DE1240879B - Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen

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DE1240879B
DE1240879B DEF35584A DEF0035584A DE1240879B DE 1240879 B DE1240879 B DE 1240879B DE F35584 A DEF35584 A DE F35584A DE F0035584 A DEF0035584 A DE F0035584A DE 1240879 B DE1240879 B DE 1240879B
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acid
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Dr Gustav Ehrhart
Dr Ernst Lindner
Heinrich Ott
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

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Description

DEUTSCHES WWW PATENTAMT
DeutscheKl.: 12 q-32/20
AUSLEGESCHRIFT
Nummer: 1240 879
Aktenzeichen: F 35584IV b/12 q
1 240 879 Anmeldetag: 18. Dezember 1961
Auslegetag: 24. Mai 1967
Aus der deutschen Patentschrift 1 100 031 ist bekannt, daß basische Diphenylalkan- bzw. Diphenylalkanonderivate günstige Herz- und Kreislaufwirkung besitzen und sich besonders durch sehr gute coronargefäßerweiternde Eigenschaften auszeichnen.
Es wurde nun gefunden, daß man neue basische Ketone der allgemeinen Formel
CO — R2
Ri CH2 — CH2
CH3
L-N-CH-CH2-
CH3
worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens
Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.
Als Erfinder benannt:
Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus);
Dr. Ernst Lindner,
Frankf urt/M.-Unterliederbach;
Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)
Kohlenstoffatomen, Ri einen durch ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze erhält, wenn man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
C CH3
Ri CH2 — CH2 -N-CH-CH2 CH3
worin X die Cyan-, Carboxyl- oder eine Carboxy- Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweist,
alkylgruppe bedeutet, mit einer alkyl-metallorga- 40 umsetzt und eine gegebenenfalls erhaltene Ketimino-
nischen Verbindung, vorzugsweise einem Alkyl- verbindung der allgemeinen Formel magnesiumhalogenid oder Lithiumalkyl, wobei die
NH
709 587/548
hydrolysiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
CH3
N — CH — CH2
dehydriert und gegebenenfalls die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.
Diese neuen basischen Ketone besitzen eine coronargefäßerweiternde Wirkung, die die der bekannten vergleichbaren Verbindungen sowohl hinsichtlich Stärke wie Dauer übertrifft.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile können gemäß den in Liebigs Ann. d. Ch., Bd. 561, S. 52 ff. (1948), oder in der deutschen Patentschrift 1 100 031 angegebenen Vorschriften aus Diphenylacetonitrilderivaten oder Alkylbenzylcyaniden mit halogensubstituierten Basen erhalten werden. Beispielsweise seien erwähnt: I-Phenyll-(4'-chlor-phenyl)-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenylpropyl-(2"))-amino]-propan, 1-Phenyl-l-(4'-tolyl)-.1 - cyan-3 - [N - methyl- η -(3" -phenyl -propyl -(2"))-amino] - propan, 1 - Phenyl -1 - (4' - methoxy - phenyl)-1 - cyan - 3 - [N - methyl - N - (3 " - phenyl - propyl - (2"))-amino]-propan, 1 -Phenyl-I -(4'-fluor-phenyl-1 -cyan-3 - [N - methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino]-propan, 1 - Phenyl -1 - (4' - brom - phenyl) -1 - cyan-3 - [N - methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino]-propan, 1 -(4'-Tolyl)-l -(4"-methoxy-phenyl)-1 -cyan-3 - [N - methyl - N - (3 " - phenyl - propyl - (2" )) - amino]-propan, 1 -(4'-Tolyl)-1 -(4"-fluor-phenyl)-1 -cyan-3 - [N - methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino]-propan, 1 -(4'-Tolyl)-1 -(4"-bromphenyl)-1 - cyans' [N - methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino]-propan, l,l-Di-(4'-chlor-phenyl)-l-cyan-3-[N-methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino] - propan, l,l-Di-(4'-tolyl)-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenylpropyl-(2"))-amino]-propan, 1,1 -Di-(4'-methoxyphenyl)-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-(2"))-amino]-propan sowie die entsprechenden in 2- und 3-Stellung der Phenylringe substituierten Verbindungen.
