PL87682B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania pochodnych 2-benzoiloalkilobenzomor- fanu i ich soli, sluzacych jako zwiazki czynne W srodkach przeciwbólowych i lagodzacych ból z równoczesnym dzialaniem uspokajajacym, nie prowadzace do nalogu. Pochodne 2-benzoiloalkilo- benzomorfanu stanowia zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla oraz grupe alkanoiloksylowa Rj oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawie¬ rajacy 1—3 atomów wegla, rodnik fenylowy, rod- dnik chlorowcofenylowy, rodnik alkilofenylowy zawierajacy w czesci alkilowej 1—3 atomów we¬ gla, rodnik alkoksyfenylowy zawierajacy w czesci alkoksylowej 1—3 atomów wegla, rodnik hydro- ksyfenylowy, rodnik trójfluorometylofenylowy, rod¬ nik nitrofenylowy, rodnik aminofenylowy, rodnik alkilotiofenylowy zawierajacy w czesci alkilowej 1—3 atomów wegla lub rodnik alkanoiloksyfeny- lowy zawierajacy w czesci alkanoiloksylowej 1—3 atomów wegla, R2 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 'atomów we¬ gla, grupe alkilotio zawierajaca 1—3 atomów we¬ gla, grupe nitrowa, rodnik trójfluorometylowy, grupe aminowa lub grupe hydroksylowa, R4 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, atom chlorowca lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, a n ozna¬ cza liczbe calkowita 2—4.

Znane sa sposoby wytwarzania pochodnych 6,7- -benzomorfanu. Jeden ze znanych sposobów opi¬ sany jest przez Ma'y E. L., w Journal of Organie Chemistry, 24, 1435 (1959). Sposób ten przedsta¬ wiono na schemacie 1.

W belgijskim opisie patentowym nr 743 733/1969 przedstawionym przez twórców niniejszego wyna¬ lazku opisano sposób zilustrowany schematem 2, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie R oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, Rx i R2 oznaczaja rodniki alkilo¬ we zawierajace 1—3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe nitrowa, rodnik trójfluorometylowy, grupe aminowa lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów we¬ gla, rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla lub atom chlorowca.

Wada wymienionych wyzej sposobów jest to, ze sa bardzo skomplikowane, a wydajnosc reakcji, prowadzacych do otrzymania zadanego produktu, jest bardzo mala. 87 6823 Sposób wedlug wynalazku polega na cyklizacji podstawionej w pozycji 1 pochodnej 1,2,5,6-czte- rowodoropirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1} R2, R3, R4 i n maja znaczenie podane powy¬ zej, Y oznacza atom tlenu lub grupe etylenodwu- oksy, a R' oznacza atom wodoru lub grupe alko- ksylowa zawierajaca 1—3 atomcw wegla, srodkiem zamykajacym pierscien.

Sposób wedlug wynalazki przedstawiona na schemacie 3, przy czym we wzorach wystepuja¬ cych w tym schemacie R', R^ R2, R3, R4, Y i n maja znaczenie podane powyzej, Y' oznacza grupe etylenodwuoksy, a X oznacza atom chlorowca.

Z przedstawionego schematu 3 wynika, ze sposób wedlug wynalazku obejmuje tylko cztery przej¬ scia, etapy prowadzace do otrzymania pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1 i jak stwierdzono, stosowanie go umozliwia przeprowa¬ dzenie reakcji w sposób latwy i ekonomiczny, z duza wydajnoscia. Tak wiec nowy, uzyteczny^ sposób wedlug wynalazku znacznie przewyzsza znane sposoby.

Podstawione w pozycji 1 pochodne 1,2,5,6-czte- rowodoropirydyny o ogólnym wzorze 2 sa zwiaz¬ kami nowymi. Mozna je latwo otrzymac przez redukcje nowych, podstawionych w pozycji 1 po¬ chodnych 1,2-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R', R1} R2, R8, R4, Y' i n maja znaczenia podane powyzej.

Nowe pochodne 1,2-dwuwodoropirydyny o ogól¬ nym wzorze 3 otrzymuje sie w wyniku reakcji pochodnych pirydyniowych o ogclnym wzorze 4, w którym X, Rlt R2, R3, R4, Y' i n maja znacze¬ nie podane powyzej, z odczynnikiem Grignarda o ogólnym wzorze 5. w którym Z oznacza atom chlorowca, a R' ma znaczenia podane powyzej.

Zwiazki o ogólnym wzorze 4 sa równiez nowy¬ mi zwiazkami, które otrzymuje sie w wyniku re¬ akcji odpowiednich pochodnych pirydyny o ogól¬ nym wzorze 6, w którym Rj i R2 maja znaczenie podane powyzej, z pochodna alkilohalogenku o ogólnym wzorze 7a, w którym X, Y', n, R8 i R4 maja znaczenie podane powyzej. Sposób wedlug wynalazku otrzymywania podstawionych w pozycji 2 pochodnych 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, jak juz wspomniano, mozna przedstawic ogólnie schematem 3.

Przedmiotem wynalazku jest nowy, ekonomicz¬ ny i wydajny sposób wytwarzania pochodnych 6,7-benzomorfanu podstawionych w pozycji 2 i ich soli.

Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji podstawionej w pozycji 1 pochodnej 1,2,5,6-czte- rowodoropirydyny o ogólnym wzorze 2, lub jej soli, ze srodkiem zamykajacym pierscien, prowa¬ dzacej do otrzymania podstawionej w pozycji 2 pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1.

