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DieErfindungbeziehtsich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 6, 7-Benzomorphan- derivaten, welche als nicht süchtigmachende Analgetica und schmerzlindernde Mittel mit Beruhigungswirkung verwendbar sind.
Die erfindungsgemäss herzustellenden Benzomorphanderivate genügen der allgemeinen Formel
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in welcher Rein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe, Rl ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylgruppe mit je 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Hydroxyphenylgruppe, eine Trifluormethylphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Aminophenylgruppe, eine Alkylthiophenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, oder eine
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Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeuten,
Erfindungsgemäss kÏnnendie 2-substituierten 6, 7-Benzomorphanderivate der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt werden, dass ein 1-substituiertes 1, 2, 5, 6-Tetrahydropyridinderivat der allgemeinen Formel
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inwelcher R , R , R,, iund n wie oben definiert sind, Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R'ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein Salz dieser Verbindung, in saurem Milieu cyclisiert wird und die erhaltenen 6,
7-Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Hydroxylgruppe für R gegebenenfalls in Benzomorphanderivate mit der Bedeutung einer Alkanoyloxygruppe für R übergeführt werden.
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7-Benzomorphanderivate beschrieben worden.[E. L. May, Journal ofOrganicChemistry, 24,1435, (1959)]. Dieses Verfahren wird imfolgenden Reaktions- schema gezeigt :
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In der belgischen Patentschrift Nr. 743. 733 wird ein Verfahren beschrieben, welches nach dem Reaktionschema
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abläuft, in welchem R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen-
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eine Alkoxy-, Alkyl- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe und Ri ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe darstellt.
Diese bekannten Verfahren sind sehr kompliziert, wobei die erzielbare Ausbeute an gewünschtem Produkt sehr schlecht ist.
Im Gegensatz zu diesen bekannten Verfahren gelangt man unter Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens, ausgehend von einfachen Ausgangsstoffen, gemäss folgendem Reaktionsschema
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Bei Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise wie folgt vorgegangen. Das Pyridinderivat der allgemeinen Formel (VI) wird mit dem Alkylhalogenderivat der allgemeinen Formel
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in einem geeigneten organischen Lösungsmittel zu einem Pyridiniumderivat der allgemeinen Formel (IV) quar- ) ternisiert, wobei als Lösungsmittel vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Aceton, Essigsäureäthylester, n-Hexan, Cyclohexan, Chloroform, Dichlormethan, Methylalkohol, Äthylalkohol oder Isopropylalkohol verwendet wird.
Die Umsetzung wird in der Regel im Bereich zwischen 30 und 200 C, vorzugsweise zwischen 50 und 150 C, durchgeführt, wobei insbesondere in einem verschlossenen Reaktionsgefäss gearbeitet wird, Die so erhaltenen Pyridiniumderivate der allgemeinen Formel (IV) werden sodann mit dem Grignardreagens der allgemeinen Formel
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in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise trockenen Äthern, wie wasserfreiem Äthyläther und wasser- freiem Tetrahydrofuran, zu I, 2- Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel (III) umgesetzt, wobei das er- forderliche Grignardreagens der allgemeinen Formel (V) durch Umsetzen von Magnesium mit einem Benzyl- halogenderivat in Äther hergestellt werden kann.
Durch Reduktion der so hergestellten 1-substituierten 1, 2-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (III), beispielsweise unter Verwendung von Borhydridkomplexen, wie Natriumborhydrid, oder Kaliumborhydrid oder durch katalytische Reduktion unter Verwendung von Palladium-Bariumsulfat-Katalysatoren können die 1- - substituierten 1, 2-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (III) ohne Schwierigkeit erhalten werden, wobei bei Verwendung eines Borhydridkomplexes zweckmässig in neutraler oder alkalischer, alkoholischer Lö- sung unter Erhitzen, und bei katalytischer Reduktion unter Verwendung von Palladium-Bariumsulfat in saurer
Lösung gearbeitet wird und nach beendigter Umsetzung das entstandene 1-substituierte 1, 2, 5, 6-Tetrahydro- pyridinderivat der allgemeinen Formel (II)
vom Reaktionsgemischmittels einer Säure abgetrennt wird, was allerdings zur Folge hat, dass die durch Y symbolisierte Äthylendioxygruppe der Verbindung (II) teilweise hydrolytisch abgespalten wird.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Oxalsäure oder Essigsäure in Salze übergeführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 2, 2 g 1-[31- (p-Fluorbenzoyl) -propyl-ll] -2- (p-methoxybenzy1) - - 3, 4-dimethyl-l, 2, 5, 6-tetrahydropyridin., Hydrochlorid in 20 ml Schwefelkohlenstoff werden 4 g Aluminiumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 500C 4 h gerührt und dann eingeengt. Zum Rückstand werden 25 ml 48 < iger Bromwasserstoffsäure gegeben, worauf die Mischung 2 1/2 hunter Rückfluss erhitzt wird.
Anschliessend wird die Mischung in Eiswasser gegossen und die Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die alkalische Lösungwird mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben, öligen Rückstand eingeengt. Zum öligen Rückstand gibt man eine geringe Menge Aceton, wobei Kristalle entstehen, welche nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester 21-Hydroxy-2-[3- (p-fluorbenzoyl) -propyl-l] -5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphan' : vom Schmelzpunkt 166 bis 1690C ergeben.
Beispiel 2 : Eine Mischung von 0, 48 g 1-[31- (p-Fluorbenzoyl) -propyl-11] -2- (p-methoxybenzyl) -4- - methyl-1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin und 40 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird mit Stickstoffstrom 16 1/2 h bei 125 bis 1300C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Rückstand eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird über Silicagel chromatographiert. Die mit Aceton eluierte Fraktion wird kristallisiert und dann aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.
Man erhält 2'-Hydroxy-2- [3- (p-fluorbenzoyl)-propyl-1-]-5-methyl-6, 7 - benzomorphan vom Schmelzpunkt 169, 5 bis 171, 50C.
Beispiel 3 : Zu einer Mischung von 12, 5 g Phosphorpentoxyd und 16, 5 g 85o/oiger Phosphorsäure werden 3 g 1-[ 31 - (p-Fluorbenzoyl) - propyl-11] -2-benzyl-'3, 4 - dimethyl-l, 2, 5, 6 - tetrahydropyridin gegeben,
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