Weiterhin kommen in Betracht: 1-Methyl-l-phenyl-1 - cyan - 3 - [N - methyl - N - (3 " - phenyl - propyl - (2 "))-aminoj-propan, 1 -Äthyl -1 -phenyl-1 -cyan-3-[N-methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino] - propan, 1 -Propyl-1 -phenyl-1 -cyan-3-[N-methyl-N-( 3 "-phenyl propyl-(2"))-amino]-propan, 1-Isopropyl-1-phenyl-1 - cyan - 3 - [N - methyl - N - (3 " - phenyl - propyl - (2"))-amino]-propan, 1-Butyl-I-phenyl-l-cyan-3-[N-methyl - N - (3" - phenyl - propyl - (2")) - amino] - propan, 1 -Isobutyl-I -phenyl-1 -cyan-3-[N-methyl-N-(3 "-phenyl-propyl-(2"))-amino]-propan, 1-sec.Butyl-l-phenyl-l-cyan-3-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-(2"))-amino]-propan.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Nitrile mit Alkylmagnesiumhalogeniden erfolgt zweckmäßig in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Xylol. Nachdem beide Reaktionskomponenten vereinigt sind, kocht man das Reaktionsgemisch zweckmäßig noch einige Stunden unter Rückfluß. Die bei dieser Umsetzuni; zunächst CH3
entstehenden entsprechenden Ketiminoverbindungen können nach Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert werden, beispielsweise durch Ausäthern und Abtrennung der basischen Ketiminoverbindungen aus der Ätherlösung; im allgemeinen werden sie jedoch ohne Isolierung durch Versetzen des Reaktionsgemisches mit überschüssiger Säure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, und mehrstündiges Erhitzen direkt zu den Verfahrensprodukten hydrolysiert, deren Gewinnung aus der wäßrig-sauren Lösung in üblicher Weise erfolgt.
Wenn man an Stelle der Nitrile die entsprechenden Carbonsäureester mit Grignard-Verbindungen umsetzt, erhält man bei gleichen Reaktionsbedingungen unmittelbar die gewünschten basischen Ketone. Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise nach Liebigs Ann., a. a. O., S. 76, durch Aminoalkylierung der entsprechenden Diphenylessigsäureester oder durch Verseifung der oben beschriebenen Nitrile mit starken Säuren und anschließende Veresterung der erhaltenen Carbonsäuren erhalten werden. Als derartige Carbonsäureester kommen z. B. niedere Carbonsäurealkyl-(methyl-, äthyl- oder propyl-)ester in Frage, wie sie sich aus der obigen Aufzählung ergeben, wenn an Stelle von »cyan« »carbomethoxy, (äthoxy-, propoxy-, butoxy-)« gesetzt wird.
Die Umsetzung mit Lithiumalkylen kann in die gewünschten Verfahrenserzeugnisse übergeführt werden. Hierfür kommen in Frage: Lithium—Methyl, Lithium—Äthyl, Lithium—Propyl sowie Lithium— Butyl. Man kann außer mit den genannten Nitrilen und Estern außerdem auch mit den entsprechenden freien Carbonsäuren gemäß den in Liebigs Ann. d. Ch., Bd. 495, S. 100, Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 81. S. 935, oder Helv. Chim. Acta, Bd. 37, S. 957, beschriebenen Umsetzungen verfahren. Man arbeitet bei dieser Ausführungsform ebenfalls vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol oder Toluol, indem man beispielsweise eine benzolische Lösung von Lithium— Butyl zu dem in Benzol gelösten Nitril der Carbonsäure bzw. dem Carbonsäureester hinzugibt, das Reaktionsgemisch nach beendeter Reaktion, die meist spontan eintritt, mit Wasser zersetzt und wie beschrieben aufarbeitet.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden sekundäre Alkohole der angegebenen allgemeinen Formel zu Ketonen dehydriert. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage: l-[N-Methyl-N-(3'-phenylpropyl -(2'))-amino]-3-phenyl-3-methyl-4-hydroxypentan, 1 -[N-Methyl-N-(3'-phenyl-propyl-(2'))-amino] - 3 - phenyl - 3 - methyl - 4 - hydroxy - hexan, 1 - [N - Methyl - N - (3' - phenyl - propyl - (2')) - amino]-3-phenyl-3-methyl-4-hydroxy-heptan, 1 -[N-Methyl-N-(3'-phenyl-propyl-(2'))-amino]-3-phenyl-3-methyl-
1
4-hydroxy-octan sowie die in 3-Stellung entsprechend der Bedeutung von R und Ri substituierten 4-Hydroxy-pentane, -hexane, -heptane und -octane. Diese Alkohole können beispielsweise durch Umsetzung von Alkylmagnesiumhalogeniden mit entsprechenden Aldehyden erhalten werden; diese Aldehyde ihrerseits können durch katalytische Hydrierung entsprechender Carbonsäurechloride nach Rosenmund [vgl. Liebigs Ann. d. Ch., Bd. 561, S. 75] oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrile mit Lithiumaluminiumhydrid [vgl. J. Am. Chem. Soc., Bd. 73, S. 3534] hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Dehydrierung der Alkohole zu den Verfahrensprodukten erfolgt durch Einwirkung üblicher Oxydationsmittel wie Chromsäure, Kaliumpermanganat oder Selendioxyd. Als Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Essigsäure, Essigsäureanhydrid, niedermolekulare aliphatische Alkohole, Benzol, Acetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser. Die Oxydation wird im allgemeinen unter. Erwärmen bzw. Sieden unter Rückfluß durchgeführt; die Aufarbeitung erfolgt wie üblich durch Trennung der organischen und der anorganischen Stoffe, z. B. durch Ausschütteln mit Äther oder Chloroform.