Ewentualnie w sposobie wedlug wynalazku w celu otrzymania soli pochodnej 6,7-benzomorfanu o ogól¬ nym wzorze 1 podstawiona w pozycji 1 pochodna 1,2,5,6-czterowodoropirydyny o wzorze 2, lub jej scl poddaje sie reakcji z odpowiednim srodkiem zamykajacym pierscien, po czym otrzymany zwia¬ zek traktuje sie kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym. < 87 682 4 Jako srodek zamykajacy pierscien stosuje sie kwas Lewisa, taki jak 48% roztwór kwasu bro- mowodorowego, 85ID/o roztwór kwasu fosforowego, kwas polifosforowy, chlorek glinowy i bromeK glinowy.

Jezeli jako srodek zamykajacy pierscien stosuje sie 48% roztwór kwasu bromowodorowego, 85% roztwór kwasu fosforowego lub kwas polifosfo¬ rowy, reakcje prowadzi sie w temperaturze 100— —250°C, korzystnie 120—220°C. Stosujac natomiast jako srodek zamykajacy pifirscien chlorek lub ,br,omek glinowy reakcje prowadzi sie w obecno¬ sci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak dwusiarczek wegla, czterochlorek wegla, dwuchlo- 1* rometan, dwuchloroetan i nitrobenzen, w tempe¬ raturze 20—100°C.

Zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkanoiloksylowa mozna latwo otrzymac acylujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, za pomoca bez¬ wodnika lub chlorku kwasowego.

Jezeli w pozycji 9 zwiazku o ogólnym wzorze 1 znajduje sie rodnik alkilowy, a wiec jezeli R2 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, to zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku ma dwa stereoizomery, izomer cis, w którym R2 jest przylaczone w pozycji alfa, i izomer trans, w ktcrym R2 jest przylaczone w pozycji beta. Ponadto, kazdy z tych izomerów JO ma asymetryczny atom wegla, dzieki czemu otrzy¬ muje sie, stosujac znane sposoby rozdzialu izo¬ merów optycznych, cztery izomery optyczne takie jak (+)-cis, (—)-cis, ( + )-trans i (—)-trans.

Pochodna 6,7-benzomorfanu podstawiona w po- zycji 2 otrzymana wyzej opisanym sposobem moz¬ na wyodrebic równiez w postaci soli z kwasem dzialajac na nia kwasem organicznym lub nie¬ organicznym, takim jak kwas mrlwkowy, octowy, maslowy, jablkowy, fumarowy, bursztynowy, glu- 40 tarninowy, winowy, szczawiowy, cytrynowy, mle¬ kowy, glikolowy, glikonowy, glukuronowy, cukro¬ wy, askorbinowy, benzoesowy, ftalowy, salicylowy, glicerynowy, antranilowy, cholowy, pikolinowy, pi- krynowy, tropowy, indolilooctowy, barbiturowy, 45 amidosulfonowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siar¬ kowy, fosforowy itp.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie po- 50 chodne 6,7-benzomorfanu podstawione w pozycji 2 oraz ich sole z kwasami, takie jak 2'-hydroksy-2- -[3-(p-fluorobenzoilo)-propylo]-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(p-fluorobenzoilo)- propylo]-5,9-dwuetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy- 55 -2-[3-(m-fluorobenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[4-(p-fluorobenzoi- lo)butylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-[3-(p-trójfluorometylobenzoilo)propylo]-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(m- 60 -trójfluorometylobenzoilo)propylo]-5-metylo-9-etylo- -6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(p-chlorobenzo- lilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-[3- -p-fluorobenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-2-[3-(p-metylobenzoilo)propy- 55 lo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-5 -[3-(2,5-dwumetylobenzoilo)propylo]-5-metylo-9-ety- lo-6,7-benzomórfan, 2'-hydroksy-2-(3-benzoilopropy- lo)-5,& dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2- -[3-(p-metylotiobenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7- -benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(3-fluoro-4-metylo- benzoilo)propylo] - 5,9-dwumetylo- 6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-[3-(p-fluorobenzoiJo)propylo]-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-(3-benzoilo- propylo)-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan, 2-(3- -benzoilopropylo)-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-[4-(p-fluorobenzoilo)butylo]-5,9-dwuetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-metoksy-2-[3-(p-metoksybenzoilo)pro- pylo]-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-[3-(p-metylobenzoilo)propylo]-5-propylo-9-me- tylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-[3-(3-fluoro-4- -metylobenzoilo)propylq]- 5,9-dwumetylo- 6,7-benzo- morfan,. 2-{3-(2,5-dwumetylobenzoilo)propylo]-5-me- tylo-9-etylo-6,7-benzomorfan, 2'-metoksy-2-[3-(p- -metylotiobenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benT- zomorfan, 2-(3-benzoilopropylo)-5-metylo-9-etylo- -6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[4-(p-chlorobenzo- ilo)butylo]-5-propylo-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2'- -metoksy-2-[3-(p-chlorobenzoilo)propylo]-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfan, 2-[3-(p-trójfluorometylo- benzoila)propylo]-5-metylo-9-etylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[4-(p-trójfluorometylobenzoilo)buty- lo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2- -[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-6,7-benzomorfan, 2'- -metoksy-2-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-6,7-benzo- morfan, 2-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-2-[2-(p-fluorobenzoilo)etylo]- -6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(p-fluorobenzo- ilo)propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy- -2-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-5-fenylo-6,7-benzo- morfan, 2'-hydroksy-2-[4-(p-fluorobenzoilo)butylo]- -6,7-benzomorfan, 2'hydroksy-2-[2-(p-fluorobenzo- ilo)etylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy 2- -[2-(p-fluorobenzoilo)etylo]-5,9-dwumetylo-6,7-ben- zomorfan, 2'-hydroksy-2-[2-(p-fluorobenzoilo)etylo]- g -5-fenylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(m-flu- orobenzoilo)propylo]-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy- -2-[3-(2,5-dwumetylobenzoilo)propylo]-5-fenylo-6,7- -benzomorfan, 2-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-me- tylo-6,7-benzomorfan, 2-[3-(p-fluorobenzoilo)propy- lo]-5-fenylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-(3-ben- zoilopropylo)-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydro- ksy-2-(3-benzoilopropylo)-6,7-benzomorfan, 2-[3-(p- -metoksybenzoilo)propylo]-6,7-benzomorfan, 2-(3- -benzoilopropylo)-6,7-benzomorfan, 2-[3-(p-metoksy- benzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-benzomorfan, 2-[3- -(p-metoksybenzoilo)propylo]-5-metylo-6,7-benzo- morfan, 2-(3-benzoilopropylo)-5-metylo-6,7-benzo- morfan, 2-[3-(p-metoksybenzoilo)propylo]-9-metylo- -6,7-benzomorfan, 2-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-9- -metylo-6,7-benzomorfan, 2'-acetoksy-3-[3-(p-fluo- robenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-9-mety- lo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[2-(p-fluorobenzo- ilo)etylo]-9-metylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-(p-fluoro- benzoilo)etylo]-6,7-benzomorfan, 2-[2-(p-fluoroben- zoilo)etylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-(p-fluo- robenzoilo)etylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2-[2-(p-metoksybenzoilo)etylo]-6,7-benzomorfan, 2'- -hydroksy-2-(3-benzoilopropylo)-9-metylo-6,7-benzo morfan, 2-(3-benzoilopropylo)-9-metylo-6,7-benzo- 87 682 6 morfan, 2'-metoksy-2-[2-(p-metoksybenzoilo)etylo]- -6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2-[2-(2-benzoiloety- lo)]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan, 2'-hydroksy-2- -(2-benzoiloetylo)-5-metylo-6,7-benzomorfan, 2'-hy- * droksy-2-(2-benzoiloetylo)-9-metylo-6,7-benzomor- fan oraz 2'-hydroksy-2-(2-benzoilo)-6,7-benzomor- fan.

