraphie große Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, daß Benzolsulfonylharnstoffe, die am Benzolkern einen Acylalkylrest (d. h. eine Ketongruppierung) tragen, eine überraschend starke blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzolsulfonyharnstoffe der allgemeinen Formel

-SO₂NHCONH-R²

in der R¹ einen Methylrest, einen α- oder /?-Naphthylrest oder einen Phenylrest, der durch Chlor und/oder Methyl- und/oder Methoxy- substituiert sein kann, R² einen Cyclohexylrest, der in 4-Stellung durch Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder i-Propoxy- substituiert sein kann, bedeutet oder einen η-Butyl-, Phenäthyl-, Cyclooctyl- oder Tetrahydrothiopyranyl-(4)-Rest dar-

Beispiel 1

Zu 11,5 g p-(/3-Benzoyl-äthyl)-benzolsulfonamid, gelöst in 20 ml 2n-Natronlauge, 100 ml Wasser und 100ml Aceton, läßt man bei etwa + 10⁰C 8 g Cyclohexyl-isocyanat während einer Stunde zutropfen und hält den Kolbeninhalt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Ungelösten ab und fügt verdünnte Salzsäure bis zum pH 8,1 hinzu. Nach erneuter Zugabe von verdünnter Salzsäure saugt man den ausgeschiedenen Kristallbrei ab. Die Ausbeute beträgt 4,6 g (28,5% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der N^tp-iß-Benzoyläthyi)-benzolsulfonyl]-N₂-cyclohexylharnstoff bei 184 bis 185°C.

Das als Ausgangsstoff benötigte p-(/?-Benzoyl-äthyl)-benzolsulfonamid war wie folgt hergestellt worden: Man kondensiert zunächst p-Nitrobenzaldehyd mit Acetophenon zu /S-Benzoyl-p-nitrostyrol (F. 163 bis 164° C, Ausbeute 80% der Theorie), reduziert mit Zinn(II)-chlorid und Salzsäure zum jS-Benzoyl-p-aminostyrol (F. 153 bis 154°C, Ausbeute 71,5% der Theorie) und diazotiert nach Meer wein—Sandmeyer. Das so erhaltene rohe p-(jS-Benzoylvinyl)-benzolsulfonylchlorid (F. 146 bis 148° C, Ausbeute 48% der Theorie), wird mit Ammoniak zum entsprechenden Sulfonamid umgesetzt (F. 186 bis 188° C, Ausbeute 75 % der Theorie), anschließend in verdünnter Natronlauge und Methanol gelöst und partiell bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines Palladium/

Bariumsulfat-Katalysators zum p-(/3-Benzoyl-äthyl~ benzolsulfonamid hydriert (F. 145 bis 156⁰C, Ausbeute 75% der Theorie).

Beispiel 2

13,5 g p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonamid, gelöst in 500 ml Aceton, 150 ml Wasser und 70 ml 1 η-Natronlauge, werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 8,2 g Cyclohexyl-isocyanat zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 5,7 g (30% der Theorie) N₁-[p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N₂-cyclohexylharnstoff vom F. 180 bis 181°C (aus Methanol).

Das als Ausgangsstoff benötige p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonamid war wie folgt hergestellt worden: ß-Nitrophenyl-äthylbromid (erhalten durch Nitrieren von /S-Phenyläthylbromid) setzt man mit Natrium-malonsäure-diäthylester zu p-Nitrophenyläthylmalonsäure-diäthylester um, verseift und decarboxyliert zur y-(p-Nitrophenyl)-buttersäure (F. 92° C, Ausbeute 50% der Theorie). Durch Behandeln der y-(p-Nitrophenyl)-buttersäure mit Thionylchlorid erhält man das entsprechende Säurechlorid (Kp._O4: 168 bis 171°C, Ausbeute 71% der Theorie), welches nach Friedel-Crafts mit Benzol und Aluminiumchlorid das a-(p-Nitrophenyläthyl)-acetophenon ergibt (F. 109 bis 110°C, Ausbeute 78% der Theorie). Dieses Nitroketon wird mit Zinn(II)-chlorid und alkoholischer Salzsäure reduziert und das erhaltene a-(p-Aminophenyläthyl)-acetophenon (F. 66 bis 68° C, Ausbeute 83,5% der Theorie) nach Meer wein— Sandmeyer diazotiert und das entstandene rohe Sulfonylchlorid mit Ammoniak in das p-(y-Benzoylpropyl)-benzolsulfonamid (F. 196 bis 197° C, Ausbeute 67% der Theorie) umgewandelt.

Beispiel 3

15,1 g 4-(Butanon-3'-yl-l')-benzolsulfonamid werden in 33,5 ml 2n-Natronlauge und 70 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5⁰C unter Rühren tropfenweise mit 8,4 g Cyclohexyl-isocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Der in Form von Kristallen erhaltene N!-[4-(Butanon-3' - yl - V) - benzolsulfonyl] - N₂ - cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 125 bis 126° C.

In analoger Weise erhält man:

N₁ - [4 - (Butanon - 3' - yl -1') - benzolsulfonyl]-N₂-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 99 bis 100°C (aus Methanol);

N₁ - [4 - (Butanon - 3' - yl - V) - benzolsulfonyl]-Nj-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 87 bis 88⁰C (aus Methanol);

N₁ - [4 - (Butanon - 3' - yl - 1') - benzolsulfonyl]-N₂ - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 122 bis 123° C (aus Methanol).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 4-(Butanon-3'-yl-l')-benzolsulfonamid war wie folgt hergestellt worden: 172 g p-Amino-benzolsulfonamid werden in 240 ml konzentrierter Salzsäure und 11 Wasser mit einer Lösung von 69 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser auf übliche Weise diazotiert. Die Diazoniumlösung wird anschließend mit 500 ml Aceton und 92 g Methylvinylketon und nach und nach mit 50 g Kupfer(I)-chlorid in kleinen Portionen versetzt. Es setzt heftige Stickstoffentwicklung ein, wobei die Temperatur auf nahezu 40° C ansteigt. Man rührt 20 Minuten nach.