Die Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie ChlorwasserstofFsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure. Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure. Oxäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte weisen bei realtiv geringer Toxizität außerordentlich günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von 4-Phenyl-4-(p-tolyl)-6-[N-methyl-N - (3 " - phenyl -propyl -2 ") -amino] -hexanon - (3) oder von 4 - Phenyl - 4 - (4' - chlorphenyl) - 6 - [N - methyl-N-(3"-phenyl-propyl-2")-amino]-hexanon-(3) am Meerschweinchenherzen nach Langendorff bei Einzelinjektion von 2,5 ;>/kg zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um 80 bis IOO"/«, während Herzfrequenz und Schlaggröße unbeeinflußt bleiben.
Die bekannte Verbindung 4,4-Diphenyl-6-[N-methyl - N - (3' - phenyl - propyl - 2') - amino] - hexanon - (3) bewirkt die gleiche starke Coronarerweiterung erst nach Anwendung der 6- bis 8fachen Menge. Die coronarerweiternde Wirkung der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen hält außerdem wesentlich länger an als die der bekannten Verbindung. Außerdem ist die Toxizität der genannten Verfahrensprodukte im Vergleich mit der bekannten Verbindung niedriger. Die Dosis letalis i. v. bei der Maus beträgt bei der bekannten Verbindung 30 mg/kg, bei der erwähnten neuen Verbindung dagegen 40 mg/kg. Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringen Mengen coronargefäßerweiternd, daß die Toxizität nicht ins Gewicht fällt.
Die Verfahrensprodukte sind auch den aus der französischen Patentschrift 1 282 238 bekannten Verbindungen überlegen. Von dem aus Beispiel 1 der genannten französischen Patentschrift bekannten
879
1 -Phenyl - 2 - [1', 1 '-diphenyl -V- hydroxy - propyl - (3 ')]-amino-propan ist zur Erzielung der gleichen coronargefäßerweiternden Wirkung am Meerschweinchenherzen nach Langendorff bei günstigerer Toxizität die doppelte Dosis (5 y) erforderlich, während von dem aus Beispiel 9 der französischen Patentschrift bekannten l-Phenyl-2-[l',l'-diphenylpropen-3'-yl-l']-amino-propan sogar die vierfache Dosis (10 γ) benötigt wird, um eine gleich starke coronargefäßerweiternde Wirkung, die mit 2,5 7 der Verfahrensprodukte 4-Phenyl-4-(p-toIyl-)-6-[N-methyl-N - (3" - phenyl - propyl - 2") - amino] - hexanon - (3) oder 2,5 γ 4-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-6-[N-methyl-N-(3" - phenyl - propyl - 2") - amino] - hexanon - (3) erreicht wird, zu erzielen.