Podstawione w pozycji 1 pochodne 1,2,5,6-cztero- wodoropirydyny o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie io z odpowiednich pochodnych pirydyny. Pochodne pirydyny o ogólnym wzorze 6 poddaje sie czwar- torzedowaniu za pomoca pochodnych alkilohaló- genków o ogólnym wzorze 7 otrzymujac pochodne pirydyniowe o ogólnym wzorze 4a, które z kolei iS poddaje sie. reakcji z odczynnikiem Grignarda o ogólnym wzorze 5. Otrzymane, podstawione w pozycji 1 pochodne 1,2-dwuwodoropirydyny o . ogólnym wzorze 3 z kolei redukuje sie otrzy¬ mujac zwiazki o ogólnym wzorze 2 wedlug reakcji przedstawionych na schemacie 3.

Zgodnie z opisanym wyzej sposobem pochodne pirydyny o ogólnym wzorze 6 przeprowadza sie^ w odpowiednie pochodne pirydyniowe o ogólnym wzorze 4, co przedstawiono na schemacie 4.

W praktyce w celu otrzymania pochodnej pi- rydyniowej o ogólnym wzorze 4 pochodne piry¬ dyny o ogólnym wzorze 6 czwartorzeduje sie po¬ chodna halogenku alkilu o ogólnym wzorze 7 w odpowiednim rozpuszczalniku. Jako odpowied- nie rozpuszczalniki stosuje sie, np. benzen, toluen, ksylen, eter, czterowodorofuran, dioksan, aceton, octan etylu, n-heksan, cykloheksan, chloroform dwuchloroetan, alkohol etylowy i alkohol izopro¬ pylowy. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze 30—200°C, zwlaszcza 50—150°C, korzystnie w za¬ topionych naczyniach reakcyjnych.

W sposób opisany powyzej otrzymuje sie takie zwiazki, jak chlorek l-[4-(p-fluorofenylo)]-4, 4-[(ety- lenodwuoksy)butylo]-3,4-dwumetylopirydyniowy, 40 chlorek l-[4-(p-metoksyfenylo)-4,4-(etylenodwuo- ksy)butylo]-3,4-dwumetylopirydyniowy, chlorek 1- -[4-fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-3,4-dwume- tylopirydyniowy, bromek l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4- -(etylenodwuoksy)butylo]-4-metylopirydyniowy, 45 chlorek l-[4-fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-4- -metylopirydyniowy, chlorek l-[4-(p-metoksyfeny- lo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-4-metylopirydynio- wy, chlorek l-[4-(p-fluorófenylo)-4,4-(etylenodwu- oksy)butylo]pirydyniowy, chlorek l-[4-(p-metoksy- 50 fenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]pirydyniowy, chlorek 1 -[4-fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)butylpJp^- rydyniowy, chlorek l-[5-(p-fluorofenylo)-5„5-(etyxe- nodwuoksy)pentylo]-3-etylo-4-metylopirydyniowy^ chlorek l-[4-(p-fluorofenylo)-4l4-(etylenodwuoksy)- 55 butylo]-4-fenylopirydyniowy, chlorek l-[3-(p-fluo- rofenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-3,4-dwume- tylopirydyniowy, chlorek l-[3-(p-metoksyfenylo)- -3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-4-metylopirydyniowy, chlorek l-[3-(p-fluorofenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)- 60 propylo]-4-metylopirydyniowy, chlorek l-[3-(p-fluo- rofenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)propylo]pirydyniowy, chlorek l-[3-fenylo-3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-4- -fenylopirydyniowy, chlorek l-[3-(3,4-dwumetoksy- fenylo)-3,3-etylenodwuoksy)propylo]-3,4-dwumetylo- pirydyniowy, chlorek l-[4-(p-metylofenylo)-4,4-(ety-87 682 8 lenodwuoksy)butylo]-3,4-dwumetylopirydyniowy, chlorek l-[4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-4,4-(etyleno- dwuoksy)butylo]-3,4-dwumetylopirydyniowy, oraz chlorek ' l-[4-(p-trójfluorometylofenylo)-4,4-(etyle- nodwuoksy)butylo]-4-metylopirydyniowy.

