DE1022232B - Verfahren zur Herstellung tertiaerer Amine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung tertiaerer Amine

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DE1022232B
DE1022232B DET11947A DET0011947A DE1022232B DE 1022232 B DE1022232 B DE 1022232B DE T11947 A DET11947 A DE T11947A DE T0011947 A DET0011947 A DE T0011947A DE 1022232 B DE1022232 B DE 1022232B
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Germany
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hydrogen
phenylethane
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methyl
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DET11947A
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English (en)
Inventor
Dipl-Chem Dr Ernst Seeger
Dipl-Chem Dr August Kottler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
KL. 12 q 5
INTERNAT. KL. C 07 C
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT 1022 232
ANMELDETAG:
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHKIFT:
T 11947 IVb/12 q 1. MÄRZ 1956
9. JANUAR 1958
Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Zusatzpatent 1 008 740. Dieses Zusatzpatent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel I
Verfahren zur Herstellung tertiärer Amine
Zusatz zum Zusatzpatent 1 008 740
V-CH-CH2-
HX
CHS
und ihren quaternären Salzen. In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl- oder eine Isopropy!gruppe. R1 und R2 können nicht gleichzeitig Wasserstoff, sonst aber gleich oder verschieden sein.
Nach diesem Verfahren werden die tertiären Amine der oben angegebenen allgemeinen Formel I dadurch erhalten, daß a-tert.-Aminoacetonitrile der allgemeinen Formel
R1
_ CH- CN
Anmelder:
Dr. Karl Thomae
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 28. Dezember 1965
Dipl.-Chem. Dr. Ernst Seeger
und Dipl.-Chem. Dr. August Kottier, Biberach/Riß,
sind als Erfinder genannt worden
H3C
CH3
mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen
Formel
HaI-Mg-CH2- -R2
Die Herstellung der Verbindungen der Formel II kann beispielsweise derart erfolgen, daß man in an sichbekannter Weise Aldehyde der allgemeinen Formel
.-CHO
umgesetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls quaternisiert werden. Dabei kommt R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung zu.
Es wurde nun gefunden, daß man die tertiären Amine der oben angegebenen Formel I und deren quaternäre Ammoniumverbindungen auch dadurch erhalten kann, daß man Amine der allgemeinen Formel II
mit Methylamin zu den entsprechenden Schiff sehen Basen der allgemeinen Formel
R1--'' -CH = NCH,
umsetzt und auf letztere Organomagnesiumhalogenide der allgemeinen Formel
HaI-Mg-CH2-
— R,
-CH-CH2
N
" R
einwirken läßt, wobei die sekundären Amine der allgemeinen Formel Ha
/— C H — C Ho —χ
-R9
worin R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise am Stickstoff methyliert und die erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls quaternisiert.
,N,
CH,
entstehen, die in üblicher Weise am Stickstoff methyliert werden.
709 848/346
Man kann aber auch so verfahren, daß man primäre Amine der allgemeinen Formel Hb
""■-:—CH-CHo-.
-R1
Hb
Formaldehyd. Sodann fügt man anteilsweise 11g Paraformaldehyd zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man noch 2 Stunden im siedenden Wasserbad und engt dann im Vakuum auf die Hälfte des Volumens ein. Nach dem Erkalten macht man unter Kühlung mit 15°/oiger Natronlauge alkalisch, nimmt die abgeschiedene Base in Benzol auf, verdampft das Lösungsmittel und destilliert im Vakuum. Man
bis 143°.
erhält 68 g eines Öls vom KpOi3. 142
ebenfalls, wie üblich, am Stickstoff methyliert. Diese primären Amine werden, soweit sie nicht bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden (Neish, Rec. trav. chim., 68 [1949], S. 337; Ingersoll und Mitarbeiter, Am. Soc., 58 [1936], S. 1808) aus den entsprechenden Ketonen erhalten.