Beispiel 1
4-Phenyl-4-(p-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenylpropyI-2")-amino]-hexanon-(3)
21 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-(2')-N-methyl-amino]-1-chloräthan, hergestellt analog der in der USA.-Patentschrift 2 597 248, Beispiel 6, angegebenen Vorschrift für die entsprechende N-Äthyl-Verbindung, und 20,7 g 4-Tolyl-phenyl-acetonitril [vgl. Compt. rend., Bd. 197, S. 770, 1933] werden in 200 ecm Benzol gelöst und unter Rühren anteilweise mit 4,5 g Natriumamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen langsam mit Wasser versetzt, bis zwei klare Schichten entstehen. Die abgetrennte Benzollösung wird mit V/asser gewaschen. Nach Trocknen und Abdestillieren des Benzols werden 35,9 g I-Plienyl-
2 - [N - methyl - N - Γ - phenyl -1' - (ρ - tolyl) -1' -cyanpropyl-3']-amino-propan als hellbraunes öl erhalten, die in 150 ecm Toluol gelöst und zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 4,8 g Magnesium und 25 g Äthylbromid in 100 ecm Äther, getropft werden. Aus dem Reaktionsgemisch wird der Äther abdestilliert und die hinterbleibende Toluollösung 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich allmählich die Magnesiumverbindung des entsprechenden Ketimins als graugrüner Niederschlag absetzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ecm 2 η-Salzsäure gegeben und die Mischung 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das in zwei Schichten vorliegende Gemisch mit Äther versetzt, wodurch sich eine dritte Schicht absetzt. Die mittlere Schicht, die das gewünschte Hydrochlorid enthält, wird abgetrennt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und ausgeäthert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers hinterbleiben 17,5 g eines dicken hellbraunen O'ls. Nach Destillation werden 14 g 4-PhenyI-4-(4'-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-2")-amino]-hexanon-(3) vom Kp.o.ns 185 bis 200 C als hellbraunes öl erhalten.
Mit der berechneten Menge Amidosulfonsäure in der entsprechenden Menge Wasser wird z. B. eine 10'Voige neutrale klare wäßrige Lösung des Amidosulfonats der obigen Base erhalten.
Beispiel 2
4-Phenyl-4-sec.butyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenylpropyl-2')-amino]-hexanon-(3)
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 25 g a-Phenyi-p-methyl-valeronitril, hergestellt aus Benzylcyanid und sec.Butyl-
bromid, 30 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-2')-N-methylamino]-l-chloräthan und 6,5 g Natriumamid 39 g 1 - Phenyl - 2 - [Ν - methyl - N - (3' - methyl - 4' - phenyl-4'-cyan-hexyl-6')-amino]-propan vom Κρ.α.12 188 bis 1910C erhalten.
Die überführung der Nitrilgruppe in die Ketogruppe erfolgt mittels Äthylmagnesiumbromid (hergestellt aus 5,5 g Magnesium und 30 g Äthylbromid) in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Es werden 22,7 g 4-Phenyl-4-sec.butyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')-amino]-hexanön-(3) vom Kp.0,01 155 bis 161° C erhalten.
Das Amidosulfonat dieser Base kann aus den berechneten Mengen Säure und Base erhalten werden; es bildet neutrale, klare wäßrige Lösungen.
Beispiel 3
4-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')-amino]-hexanon-(3) 2Q
Aus 32,5 g 4-Chlorphenyl-phenyl-acetonitril und 30 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-2')-N-mefhyl-amino]-1-chloräthan werden entsprechend der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 56 g rohes l-Phenyl-2-[N-methyl - N - (1' - phenyl -Y- (4" - chlor - phenyl) -Y - cyanpropyl-3')]-amino-propan erhalten, welches zur Reinigung, in Aceton gelöst, mit Oxalsäure versetzt wird, wobei nach Ätherzugabe das kristalline Oxalat der Base erhalten wird. Nach Uberführung des isolierten Oxalats in die Base werden 46,5 g des vorstehend genannten Nitrils erhalten, aus welchem nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit Äthylmagnesiumbromid, (aus 6 g Magnesium und 33 g Äthylbromid) 20,2 g 4-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-6 - [N - methyl - N - (3' - phenyl - propyl - 2') - amino]-hexanon-(3) als öl vom Kp.0,05 208 bis 211 C erhalten werden. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 138 bis 139°C (aus Essigester).
B e i s ρ i e 1 4
4-Phenyl-4-äthyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenylpropyl-2")-amino]-hexanon-(3)
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 14,5 g Äthylbenzyl-cyanid und 21,1 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-2')-N-methyl-amino]-1-chloräthan 21,9 g l-Phenyl-2-[N-methyl-N-(3'-phenyl-3'-cyan-pentyl-5')-amino]-propan vom Kp.0,05 173 bis 176:C erhalten.