Tak otrzymane pochodne pirydyniowe o ogól¬ nym wzorze 4a poddaje sie reakcji z odczynni¬ kiem Grignarda o ogólnym wzorze 5 otrzymujac podstawione w pozycji 1 pochodne 1,2-dwuwodo¬ ropirydyny o ogólnym wzorze 3a wedlug reakcji przedstawionej na schemacie 5. Reakcje prowa¬ dzi sie w odpowiednim bezwodnym rozpuszczal¬ niku, takim jak bezwodny eter, np. bezwodny eter etylowy lub bezwodny czterowodorofuran.

Odczynnik Grignarda o ogólnym wzorze 5 otrzy¬ muje sie latwo poddajac reakcji metaliczny mag¬ nez z pochodna halogenku benzylu w eterze.

W wyzej opisany sposób otrzymuje sie nowe po¬ chodne 1,2-dwuwodoropirydyny podstawione w po¬ zycji 1, takie jak l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(etyle- nodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dwu- metylo-1,2 dwuwodoropirydyna, l-[4-(p-metoksyfe- nylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksyben- zylo)-3,4-dwumetylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[4- -(fenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksy- benzylo)-3,4-dwumetylo-l,2-dwuwodoropirydyna, 1- -[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2- -(p-metoksybenzylo)-4-metylo-l,2-dwuwodoropiry- dyna, l-[4-fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2- -benzylo-4-metylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[4- -(metoksyfenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p- -metoksybenzylo)-4-metylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2- -(p-metoksybenzylo)l,2 dwuwodoropirydyna, l-[4- -(p-metoksyfenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2- -(p-metoksybenzylo)-l,2 dwuwodoropirydyna, l-[4- -fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksy- benzylo)-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[5-(p-fluorofe- nylo)-5,5-(etylenodwuoksy)-pentylo]-2-benzylo-3- -etylo-4-metylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[4-(p- -fluorofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-me- toksybenzylo)-4-fenylo-l,2-dwuwodoropirydyna, 1- -[3-(p-fluorofenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-2- -(p-metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo-l,2-dwuwodoro- pirydyna, l-[3-(p-metoksyfenylo)-3,3-(etylenodwuo- ksy)propylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-metylo-l,2- -dwuwodoropirydyna, l-[3-(p-fluorofenylo)-3,3-(ety- lenodwuoksy)propylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-me- tylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[3-(p-fluorofenylo)- -3,3-(etylenodwuoksyjpropylo]-2-(p-metoksybenzy- lo)-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[3-fenylo-3,3-(etyle- nodwuoksy)propylo]-2-benzylo-4-fenylo-l,2-dwuwo- doropirydyna, l-[3-(-3,4-dwupropylo]-2-benzylo-4- -fenylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[3-(3,4-dwumeto- ksyfenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-2-benzylo- -3,4-dwumetylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[4-(p- -metylofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-ben- zylo-3,4-dwumetylo-l,2-dwuwodoropirydyna, l-[4- -(3-fluoro-4-metylofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)bu- tylo]-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo-l,2- -dwuwodóropirydyna oraz l-[4-(p-trójfluorometylo- fenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksy- benzylo)-4-metylo-l,2-dwuwodoropirydyna.

Tak otrzymane podstawione w pozycji 1 po¬ chodne 1,2-dwuwodoropirydyny o ogólnym wzo¬ rze 3 mozna latwo zredukowac, otrzymujac pod¬ stawione w pozycji 1 pochodne 1,2,5,6-czterowo- doropirydyny o ogólnym wzorze 2. Redukcje pro¬ wadzi sie w obecnosci, na przyklad kompleksów 3 borowodorku, takich jak borowodorek sodu i bo¬ rowodorek potasu, lub w obecnosci katalizatorów redukcji, takich jafc pallad osadzony na siarcza¬ nie baru. Jezeli zwiazki o ogólnym wzorze 3 re¬ dukuje sie stosujac kompleks borowodorków, wte- dy reakcje prowadzi sie korzystnie w alkoholo¬ wym roztworze obojetnym lub alkalicznym, w pod¬ wyzszonej temperaturze, natomiast w przypadku stosowania katalizatora palladowego reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w srodowisku kwasnym.

