DE1285476B

DE1285476B - Verfahren zur Herstellung von Bis-ª‰-(4-arylpiperazino)-aethylsulfonen

Info

Publication number: DE1285476B
Application number: DEE27449A
Authority: DE
Inventors: Buting Walter Eugene
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1964-07-21
Filing date: 1964-07-21
Publication date: 1968-12-19

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-B-(4-arylpiperazino)-äthylsulfonen der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, die zur Behandlung der Schistosomiasis brauchbar sind.
Das verfahrensgemäß erhaltene Bis-ß-[4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazinol -äthylsulfon (A) wurde mit dem aus der USA.-Patentschrift 2 875 205 bekannten, in gleicher Weise wirksamen Maleinsäuremono-4-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazid (B) verglichen.

Mäuse wurden in der üblichen Weise mit Schistosoma mansoni infiziert. Als die Infektionen den Reifezustand erreicht hatten, wurden die Verbindungen A und B in verschiedenen Dosierungsstufen und Verabreichungsarten an Gruppen von Mäusen verabreicht. 10 bis 18 Tage nach Beendigung der Behandlung wurden die Mäuse getötet und die noch vorhandenen Würmer ausgezählt. Die Wirksamkeit der geprüften Verbindungen wurde bestimmt durch Vergleich der in behandelten Tieren enthaltenen Anzahl an Würmern mit der in unbehandelten Kontrolltieren enthaltenen Anzahl an Würmern. Die Ergebnisse sind in folgender Tabelle angegeben:

Wurm-

Verbindung Dosierung verminderung

(O/o

A 0,1010 Diät1) 94

B 0,1010 Diätl) 88

A 25mg'kg-W2) 60

B 25mg(kg-W2) 57

A........... 50 mg/kg # 43) 85

B........... 50 mg/kg # 43) 81

¹) Testsubstanz war in Diät enthalten, die während 14 Tagen verabreicht wurde.

2) Testsubstanz wurde 10 Tage i.p. in der angegebenen Dosis verabreicht.
3) Testsubstanz wurde 4 Tage i.p. in der angegebenen Dosis verabreicht.
Aus der Tabelle ergibt sich, daß die Verbindungen A und B gegen Schistosomiasis etwa gleich wirksam sind. Toxität an Mäusen

Verbindung LD,

A >2000 mg/ltg

B .............. 1040 mg/kg

Es ergibt sich also, daß die VerbindungA eine mindestens doppelt so große therapeutische Breite besitzt wie die Verbindung B.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 Mol Divinylsulfon mit 2 Mol eines N-Arylpiperazins der allgemeinen Formel 11 umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Bei der Umsetzung addiert sich jeweils 1 Mol Arylpiperazin an je eine Doppelbindung des Divinylsulfons. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel für die Umsetzung ist Athanol.
Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl auch höhere oder niedrigere Temperaturen gewünschtenfalls angewendet werden können. Es ist im allgemeinen jedoch zweckmäßig, das Umsetzungsgemisch zumindest, kurze Zeit zu erhitzen, um eine vollständige Umsetzung und insbesondere einen vollständigen Verbrauch des Divinylsulfons sicherzustellen. Die Bis-fl-(4arylpiperazino)-äthylsulfone fallen gewöhnlich aus dem Umsetzungsgemisch als fein kristalline weiße oder fast weiße feste Körper aus.
Die Bis-ß-(4-arylpiperazino)-äthylsulfone können mit pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, 2,4-Dinitrobenzoe-, Naphthoe-, Essig-, Citronen-, Palmitin-, Fumar-, Malein- und Weinsäure, in ihre Salze übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-Arylpiperazine können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein Anilin der allgemeinen Formel mit Diäthanolamin umsetzt, wobei das Gemisch mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt wird. Es wird allmählich erwärmt, bis die Temperatur des Gemisches etwa 250"C erreicht; dann wird das Gemisch auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd stark alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Ul wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Äther, extrahiert, und nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das zurückbleibende N-Arylpiperazin durch Destillation bei vermindertem Druck gereinigt.
In dem folgenden Beispiel wird die Erfindung näher erläutert.
Beispiel Eine Lösung von 59 g Divinylsulfon in 500 cm absolutem Äthanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 210 g N-(3-Chlor-$methylphenyl)-piperazin in 1000 ccm absolutem Alkohol zugefügt. Das Umsetzungsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Umsetzung durch 1 stündiges Erhitzen unter Rückfluß vervollständigt. Das Umsetzungsgemisch wird abgekühlt und filtriert und das Bis--[s (3'-chlor-4'-methylphenyl)-piperazino]-äthylsulfon aus einer großen Menge Äthanol umkristallisiert, wobei 210 g weiße, stumpfe Nadeln erhalten werden, die nach Waschen mit Äthanol auf dem Filter bei etwa 131 bis 133"C schmelzen. Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge des Produktes gewonnen werden.
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt: Ein Gemisch aus 1198 g 3-Chlor-4-methylanilin und 730 g Diäthanolamin werden in einem 5-l-Kolben gerührt, wobei wasserfreies Chlorwasserstoffgas ii' das Gemisch eingeleitet, wird. Die Temperatur des Gemisches steigt ohne äußere Anwendung von Wärme auf etwa 2000 C. Bei dieser Temperatur wird die weitere Einleitung von Chlorwasserstoff unterbrochen und das Umsetzungsgemisch allmählich auf etwa 260°C erwärmt. Das heiße Gemisch wird dann auf Eis gegossen und die erhaltene Mischung stark alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Ather extrahiert, der Extrakt über Kaliumhydroxydplätzchen getrocknet und bei vermindertem Druck destilliert. Das so erhaltene N-(3-Chlor- 4-methylphenyl)-piperazin siedet bei etwa 130°C bei etwa 0,05 mm.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Bis-, f ;-(4-arylpiperazino)-äthylsulfonen der allgemeinen Formel in der X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 Mol Divinylsulfon mit 2 Mol eines N-Arylpiperazins der allgemeinen Formel umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.