Die Methylierung der primären bzw. sekundären Amine der obigen Formeln Ha und Hb erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Einwirkung von Dimethylsulfat, Arylsulfonsäureestern, Methylhalogeniden oder Form-
d) l-(4'-Methoxyphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyl-äthan
24 g 1 - (4'- Methoxyphenyl) -1 - methylamino -2 - phenyläthan (s. 1, b), 80 ecm Isopropanol und 50 ecm 35°/oiger Formaldehyd erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß im Wasserbad. Hierauf wird das Isopropanol abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsauren wäßrigen Auszüge werden ver-
aldehyd in Gegenwart eines oxydierbaren Mediums, wie 20 eint und mit Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich
z. B. Isopropanol, oder von Formaldehyd in Anwesenheit von Ameisensäure. Als besonders vorteilhaft hat sich die gleichzeitige Verwendung von Paraformaldehyd, Formaldehyd und Ameisensäure erwiesen.
Die erhaltenen Verbindungen zeichnen sich durch gute analgetische, hustenstillende und spasmolytische Eigenschaften aus.
Beispiel 1
l-(4'-Methoxyphenyl)-l-dimethylamino-
2-phenyl-äthan a) 4-Methoxybenzal-methyl-amin
272 g Anisaldehyd tropft man unter Rühren und Eiskühlung zu 176 g 35%iger wäßriger Methylaminlösung und rührt nach beendeter Zugabe bei etwa 20° noch 2 Stunden weiter. Anschließend trennt man die ölige Schicht ab und schüttelt die wäßrige Schicht mit Benzol aus. Die Benzollösung wird vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand, mit der öligen Schicht vereint, der Destillation unterworfen. Man erhält 277 g eines Öls vom Kp15. 123°.
b) 1 - (4'-Methoxyphenyl) -1 -methylamino-2-phenyl-äthan
Zu 9,2 g Magnesiumpulver in 140 ecm Benzol—Tetrahydrofuran (1:1) läßt man unter Rühren und Kühlen 53 g technisches Benzylchlorid langsam zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch 1 Stunde bei etwa 35 bis 40° weiter. Unter Kühlung und Rühren tropft man nun 30 g 4-Methoxybenzal-methyl-amin, in 50 ecm 5ο Benzol—Tetrahydrofuran gelöst, zu, wobei die Temperatur 35° nicht überschreiten soll. Nach dem Zutropfen wird noch 4 Stunden bei etwa 30 bis 40° weitergerührt. Nach dieser Zeit gießt man den Reaktionsansatz auf ein Gemisch von Eis und Salzsäure, gibt nach der Zersetzung 150 ecm Xylol zu, schüttelt durch und trennt die Xylolschicht ab, welche noch zweimal mit demselben Volumen verdünnter Salzsäure extrahiert wird. Die vereinigten wäßrigen sauren Phasen werden dann mit Ammoniak das Amin abscheidet, das man mit Äther extrahiert. Der nach dem Vertreiben des Äthers verbleibende Rückstand wird destilliert. Man erhält 12 g Amin vom Kp0i35. 135°, das identisch mit der unter 1, c) erhaltenen Verbindung ist.
Beispiel 2
l-(4'-Methylphenyl)-l-dirnethylamino-
2-phenyl-äthan a) 4-Methylbenzal-methyl-amin
Zu 50 g wäßriger Methylaminlösung (35°/0ig) tropft man unter Rühren und Kühlen 60 g p-Tolylaldehyd langsam zu und rührt nach beendeter Zugabe noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur weiter. Nach dieser Zeit wird die Schiffsche Base in Äther aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Vertreiben des Äthers destilliert. Man erhält 52 g einer farblosen Flüssigkeit vom Kp15. 90 bis 91°.
b) l-(4'-Methylphenyl)-l-methylamino-2-phenyl-äthan
Zu dem Grignardreagenz aus 4,6 g Magnesiumpulver und 25,2 g Benzylchlorid in absolutem Äther läßt man unter Rühren 13,3 g 4-Methylbenzal-methyl-amin, in etwas Äther gelöst, zutropfen, erwärmt anschließend
3 Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann durch Zugabe von Eis und Salzsäure. Die Ätherlösung wird abgetrennt und verworfen und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äther auf und destilliert es nach dem Verjagen des Lösungsmittels. Man erhält eine farblose Flüssigkeit vom Kp0l4. 125° in einer Ausbeute von 17g.