Po redukcji, do oczyszczania lub wyodrebnia¬ nia otrzymanej podstawionej w pozycji 1 pochod¬ nej 1,2,5,6-czterowodoropirydyny o ogólnym wzo¬ rze 2, stosuje sie kwasny roztwór, taki jak roz¬ twór kwasu chlorowodorowego. W czasie tego pro- cesu grupa etylenodwuoksy oznaczona w ogólnym wzorze symbolem Y ulega hydrolizie, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w ktcrym Y oznacza atom tlenu.

Sposobem opisanym powyzej otrzymuje sie po- chodne czterowodoropirydyny podstawione przy azocie, takie jak l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-etyleno- dwuoksy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dwume- tylo-l,2,5,6-czterowodoropirydyna, l-[4-(p-metoksy- fenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksy- benzylo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoropirydy- na, l-[4-fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-me- toksybenzylo) 3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoropi- rydyna, l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)- butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-metylo-l,2,5,6-czte- rowodoropirydyna, l-[4-fenylo-4,4-(etylenodwuoksy)- butylo]-2-benzylo-4-metylo-l,2,5,6-czterowodoropiry- dyna, l-[4-(p-metoksyfenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)- butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-metylo-l,2,5,6-czte- * rowodoropirydyna, l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(etyle- 40 nodwukosy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-l,2,5,6-czte- rowodoropirydyna, l-[4-(p-metoksyfenylo)-4,4-(ety- lenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-l,2,5,6- -czterowodoropirydyna, l-[4-fenylo-4,5-(etyleno- dwuoksy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-l,2,5,6-czte- 45 rowodoropirydyna, l-[5-(p-fluorofenylo)-5,5-(etyle- nodwuoksy)pentylo]-2-benzylo-3-etylo-4-metylo-l,2, ,6-czterowodoropirydyna, l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4- -etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4- -fenylo-l,2,5,6-czterowodoropirydyna, l-[3-(p-fluoro- 50 fenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-2-(p-metoksy- benzylo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoropirydy- na, l-[3-(p-metoksyfenylo)-3,3-(etylenodwuoksy)pro- pylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-metylo-l,2,5,6-cztero- wodoropirydyna, l-[3-(p-fluorofenylo)-3,3-(etyleno- 55 dwuoksy)propylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-metylo- • -1,2,5,6-czterowodoropirydyna, l-[3-(p-fluorofenylo)- -3,3-(etylenodwuoksy)propylo]-2-(p-metoksybenzy- lo)-l,2,5,6-czterowodoropirydyna, l-[3-fenylo-3,3- -(etylenodwuoksy)propylo]-2-benzylo-4-fenylo-l,2,5, 60 6-czterowodoropirydyna, l-[3-(3,4-dwumetoksyfeny- lo)-3,4-dwumetoksyfenylo)-3,4-(etylenodwuoksy)pro- pylo]-2-benzylo-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoro- pirydyna, l-[4-(p-metylofenylo)-4,4-(etylenodwuo- ksy)butylo]-2-benzylo-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-cztero- «s wodoropirydyna, l-[4-(3-fluoro-4-metylofenylo)-4,4-87 682 9 -(etylenodwuDksy)butylo]-2T(p mjetoksybenzylo)-3,4- -dwumetylo-l;2,5,6-czterowodoropirydyna, l-[4-(p- -trójfluorometylafenylp)-4r4-(etylenkQ4wuoksy)buty- lo]-2-(p-metoksyben^yló)-4-metylo-l,2,5,6-czterówo- . doropirydyna, 1 -[3-(p-fluoróbenzoilo)propylo]-2-(p- -metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodo- ropirydyna, l-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-2-ben- zylo-4-metylo-l,2,5,6-czterowodoropirydyna oraz 1- -2-benzoiloetylo)-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dwume- tylo-l,2,5,6-czterowodoropirydyna.

Wyzej wymienione nowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 tworza równiez sole z kwasami orga¬ nicznymi i nieorganicznymi, takimi jak kwas chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, mrówkowy, winowy, migdalowy, mlekowy, szcza¬ wiowy lub octowy. Tak otrzymane pochodne czte- rowodoropirydyny o ogólnym wzorze 2 lub ich sole poddaje sie cyklizacji sposobem opisanym po¬ wyzej otrzymujac podstawione w pozycji 2 po¬ chodne 6,7-benzomorfanu o ogólnym wzorze 1, których sposób otrzymywania jest przedmiotem niniejszego wynalazku.

Przyklad I. Do mieszaniny 5,4 g 3,4-luty- dyny, 25 ml benzenu i 5 ml acetonu dodaje sie 12;2 g 4-(p-fluorofenylo)-4,5-(etylenodwuoksy)-l- -chlorobutanu i miesza sie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny rozpuszczalników w ciagu 12 go¬ dzin. Po oziebieniu mieszaniny wytracone kry¬ sztaly odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny ocetonu z metanolem otrzymujac l-[4-(p-fluorofe- nylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-3,4-dwumetylopi- rydyniowy o temperaturze topnienia 199—202°C.

Analiza w podczerwieni wykazala y parafina maKS. przy: 1640, 1602, 1515, 1499, 1490, 1240, 1230, 1215, 1162, 1043 i 865 cm-1.

Przyklad II. W autoklawie o pojemnosci 200 ml miesza sie 7 g T -pikoliny, 12,2 g 4-(p-fluo- rorenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)-l-chlorobutanu i 50 ml alkoholi izopropylowego w temperaturze 90— —100°C w ciagu 7 godzin, a nastepnie mieszanine zateza sie uzyskujac pozostalosc oleista o barwie czerwonobrazowej, która po oziebieniu krystali¬ zuje. Pozostalosc ta przemywa sie eterem, a uzy¬ skane krysztaly rekrystalizuje sie z mieszaniny acetonu z metanolem w stosunku 50 : 1 otrzymu¬ jac chlorek l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-etylenodwuo- ksy)butylo]-4-metylopirydyniowy o temperaturze topnienia 168—171°C.

Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II otrzymuje sie chlorek l-[5-(p- -metoksyfenylo)-5,5-(etylenodwuoksy)pentyio]-3,4- -dwumetylopirydyniowy o temperaturze topnienia 166—170°C, chlorek l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(ety- lenodwuoksy)butylo]pirydyniowy o temperaturze topnienia 63—73°C w postaci bardzo higroskopij- nych krysztalów, dla którego analiza w podczer¬ wieni wykazala parafina maks. Y przy: 3400, 1630, 1618, 1600, 1510, 1502, 1495, 1227, 1218, 1182, 950, 838, 790 i 690 cm-1 oraz chlorek l-[4-(p-metylofe- nylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-3-metylopirydy- niowy w postaci lepkiego oleju, dla którego ana¬ liza w podczerwieni wykazala y ciecz maks. przy: 3340, 1678, 1630, 1603, 1550, 1500, 1040, 940 i 800 cm-*.

Przyklad III. Do zawiesiny 1,74 g wiórków "magnezowych w 50,ml bezwodnego eteru wkra-.. pla sie, mieszajac 2,7 g chlorku p-metoksybenzylu w 30 ml suchego ejteru. j miesza .jeszcze, w. ci&gu 1 godziny w temperaturze wrzenia: Drofarry pro-^ szek magnezowy usuwa sie za pomoca filtracji.

Otrzymany roztwór odczynnika Grignarda do¬ daje sie, dokladnie mieszajac, do zawiesiny 4,2 g chlorku l-[4-(p-fluorofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)- butylo]-3,4-dwumetylopirydyniowego w 20 ml su- chego eteru i calosc miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej oraz w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Nastepnie, po oziebieniu otrzymany roztwór eterowy przele¬ wa sie mieszajac, do mieszaniny 100 ml wody z lodem, 10 g chlorku amonowego i 5 ml wod¬ nego roztworu amoniaku. Warstwe eterowa prze¬ mywa sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem mag¬ nezu i zateza otrzymujac lT[4-(p-fluorofenylo)-4,4- -(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksybenzylo)-3,4- -dwumetylo-l,2-dwuwodoropirydyne w postaci zól¬ tej substancji oleistej. Analiza w podczerwieni wykazalo y ciecz maks. przy: 1650 (slaby) 1610, 1580, 1510, 1440, 1300, 1248, 1175, 1030 i 830 cm-1.

Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III otrzymuje sie, w postaci sub¬ stancji oleistych o barwie zóltej l-[4-(p-fluorofe- nylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-metoksyben- ^ zylo-4-metylo-l,2-dwuwodoropirydyne, dla której analiza w podczerwieni wykazala y ciecz maks. przy: 1640 (slaby), 1610, 1585, 1510, 1245, 1176, 1033, 832 i 820 cm-1 oraz l-[5-(p-metoksyfenylo)-5,5-(ety- lenodwuoksy)pentylo]-2-(p-metoksybenzylo)-3,4- -dwumetylo-l,2-dwuwodoropirydyne, dla której ana¬ liza w podczerwieni wykazala y ciecz maks. przy: 1640 (slaby), 1608, 1580, 1505, 1240, 1175, 1029 i 820 cm-1.

Przyklad IV. Do mieszaniny 4,2 g l-[4-(p- (W -fluorofenylo)-4,4-(etylenodwuoksy)butylo]-2-(p-me- toksybenzylo)-3,4-dwumetylo-l,2-dwuwodoropiryc}y- ny, 17 ml metanolu i 10 ml In roztworu wodoro¬ tlenku sodowego dodaje sie 0,35 g borowodorku sodu i calosc miesza sie w temperaturze 50—65°C « w ciagu 2 godzin. Po czym mieszanine rozciencza sie 30 ml mieszaniny wody z lodem i ekstrahuje 90 ml eteru. Nastepnie warstwe eterowa ekstra¬ huje sie z kolei 10°/o roztworem kwasu chloro¬ wodorowego. Oleista substancje nierozpuszczalna M ani w eterze ani w 10°/o roztworze kwasu chloro¬ wodorowego dodaje sie do warstwy kwasu chlo¬ rowodorowego. Mieszanine taka alkalizuje sie za pomoca weglanu sodowego i ekstrahuje * chloro¬ formem. Po zatezeniu warstwy chloroformowej 55 uzyskuje sie oleista pozostalosc o barwie zóltej, która destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac l-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-2-(p-me- toksybenzylo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoropi- rydyne, wrzaca w temperaturze 196—215°C pod w cisnieniem 0,3 mm Hg. Analiza w podczerwieni wykazala T ciecz maks. przy: 1690, 1610, 1600, 1510 cm-1, a NMR (CDC18): 1,6 ppm (wzór 12, singlet 6H), 3,6 (-OCH8, singlet 3H, 6,6—7,3 (mul¬ tiplet szescioprotonowy pierscienia) i 7,72—7,99 w (multiplet dwuprotonowy pierscienia).87 682 li Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV otrzymuje sie l-[3-(p-fluoroben- zoilo)propylo]-2-(p-metoksybenzóilo)-4-metylo-l,2,5,- 6-czterowodoropirydyne, dla której analiza w pod¬ czerwieni wykazala y ciecz maks. przy: 1680, 1610, 1600, 1512, 1247, 1178, 1158, 1037 i 825 cm-* oraz l-[5-(p-metoksyfenylo)-5,5-(etylenodwuoksy)penty- lo]-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czte- rowodoropirydyne, dla której w podczerwieni ana¬ liza wykazala T ciecz maks. przy: 1610, 1582, 1509, 1300, 1245, 1173, 1032 i 830 cm-1, a NMR (CDC13): 1,6 ppm (wzór 12, singlet), 3,81 (-PCH3> singlet), 3,74—3,81, (-0-CH2CH2-0-, multiplet) i 6,6—7,4 (protonowy multiplet pierscienia).