55 Das entstandene öl stellt das 4-(2'-Chlorbutanon-3'-yl-l')-benzolsulfonamid dar, das roh weiterverarbeitet wird. Das gesamte Rohprodukt wird in 700 ml Eisessig gelöst und mit 250 g Zinkstaub portionsweise versetzt. Man erhitzt 2 Stunden auf dem Dampfbad, saugt ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand kristallisiert nach Versetzten mit Wasser. Es wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Das in guter Ausbeute erhaltene 4-(Butanon-3'-yl-l')-benzol; sulfonamid schmilzt bei 94 bis 96° C.

Beispiel 4

Aus 12,6 g p-((5-Benzoyl-butyl)-benzolsulfonamid, gelöst in 140 ml Aceton, 70 ml Wasser und 20 ml 2n-Natronlauge, erhält man nach Umsetzung mit 6 g Cyclohexyl-isocyanat bei üblicher Aufarbeitung 4,4 g (28% der Theorie) N_r[>(c5-Benzoylbutyl)-benzolsulfonyl]-N₂-cyclohexylharnstoff vom F. 154 bis 156° C.

Das als Ausgangsstoff benötigte p-(ö-Benzoylbutyl)-benzolsulfonamid war wie folgt hergestellt worden: Man kondensiert zunächst auf übliche Weise p-Nitrozimtaldehyd und Acetophenon und hydriert das Reaktionsprodukt (F. 168 bis 170° C, Ausbeute 40% der Theorie) bei Raumtemperatur in Eisessig in Gegenwart eines Palladium/Bariumsulfat-Katalysators zum p-(<5-Benzoylbutyl)-«inilin (F. 70 bis 71° C, Ausbeute 50% der Theorie), welches nach Meerweiη— Sandmeyer das p-(<5-Benzoylbutyl)-benzolsulfonamid (F. 116 bis 118° C, Ausbeute 58% der Theorie) ergibt.

Beispiel 5

6 g p-(y-Benzoylpropyl)-benzolsulfonyläthylurethan [hergestellt aus p-(y-Benzoylpropyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäureäthylester in Aceton bei Gegenwart von Kaliumcarbonat, F. 116 bis 118° C, Ausbeute 63% der Theorie] und 2,1 g 4-Methoxy-cyclohexylamin werden in 6 ml Dimethylformamid 1 Stunde auf 100° C und V₂ Stunde auf 120° C (ölbad) erwärmt und anschließend in 150 ml Wasser eingerührt. Der ausgeschiedene Kristallbrei wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6,6 g (90% der Theorie) N₁ - [p - (γ - Benzoylpropyl) - benzolsulfonyl] N₂-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff vom F. 130 bis 131° C (aus Methanol).

In analoger Weise werden erhalten:

N₁ - [p - (y - Benzoylpropyl) - benzolsulfonyl]-N₂ - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff, Ausbeute 96% der Theorie, F. 176 bis 177⁰C (aus

Methanol);
N₁ - [p - (γ - Benzoylpropyl) - benzolsulfonyl]-N₂ - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff, Ausbeute 81% der Theorie, F. 154 bis 156⁰C (aus

Methanol);
N₁-Ep- {γ - Benzoylpropyl) - benzolsulfonyl]-N₂ - cyclooctylharnstoff, Ausbeute 73% der Theorie, F. 124 bis 125° C (aus Methanol).

Beispiel 6 ..

5,5 g ρ - [y - (p - Chlorbenzoyl) - propyl] - benzolsulfonyl-äthylurethan (F. 137 bis 139° C, hergestellt analog dem p-(y-Benzylpropyl)-benzolsulfonyläthylurethan in einer Ausbeute von 78% der Theorie) und 1,35 g Cyclohexylamin werden in 5 ml Dimethylformamid zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Die Ausbeute

beträgt 4,6 g (74% der Theorie) N_r(p-|Xp-Chlorbenzoyl) - propyl] - benzolsulfonyl) - N₂ - cyclohexylharnstoff vom F. 172 bis 173° C (aus Methanol).

In analoger Weise erhält man den N₁-(P-[^-(ChIOrbenzoyl) - propyl] - benzolsulfonyl) - N₂ - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff; Ausbeute 53% der Theorie, F. 168 bis 169⁰C (aus Methanol).

Das als Ausgangsprodukt benötigte p-[y-(p-Chlorbenzoyl)-propyl]-benzolsulfonamid war wie folgt hergestellt worden: Man setzt zunächst Chlorbenzol und p-Nitrophenyl-buttersäurechlorid nach Friedel-Crafts zu p-[-/-(p-Chlorbenzoyl)-propyl]-nitrobenzol (F. 82 bis 84⁰C, Ausbeute 54% der Theorie) um, reduziert die Nitrogruppe mit Zinndichlorid und alkoholischer Salzsäure (F. 114 bis 116° C, Ausbeute 78% der Theorie), und stellt nach Meerweiη—Sandmeyer .das entsprechende Sulfonylchlorid her, welches mitAmmoniaJun das gewünschte Sulfonamid ubergeführt.wirä-(F.154 bis 156⁰C, Aus-

beute 67%;dejfirhecrie). ·■'· ' ',

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel .

-SO₂NHCONH-R²

stellt, X -CH = CH — oder — (CH₂)_B ist und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise Benzolsulfonylverbindungen der allgemeinen Formel