AT312818B - Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 6,7-Benzomorphanderivaten - Google Patents

Description

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   DieErfindungbeziehtsich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten   6, 7-Benzomorphan-   derivaten, welche als nicht süchtigmachende Analgetica und schmerzlindernde Mittel mit Beruhigungswirkung verwendbar sind. 



   Die erfindungsgemäss herzustellenden Benzomorphanderivate genügen der allgemeinen Formel 
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 in welcher Rein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder   eine Alkanoyloxygruppe, Rl ein Wasserstoffatom,   eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylgruppe mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyphenylgruppe, eine Trifluormethylphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Aminophenylgruppe, eine Alkylthiophenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder eine 
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 Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe,

     R   ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten,
Erfindungsgemäss   kÏnnendie 2-substituierten 6, 7-Benzomorphanderivate   der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt werden, dass ein 1-substituiertes   1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridinderivat   der allgemeinen Formel 
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   inwelcher R , R , R,, iund   n wie oben definiert sind, Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R'ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz dieser Verbindung, in saurem Milieu cyclisiert wird und die erhaltenen 6,

   7-Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Hydroxylgruppe für R gegebenenfalls in Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe für R übergeführt werden. 
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    7-Benzomorphanderivate beschrieben worden.[E. L. May, Journal ofOrganicChemistry,   24,1435, (1959)].   Dieses Verfahren wird imfolgenden Reaktions-   schema gezeigt :

   
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In der belgischen Patentschrift Nr. 743. 733 wird ein Verfahren beschrieben, welches nach dem Reaktionschema 
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 abläuft, in welchem R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen- 
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 eine Alkoxy-, Alkyl- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe und Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe darstellt. 



   Diese bekannten Verfahren sind sehr kompliziert, wobei die erzielbare Ausbeute an gewünschtem Produkt sehr schlecht ist. 



   Im Gegensatz zu diesen bekannten Verfahren gelangt man unter Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens, ausgehend von einfachen Ausgangsstoffen, gemäss folgendem Reaktionsschema 

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  Bei Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise wie folgt vorgegangen. Das Pyridinderivat der allgemeinen Formel (VI) wird mit dem Alkylhalogenderivat der allgemeinen Formel 
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 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einem Pyridiniumderivat der allgemeinen Formel (IV) quar-   )   ternisiert, wobei als Lösungsmittel vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Aceton, Essigsäureäthylester, n-Hexan, Cyclohexan, Chloroform, Dichlormethan, Methylalkohol, Äthylalkohol oder Isopropylalkohol verwendet wird.

   Die Umsetzung wird in der Regel im Bereich zwischen 30 und   200 C,   vorzugsweise zwischen 50 und   150 C,   durchgeführt, wobei insbesondere in einem verschlossenen Reaktionsgefäss gearbeitet wird, Die so erhaltenen Pyridiniumderivate der allgemeinen Formel (IV) werden sodann mit dem Grignardreagens der allgemeinen Formel 
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 in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise trockenen Äthern, wie wasserfreiem Äthyläther und wasser- freiem Tetrahydrofuran, zu   I, 2- Dihydropyridinderivaten   der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei das er- forderliche Grignardreagens der allgemeinen Formel (V) durch Umsetzen von Magnesium mit einem Benzyl- halogenderivat in Äther hergestellt werden kann. 



   Durch Reduktion der so hergestellten 1-substituierten 1, 2-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (III), beispielsweise unter Verwendung von Borhydridkomplexen, wie Natriumborhydrid, oder   Kaliumborhydrid   oder durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-Bariumsulfat-Katalysatoren können die 1- - substituierten 1, 2-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (III) ohne Schwierigkeit erhalten werden, wobei bei Verwendung eines Borhydridkomplexes zweckmässig in neutraler oder alkalischer, alkoholischer Lö- sung unter Erhitzen, und bei katalytischer Reduktion unter Verwendung von Palladium-Bariumsulfat in saurer
Lösung gearbeitet wird und nach beendigter Umsetzung das entstandene 1-substituierte   1, 2, 5, 6-Tetrahydro-   pyridinderivat der allgemeinen Formel (II)

   vom Reaktionsgemischmittels einer Säure abgetrennt wird, was allerdings zur Folge hat, dass die durch Y symbolisierte Äthylendioxygruppe der Verbindung (II) teilweise hydrolytisch abgespalten wird. 



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Oxalsäure oder Essigsäure in Salze übergeführt werden. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren wird im   folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : Zu einer Suspension   von 2, 2 g 1-[31- (p-Fluorbenzoyl) -propyl-ll] -2- (p-methoxybenzy1) -     - 3, 4-dimethyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin.,   Hydrochlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff werden 4 g Aluminiumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei   500C   4 h gerührt und dann eingeengt. Zum Rückstand werden   25 ml 48 < iger   Bromwasserstoffsäure gegeben, worauf die Mischung 2 1/2   hunter Rückfluss erhitzt   wird. 



  Anschliessend wird die Mischung in Eiswasser gegossen und die Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die alkalische Lösungwird mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben, öligen Rückstand eingeengt. Zum öligen Rückstand gibt man eine geringe Menge Aceton, wobei Kristalle entstehen, welche nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester   21-Hydroxy-2-[3- (p-fluorbenzoyl) -propyl-l] -5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphan' :   vom Schmelzpunkt 166 bis 1690C ergeben. 



   Beispiel 2 : Eine Mischung von   0,   48   g 1-[31- (p-Fluorbenzoyl) -propyl-11] -2- (p-methoxybenzyl) -4-     - methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin   und 40 ml   48%iger     Bromwasserstoffsäure   wird mit Stickstoffstrom 16 1/2 h bei 125 bis 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, über   wasserfreiem   Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen   Rückstand   eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Die mit Aceton eluierte Fraktion wird kristallisiert und dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

   Man erhält   2'-Hydroxy-2- [3- (p-fluorbenzoyl)-propyl-1-]-5-methyl-6, 7   - benzomorphan vom Schmelzpunkt 169, 5 bis 171, 50C. 



     Beispiel 3 :   Zu einer Mischung von 12, 5 g Phosphorpentoxyd und 16, 5 g   85o/oiger   Phosphorsäure werden 3 g   1-[     31 - (p-Fluorbenzoyl) - propyl-11] -2-benzyl-'3, 4 - dimethyl-l, 2, 5, 6 - tetrahydropyridin gegeben,   

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Claims (1)

1. EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit l bis 3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass ein 1-substituiertes 1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridinderivat der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3 RRi ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz dieser Verbindung, in saurem Milieu cyclisiert wird und die erhaltenen 6,

   7-Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Hydroxylgruppe für R gegebenenfalls in Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe für R übergeführt werden. EMI7.4 im Bereich von 30 bis 2500C durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von 2-substituierten 6, 7-Benzomorphan- derivaten der allgemeinen Formel EMI7.5 in welcher R Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe, R4 Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, EMI7.6 EMI7.7 EMI7.8 <Desc/Clms Page number 8> eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n 3 oder 4bedeuten,

   dadurch gekenazeich -lendioxygruppeundR'Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, bzw. Salze hievon in saurem Milieu cyclisiert werden und die erhaltenen 6, 7-Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Hydroxylgruppe für R gegebenenfalls in Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Alkanoyloxygrup- pe für R übergeführt werden.