Przyklad V. Do zawiesiny 2,2 g chlorowo¬ dorku l-[3-(p-fluorobenzoilo)propylo]-2-(p-metoksy- benzylo)-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoropirydy- ny w 20 ml dwusiarczku wegla dodaje sie 4,0 g bromku glinowego i calosc miesza sie w tempe¬ raturze 50°C w ciagu 4 godzin. Po zatezeniu do pozostalosci dodaje sie 25 ml 48% roztworu kwasu bromowodorowego i mieszanine gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin. Nastepnie mieszanine wylewa sie do mieszaniny wody z lo¬ dem i alkalizuje wodnym roztworem amoniaku.

Otrzymany roztwór alkaliczny ekstrahuje sie chlo¬ roformem. Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym . i zateza uzyskujac pozostalosc oleista o barwie zóltej.

Do pozostalosci tej dodaje s:e mala ilosc ace¬ tonu i otrzymane krysztaly rekrystalizuje sie z octanu etylu uzyskujac 2'-hydroksy-2-[3-(p-fluo- robenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 166—169°C.

Przyklad VI. Mieszanine 0,48 g l-[3-(p-fluo- robenzoilo)propylo]-2-(p-metoksybenzylo)-4-metylo- -1,2,5,6-czterowodoropirydyny i 40 ml 48% roz¬ tworu kwasu bromowodorowego miesza sie w tem¬ peraturze 125—130°C w ciagu 16,5 godziny w stru- 12 mieniu azotu. Nastepnie calosc wylewa sie do mie¬ szaniny wody z lodem, alkalizuje wodnym roz¬ tworem amoniaku i ekstrahuje sie chloroformem.

Warstwe chloroformowa przemywa sie woda, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i za¬ teza uzyskujac pozostalosc o barwie brazowej, która rozdziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym. Frakcja wymyta acetonem kry¬ stalizuje. Otrzymane krysztaly rekrystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac 2'-hydroksy-2-[3-(p-flu- orobenzbilo)propylo]-5-metylo-6,7-benzomorfan o temperaturze topnienia 169,5-17i,5°C.

Przyklad VII. Do mieszaniny 12,5 g piecio¬ tlenku fosforu i 16,5 g 85% roztworu kwasu fos¬ forowego dodaje sie 3 g l-[3-(p-fluorobenzoilo)pro- pylo]-2-benzylo-3,4-dwumetylo-l,2,5,6-czterowodoro- pirydyny i calosc miesza sie w temperaturze 135— —150°C w ciagu 20 godzin w strumieniu azotu.

Nastepnie mieszanine wylewa sie do mieszaniny wody z lodem, alkalizuje wodnym roztworem amo¬ niaku i ekstrahuje eterem. Eterowa warstwe prze¬ mywa sie z kolei nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza uzyskujac brazowa sub¬ stancje oleista. Po destylacji tej pozostalosci pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 2-[3-(p- fluorobenzoilo)propylo]-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan wrzacy w temperaturze 140—150°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg. Uzyskany w ten sposób 6,7-benzomorfan rozpuszcza sie w eterze i przez roztw,'.r przepuszcza sie gazowy chlorowodór. Po usunieciu eteru i krystalizacji pozostalosci z mie¬ szaniny acetonu z eterem otrzymuje sie chloro¬ wodorek 2-[3-p-fluorobenzoilo)propylo]-5,9-dwume- tylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 164—166°C.

Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przy- 40 kladach V, VI i VII otrzymuje sie zwiazki przed¬ stawione w tablicy. 1 Nr przykladu VIII IX X XI XII XIII , XIV * R OH OH OH OH OH OH OH Ri CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHS i CH3 T R2 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 CH8 a b 1 i c a R3 4-F 4-Cl 4-OCH3 4-CH3 4-CF3 4-OCH3 4-F R4 H H H H H H H n 3 3 3 3 3 ¦ 3 4 Temperatura topnienia (°C) 160—165 179—181 148—152,8 157,5—164,5 116,5—120 148,5—150 229—231 (chlorowodorek) |87 682 13 14 cd. tablicy Nr | przykladu XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv 1 XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII | XXXIII | XXXIV XXXV XXXVI • XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI | XLII XLIII R OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH 1 OH OH H H OCH3 OH OH H H OCOCHg H H | H OH 1 OH | H Ri | CH3 1 CH3 1 CH3 1 CH3 1 CH3 CH3 1 CH8 CH3 CH3 CH3 1 CH3 fenyl H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H CH3 CH3 fenyl CH8 fenyl CH3 1 fenyl R2 [ CH3 | CH3 C2H5 1 CH3 C2H5 1 CH3 CH3 CH3 | CHS C2H5 CH3 H H CH3 CH3 H CH3(/9) CH3 CH3 CH3(£) H H CH3 H H H H | CH3 1 H Ra 4-OCH3 l 2-OCH3 | 2-CH3 | 3-CF3 2-OCH3 3-OCH3 3-F 4-SCH3 H H 4-F 4-F 4-F 4-F 4-OCH3 4-F 4-F 4-F 3-F 4-F 4-F 4-OCH3 4-F H 4-F 4-F H H 4-F R4 H H 1 5-CH3 H H 4-OCHj 1 4-CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H II H H | H n 4 3 3 3 3 3 3 3 3 3. 3 3 3 3 4 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 3 | 2 3 Temperatura | topnienia (°C) 181—182 132—137 152—155 137—139 148—151 156—158 131—134 154—156 172—174 168—170 156,5—160 170—173 165,5—169,5 214—217 (chlorowodorek) 128—130 219—220 (chlorowodorek) 209,5—210,5 (chlorowodorek) 144—152 (chlorowodorek) 167—170 1 133,5—135 | 209—211 (chlorowodorek) 211,5—213 (chlorowodorek) 188—189,5 (octan) 218—221 (chlorowodorek) 241—249 (chlorowodorek) 177—179 (chlorowodorek) 175—181 164—167 248—250 (chlorowodorek)87 682 16