21,9 g dieses Nitrils werden durch Einwirkung von Äthylmagnesiumbromid, aus 2,5 g Magnesium und 12,5 g Äthylbromid) nach Beispiel 1 in 18 g 4-Phenyl - 4 - äthyl - 6 - [N - methyl - N - (3' -phenyl - propyl - 2') amino]-hexanon-(3) als farbloses öl vom Kp.0.01 165 bis 168 cC übergeführt.
Mit der berechneten Menge Amidosulfonsäure in Wasser wird eine neutrale, klare wäßrige Lösung erhalten.
B e i s ρ i e 1 5
4-Phenyl-4-(p-tolyl)-6-[N-methyI-N-(3'-phenylpropyl-2')-amino]-hexanon~(3)
10 g 4-Phenyl-4-(p-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3"-phenyl-propyl-2")-amino]-hexanol-(3) werden in 200 ecm Eisessig gelöst und auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe einer Lösung von 2,5 g Chromsäureanhydrid in 10 ecm Eisessig und 6 ecm Wasser tritt
Grünfärbung ein. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Nach Ausäthern wird die Ätherlösung getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 7,8 g 4-PhenyI-4-(p-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3'-phenylpropyl-2')-amino]-hexanon-(3) vom Kp.005 180 bis 195°C.
Die IR-Spektren der nach Beispiel 1 sowie nach Beispiel 5 erhaltenen Präparate sind identisch.
Beispiel 6
3-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-5-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')-amino]-pentanon-(2)
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 38,5 g (p-Fluorphenyl)-phenylacetonitril (hergestellt aus Benzylcyanid und 4-Fluorbenzol) und 38,5 g 2-[N-(3'-Phenyl-propyl-2')-N-methyl-amino]-l-chloräthan 63,5 g 1-Phenyl-2-[N-methyl - N - (Γ - phenyl - Y - (ρ - fluorphenyl) - Γ - cyanpropyl-3')]-aminopropan vom Kp.0,i 218 bis 222°C erhalten.
50 g dieser Verbindung werden gemäß Beispiel 1 mit Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 4 g Magnesium und 29 g Methyljodid) in 39,7 g 3-Phenyl - 3 - (p - fluorphenyl) - 5 - [N - methyl - N - (3' - phenylpropyl-2 )-amino]-pentanon-(2) als öl vom Kp.0.01 195 bis 197° C übergeführt. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis 136°C
Beispiel 7
4-(p-Tolyl)-4-(p-chlorphenyl)-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')-amino]-hexanon-(3)
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden aus 24,1 g p-Tolyl-p-chlorphenylacetonitril (hergestellt aus 4-Chlorbenzylcyanid und Toluol) und 21,1 g 2-[N-(3'-Phenylpropyl-2')-N-methyl-amino]-l-chloräthan, 35,4 g 1-Phenyl-2-[N-methyl - N - (1' - (p - tolyl) -1' - (p - chlorphenyl) -1 '-cyanpropyl-3')]-aminopropan als dickflüssiges öl von Kp.0,1 235 bis 237°C erhalten.
35,4 g dieser Verbindung werden nach Beispiel 1 mit Äthylmagnesiumbromid (erhalten aus 3,1 g Magnesium und 17 g Äthylbromid) in 13 g 4-(p-Tolyl)-4-(p-chlorphenyl)-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')-amino]-hexanon-(3) als öl übergeführt. Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 160 bis 161°C.
Beispiel 8
3-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-5-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')-amino]-pentanon-(2)
59 g l-Phenyl-2-[N-methyl-N-(r-phenyl-r-(p-rluorphenyl)-r-cyan-propyl-3'-amino]-propan vom Kp.0,1 218 bis 222 °C (hergestellt wie im Beispiel 6, Absatz 1 beschrieben) werden mit 240 g 70%iger Schwefelsäure 8 Stunden lang im ölbad auf 140° C erhitzt. Danach läßt man in das Reaktionsgemisch bei 110°C 500 ml absoluten Alkohol eintropfen und destilliert gleichzeitig das Alkohol-Wasser-Gemisch ab. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gemacht, der gebildete Carbonsäureester abgeschieden und zur Reinigung im Vakuum destilliert. Man erhält den 2-Phe-

Claims (1)

  1. nyl-2-(p-fluorphenyl)-4- [(1 -phenyl-propyl-2)-methyI-aminoj-buttersäure-äthylester als hellgelbes öl vom Kp.o.oi 170 bis 175°C.
    Durch Zugabe der äquivalenten Menge Oxalsäure erhält man das Oxalat vom Schmelzpunkt 127 bis 128°C.