c) 1 -(4'-Methylphenyl) -1 -dimethylamino-2-phenyl-äthan
10 g des gemäß 2, b) erhaltenen Amins werden mit 35 ecm Isopropanol und 15 ecm 40°/0igem Formaldehyd
4 Stunden unter Rückfluß im Wasserbad erhitzt und
alkalisch gemacht und mehrmals mit Benzol ausgeschüt- 60 dann, wie im Beispiel 1, d) beschrieben, aufgearbeitet, telt. Die vereinigten Benzolextrakte hinterlassen nach Man erhält 6 g l-(4'-Methylphenyl)-l-dimethylamino-
Öl,
dem Verjagen des Lösungsmittels ein Öl, das den KpOjl. 121 bis 122° aufweist und beim Stehen zu einer farblosen Kristallmasse vom F. 47 bis 48° erstarrt. Ausbeute 44 g.
c) l-(4'-Methoxyphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyl-äthan 2-phenyl-äthan vom Kp0i3. 126°. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 189°.
Beispiel 3
l-Phenyl-l-dimethylamino-2-(4'-tnethylphenyl)-äthan a) l-Phenyl-l-methylamino-2-(4'-methylphenyl)-äthan
Zu 72 g des gemäß l,b) erhaltenen Amins gibt man Zu der aus 4,6 g Magnesium und 37 g p-Xylylbromid
unter Kühlung 90 ecm Ameisensäure und 90 ecm 30%igen 70 in absolutem Äther bereiteten Grignardlösung läßt man
12 g Benzalmethylamin zutropfen, wobei gerührt wird. Anschließend erwärmt man noch 2 Stunden unter Rückfluß und arbeitet das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 2, b) beschrieben, auf, wobei man ein Öl (N berechnet 6,20 %, gefunden 6,19 %) erhält, das ohne Destillation weiterverarbeitet wird.
b) l-Phenyl-l-dimethylamino-2-(4'-methylphenyl)-äthan
5 g des wie vorstehend erhaltenen rohen 1-Phenyll-methylamino-2-(4'-methylphenyl)-äthans werden mit 25 ecm Isopropanol und 15 ecm Formaldehyd (40°/0ig) 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann, wie im Beispiel 1, d) beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält 3,5 g einer Flüssigkeit vom Kp0)2. 120°. Das in üblicher Weise hergestellte farblose Hydrochlorid schmilzt, aus Isopropanol umkristallisiert, bei 215°.
Beispiel 5
1 -(4'-Methoxyphenyl) -1 -dimethylamino-2-phenyl-äthan
10 g l-(4'-Methoxyphenyl)-l-amino-2-phenyl-äthan werden gemäß Beispiel 1, c) mit 20 ecm Ameisensäure, ecm Formaldehyd (30°/0ig) und 3 g Paraformaldehyd behandelt und aufgearbeitet. Es wurden 8 g l-(4-Methoxyphenyl) -1 - dimethylamino -2 - phenyl - äthan erhalten, ίο das identisch mit der unter 1, c) erhaltenen Verbindung ist.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Zusatzpatent 1 008 740 zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel
    Beispiel 4
    l-(4'-Isopropylphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyl-äthan
    16 g der in gleicher Weise, wie im Beispiel 1, a) beschrieben, aus 74 g Cuminaldehyd und 50 g 40°/0iger wäßriger Methylaminlösung hergestellten Schiffschen Base (Kp13. 111°, Ausbeute 75% der Theorie) werden, wie im Beispiel 2, b) angegeben, mit der Grignardverbindung aus 4,6 g Magnesiumpulver und 25,2 g Benzylchlorid in Äther umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 17,5 g l-(4'-Isopropylphenyl)-l-methylamino-2-phenyläthan (Kp0>25. 118 bis 119°) erhalten werden. 10 g dieses sekundären Amins werden anteilsweise mit 15 ecm Ameisensäure und 15 ecm Formaldehyd (35°/oig) und dann mit 1,3 g Paraformaldehyd versetzt. Man erwärmt 1 Stunde im Wasserbad und arbeitet, wie im Beispiel 1, c) beschrieben, auf. Man erhält 8 g farbloses Amin, das ein Hydrochlorid vom F. 160° (aus Aceton) liefert.
    Ri
    ,N
    H3C
    —CH,—
    CH3
    worin R1 und R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl- oder Isopropylgruppe bedeuten, wobei R1 und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sonst aber gleich oder verschieden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel
    Ri — — C H —■ C H, — — Ro
    ..N
    worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise am Stickstoff methvliert.
    709 848/3<t^ 12.
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