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania podstawionych w pozy¬ cji 2 pochodnych 6,7-benzomorfanu i ich soli, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa lub alkanoiloksylowa zawierajace 1—3 atomów wegla, Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, rodnik fenylowy, rodnik chlorowcofenylowy, rodnik alkilofenylowy, w którym czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, rodnik alkoksyfenylowy, w którym czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, rodnik hy- droksyfenylowy, rodnik trójfluorometylofenylowy, rodnik nitrofenylowy, rodnik aminofenylowy, rod¬ nik alkilotiofenylowy, w którym czesc alkilowa za¬ biera 1—3 atom:w wegla lub rodnik alkanoilo- ksyfenylowy, R2 oznacza atom wodoru, lub rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik al¬ kilowy zawierajacy 1—3 atom:,w wegla, grupe alkoksylowTa zawierajaca 1—3 atomów wegla, gru¬ pe alkilotio zawierajaca 1—3 atomów wegla, gru¬ pe nitrowa, rodnik trójfluorometylowy, grupe ami¬ nowa lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom 15 20 wodoru, grupe alkoksylowa zawierajaca 1^3 ato¬ mów wegla, atom chlorowca lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, a n oznacza liczbe calkowita od 2 do 4, znamienny • tym, ze poddaje sie cyklizacji podstawiona w pozycji 1 pochodna 1,2,5,6-czterowodoropirydyny, lub jej sól, o ogólnym wzorze 2, w którym Rl9 R2, R3 R4 i n maja znaczenia podane powyzej, Y oznacza atom tlenu lub grupe etylenodwuoksy, a R' oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek zamykajacy pierscien stosuje sie kwas Lewisa, taki jak 48% roztwór kwasu bromowo- dorowego, 85% roztwór kwasu fosforowego, kwas polifosforowy, chlorek glinowy i bromek glinowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od 30—250°C.

4. Sposób wedlug zastrz. .1, znamienny tym, ze w celu otrzymania 2'-hydroksy-2-(3-p-fluorobenzoi- lo-l-propylo)-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu i je¬ go soli poddaje sie cyklizacji l-(3'-p-fluorobenzo- ilo-l/-propylo)-2-(p-metoksybenzylo)-3,4-dwumetylo- -1,2,5,6-czterowodoropirydyne lub jej sól. LHo VH3W f\ NaBH AC20 CH3 ^ N J" C^CH^Yc^Mga Wzór 15 n3 Wzór 14 CH3 (X CH, 4 v-N^CH2-^y0CH3 "48%HBr" CHo CH, lT3 '3 Wzór U N-CH, BrCN Wzor 19 Srhemat 1 CH, -TV L \ / OCH, Wzór 16 N-CH, XH3 HO Wzór 18 N-CN CHoCO 0 Wzór 20S7 682 6%HCl HO -CH, -N' ,H =/ CH '3 Wzor 21 HO -CH N-CH2CH2Pb CH, Wzor 22 Schemat 7 R, -N M Ri Wzor 23 MCH2)n-C-QRp4 Y Wzór 7 N-(CH2)n-C<^R^ 0 3 Ri Wzor J Schemat 2- Wzór 6 ^N X I cnH2n~f "^ Y' Wzór 4 «4 R-, Ri N^CH '2A ^ cnH2n C^ r R- Wzór 2 =vRz N-CnH2n-C^ 0 IVzor 7 Schemat 3 Wzór <5 (j 2 + X-CnH2n-C Wzór 7 Ri R2 Ri CnH2n C^vJ(R4 Y K3 Wzor 4a Schemat A Ro ^N" X I Y 3 Ri ~~ * ^C^^^R' CnH2n-C^^R34 Wzór 3a Schemat ?87 682 % ¦N-c„Ma,-c-0R3 6 T Wzor 1 H /hCH2MgZ ~C CnH2nX Wzor 5 Wzor 7a Cn^2n C 8 1 O Vi Rt Wzor 8 >TXH2 I CnH2n"C Y Wzór 9 R2 CnH2n_C^ i II N ' x n Y' R3 X" CnH2n~C \ Wzór II CH3V _r/CH3 U —L3 / \ Wzor 12 CZr iELNIA Urzedo Pa*e»tow«go LZG Z-d Nr 2 Zam. 1838 110 egz. A4 Cena 10 zl