    55 g des Esters werden zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 4 g Magnesiumspänen und 24 g Jodmethyl, in 75 ml Äther getropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei scheidet sich das jodwasserstoffsaure Salz des 3-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-5-[N-methyl-N-(3'-phenylpropyl-2')-amino]-pentanon-(2) ab. Durch Zugabe von mindestens einem Äquivalent Natronlauge läßt sich die freie Base abscheiden. Das 3 - Phenyl-3 - (p - fluorphenyl) - 5 - [N - methyl - N - (3' - phenylpropyl-2')-amino]-pentanon-(2) ist ein öl vom Kp.0,01 195 bis 197°C Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis 136°C
    Beispiel 9
    3-Phenyl-3-(p-fluorphenyl)-5-[N-methyl-N-(3 '-phenyl-propyl-2')-amino]-pentanon-(2)
    59 g l-Phenyl-2-[N-methyl-N-(l'-phenyl-l'-(p-fluorphenyl)-l'-cyan-propyl-3')-amino]-propan vom Kp.0,1 218 bis 222 °C (hergestellt wie im Beispiel 6, Absatz 1 beschrieben) werden mit 240 g 70%iger Schwefelsäure 8 Stunden lang im ölbad auf 140° C erhitzt. Durch Zugabe von 2 η-Natronlauge unter Kühlen wird genau neutralisiert, wobei sich die Säure als zähes öl abscheidet. Sie wird in Methylenchlorid aufgenommen und aus der gereinigten Lösung isoliert. Durch Zugabe von 1 Äquivalent 2 n-Natronlauge und Eindampfen zur Trockne im Vakuum erhält man das entsprechende Natriumsalz.
    43,5 g 2-phenyl-2-(p-fluorphenyl)-4-[r-phenylpropyl-2')-N-methylamino]-buttersaures Natrium werden mit einer Grignardlösung (hergestellt aus 8,4 g Magnesiumspänen und 50 g Jodmethyl in 150 ml Äther) vereinigt. Nach Zugabe von 150 ml Xylol wird der Äther abdestilliert und die Reäktionslösung 4 Stunden lang im ölbad unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch auf
    Eis und Salzsäure gegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als zähe Masse abscheidet. Durch Zusatz eines Uberschusses von Ammoniak läßt sich das 3 - Phenyl - 3 - (ρ - fluorphenyl) - 5 - [Ν - methyl-N - (3' - phenyl - propyl - 2') - amino] - pentanon - (2) gewinnen, das mit Äther extrahiert wird. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Kp.0,01 195 bis 197° C Das entsprechende Maleinat schmilzt bei 135 bis 136° C
    Beispiel 10
    4-Phenyl-4-(p-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3'-phenylpropyl-2')-amino]-hexanon-(3)
    34,8 g 1 -Phenyl-2-[N-methyl-N-(l'-phenylr-(p-tolyl)-l'-cyanpropyl-3')-amino]-propan (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) werden mit 140 g 70°/oiger Schwefelsäure 8 Stunden im ölbad auf 140° C erhitzt. Danach läßt man in das Reaktionsgemisch bei IlO0C 400 ml absoluten Alkohol eintropfen und destilliert gleichzeitig das Alkohol-Wasser-Gemisch ab. Nach dem Erkalten wird aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe von überschüssiger Natronlauge der gebildete Carbonsäureester abgeschieden und zur Reinigung im Vakuum destilliert. Man erhält den 2-Phenyl-2-(p-tolyl)-4-[N-(l'-phenyl-propyl-2')-N-methyl-amino]-buttersäureäthylester als hellgelbes öl vom Kp.0,005 158 bis 161° C. Das Oxalat, hergestellt in Äther mit überschüssiger Oxalsäure, schmilzt bei 120 bis 1210C (aus Aceton).
    41 g des Esters werden zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 3 g Magnesiumspänen und 20 g Jodäthyl in 80 ecm Äther, getropft. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen. Dabei scheidet sich das jodwasserstoffsaure Salz des Reaktionsproduktes aus. Durch Zugabe von überschüssigem Ammoniak wird die Base abgeschieden. Man erhält das 4-Phenyl-4-(p-tolyl)-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2")-amino]-hexanon-(3) als hellbraunes dickes öl vom Kp.0,05 190 bis 195°C. Diese Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 hergestellten.
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen der allgemeinen Formel
    worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Ri einen durch ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    709 587/548
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