DE1248043B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2beta-Methylen-17alpha-hydroxyprogeste - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2beta-Methylen-17alpha-hydroxyprogeste

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DE1248043B
DE1248043B DESCH35438A DESC035438A DE1248043B DE 1248043 B DE1248043 B DE 1248043B DE SCH35438 A DESCH35438 A DE SCH35438A DE SC035438 A DESC035438 A DE SC035438A DE 1248043 B DE1248043 B DE 1248043B
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methylene
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2beta
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Dr Hans-Guenter Lehmann
Dr Friedmund Neumann
Dr Rudolf Wiechert
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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    • C07J—STEROIDS
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Description

&UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
C 0 7 J
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1248 043
Aktenzeichen: Sch 35438 IV b/12 ο
Anmeldetag: 7. Juli 1964
Auslegetag: 24. August 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2/i-Methylen-17a-hydroxyprogesterons der allgemeinen Formel
0=l
in der Ri ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dai3 man ein 1,2ß-Methylensteroid der allgemeinen Formel
CH:1
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des
l,2ye-Methylen-17«-hydroxyprogesterons
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172
Als Erfinder benannt:
Dr. Hans-Günter Lehmann,
Dr. Friedmund Neumann,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
l^/J-Methylen-na-hydroxyprogesteron-acetats (I) im Vergleich zu den bekannten Gestagcnen II bis V.
O=1
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon. dehydriert und in der erhaltenen entsprechenden I4-Verbindung je nach der Bedeutung von Ri im Endprodukt eine gegebenenfalls vorhandene freie 17a-Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate verestert oder eine gegebenenfalls vorhandene 17a-Acyloxygruppe hydrolysiert.
Zur Dehydrierung gemäß dem Verfahren der Erfindung sind insbesondere Selendioxyd, 2,3-Dichlor-Sjo-dicyanobenzochinon und Chloranil geeignet.
Die neuen Steroide der oben angegebenen allgemeinen Formel zeichnen sich bei subkutaner und peroraler Applikation durch hervorragende gestagene Wirksamkeit aus.
Die folgende Zusammenstellung zeigt das Ausmaß ihrer gestagenen Wirksamkeit am Beispiel des
Clauberg-Tcst p. O- Schwcllendosis
[mg]
Substanz 0,01
I 1,2/i-Methylen-17<z-hydroxy-
progesteron-acetat 		1,0
π 17a-Hydroxyprogesteron-acetat 0,1
III 6a-Methyl-17a-hydroxy-
progesteron-acetat 		0,1
IV 19-Nor-17a-h y dr oxy-
progesteron-acetat 		0,13
V 17a-Äthinyl- 19-nor-testosteron
Aus der Tabelle, in der die pcroralen Wirksamkeiten als Schwellendosis im Clauberg-Test angegeben werden, geht die Überlegenheit der ersten Substanz gegenüber bekannten starken Gestagenen eindeutig hervor. Mit einer zehn- bis hundertmal kleineren Mindestmenge von T wird der gleiche positive Clauberg-Effekt erzielt wie mit den Verbindungen II bis V.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der 5a und 5/i-Reihe können nach an sich bekannten Methoden aus bereits bekannten Verbindungen hergestellt werden, z. B. gemäß dem Reaktionsschema:
709 63»/57»
CH:,
OH
CH3
CH3
CH3
OH
Anschließend wird die l^/S'-Mcthylengruppe eingeführt, und zwar in die Steroide der 5a-Reihe analog dem von W.G.Dauben et al (IUPAC Symposium, Kyoto/Japan, 12.4. bis 18.4.1964, The chemistry of natural products, Abstracts of Papers, S. 246) beschriebenen Verfahren mit Methylenjodid und Zink—Kupfer, in die Steroide der 5/?-Rcihe gemäß Patentanmeldung Sch 35420 IVb/12 ο mit Dimethylsulfoxoniumnicthylid.
Die Herstellung des l,2/?-Methylen-5a-pregnan-17a-ol-3,20-dion-acetats, F. 253 bis 2550C, kann beispielsweise erfolgen durch Reduktion des J1^a-PrC-gnen-17(j-ol-3,20-dion-acetats mit Lithium-tri-tertiärbutoxyalumiriiumhydrid zum entsprechenden 3/?-Ol (F. 180 bis 1850C), Addition von Methylen mittels 6c Methylenjodid und verkupfertem Zinkstaub (1,2/i-Methylen - 5a - pregnan - 3/i, 1 la - diol - 20 - on -17 - acetat, F. 158,5 bis 1610C) und Oxydation mit Chromsäure.
B e i s piel 1
1 g l,2/:i-Methylen-5a-pregnan-17a-ol-3,20-dionacctat wird in 20 ml absolutem Benzol gelöst und mit 1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon versetzt. Man erhitzt 12 Stunden am Rückfluß und gibt 0,5 g
2,3-Dichlor-5,6-dicyanoben2Ochinon, nach weiteren 12 Stunden nochmals 0,5 g und nach weiteren 12 Stunden Rückfluß abermals 1 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobcnzochinon hinzu. Man nimmt in Benzol auf, filtriert vom Ungelösten ab, wäscht den Rückstand mit Benzol nach, wäscht die organische Phase mit Sodalösung, Wasser und Kochsalzlösung und trocknet sie. Man engt im Vakuum ein auf etwa 100 ml und chromatographiert diese an 100 g Silicagel. 5°/0 Essigester in Methylcnchlorid eluieren 550 mg rohes l^-Methylen-nu-acetoxyprogesteron. Durch Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man 310 mg l^/J-Methylen-na-acetoxy-progesteron vom Schmelzpunkt 19.1,5 bis 192CC; p>« - 12 600.
Beispiel 2
Aus 1 g l,2/i-Methylen-5a-pregnan-17ri-ol-3,20-dion werden analog Beispiel 1 350 mg l,2/?-Methylen-17u-hydroxyprogesteron vom Schmelzpunkt 190,5 bis 191,5°C hergestellt; UV: F245 = U 400.
IO
'5
O=1
nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, dehydriert und in der erhaltenen entsprechenden J4-Verbindung je nach der Bedeutung von Ri im Endprodukt eine gegebenenfalls vorhandene

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Derivaten des l,2/J-Methylen-17a-hydroxyprogesterons der allgemeinen Formel
    ORi
    in der Ri ein Wasserstoffatom oder den Rest einer physiologisch vertretbaren Säure bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2/J-Methylensteroid der allgemeinen Formel
    freie 17a-Hydroxylgruppe mit einer physiologisch vertretbaren Säure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate verestert oder eine gegebenenfalls vorhandene 17«-Acyloxygruppe hydrolysiert.
    709 638/579 8. «7
DESCH35438A 1964-07-07 1964-07-07 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1, 2beta-Methylen-17alpha-hydroxyprogeste Pending DE1248043B (de)

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CH919365A CH459998A (de) 1964-07-07 1965-07-01 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1,2B-Methylen-17a-hydroxy-progesterons
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