DE2352702A1

DE2352702A1 - Basisch substituierte 1,4-dihydro-2hisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2352702A1
Application number: DE19732352702
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Kaiser; Rudolf Dr Kunstmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-10-20
Filing date: 1973-10-20
Publication date: 1975-06-26
Also published as: ZA746632B; HU172245B; BE821288A

Description

FARBWERKE

vormals MeiicorfC-fe^eius & Brüning "5 *3 E: *) "7 Π ^

Aktenzeichen: HOE

Datum:

73/P3I9

Basisch substituierte 1,4-Dihydro-2K-isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

In 4-Stellung unsubstituierte 1-Phenyl-l, 4-dihydro-2H-isochinoliίl-3-one sind aus Acad. Sei. Hung, j>0_, (I969), Seite l?7i in 4-Stellung unsubstituierte l-Alkyl-l₁4-dihydro-2H-isochinolin-3-one sind aus dem US-Patent 3 4öO 634 bekannt. In 4-Stellung alkyl-substituierte 1-Phenyl-l,4~dihydro-2H-isochinolin-3-one und ihre antikonvulsive Wirkung wurden im BE Pat. 784 037 beschrieben.

Es wurde nun gefunden,, daß in 4-Stellung basisch substituierte und in 1-Stellung Phenyl- bzw. Pyridyl~substituierte 1,4 dihydro-2H-ischochinolin~3-one Herz-Kreislauf-wirksam sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher 1,4~Dihydro-2H-isochinolinderivate der allgemeinen Formel I

(D

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R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

2
R einen niedermolekularen Dialkylaminoalkylrest bedeutet, worin die beiden Alkylrest der Dialkylaminogruppe auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5» 6- oder 7-

1 2

gliedrigen gesättigten Ring oder R zusammen mit R einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bilden können,

3
R einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Nitro-, Amino-, SuIfamoylgruppe einer Acylamino- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis h Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, oder den Pyridylrest bedeutet

R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten

und

X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R Wasserstoff, und

2
R einen Dialkylaminoalkylrest der allgemeinen Formel

-(CH₀) -N^ darstellt, worin η bevorzugt die Zahl 2 oder 3 ** ⁿ ^"^ γ

ist und Z und Y gleiche Kohlenstoffreste mit 1 bis k Kohlenstoffatomen sind oder Z und Y zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden und worin der Rest R ein mit Chlor, einer Amino- oder SuIfamylgruppe mono- oder disubsti-

k 5 tuierter Phenylring und der Pyridinrest bedeutet. R und R stellen vorwiegend gleiche Substituenten dar, wobei Wasserstoff oder die Methoxygruppen bevorzugt wird. y_

509826/1OpO

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung, sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen. ■·■-..-

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II ,

(II)

worin

Q eine -CN oder -CONHg-Gruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel III

: R³ - CHO (III)

zu Verbindungen der Formel I

(I)

worin X Sauerstoff bedeutet, umsetzt, -b) Verbindungen der Forme]. IV

.--.■■■ /4

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R R

(IV)

hydriert,

c) Oxime der Formel V

==NOH

(V)

bzvr. deren O-Derirate

der Beckmann*sehen Umlagerung unterv/irft,

d) Verbindungen der Formel VI

(VI)

mit Ammoniak oder dessen Salzen umsetzt,

e) ct-Hydroxyessigsäureamide der Formel VII

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(VII)

cyclisiert-,

f) AminosMurederivate der Formel VIII

(VIII)

worin X eine Carboxylgruppe oder deren Derivate bedeutet, oder Hydroxycarbonsäureamide der Formel IX

(IX)

cyclisiert,

g) Metallorganyle der Formel X

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/6

(χ)

worin U Sauerstoff, Schwefel oder die NH-Gruppe, Z Alkyl oder Aryl und Me ein einwertiges Alkali-metall, bedeutet, unter Abspaltung von Me U Z cyclisiert,

h) Benzyliden-bisphenylessigsäureamide der Formel XI

R R

(XI)

unter Abspaltung eines Phenylessigsäureamids cyclisiert,

1 2

i) in Verbindungen der Formel I_t worin R und/oder R Wasser-

1

stoff bedeutet, nachträglich die Substituenten R und/oder R durch Alkylierung einführt,

und in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls in an sich bekannter Weise den Sauerstoff gegen Schwefel ersetzt.

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Die Benzylcyanide der allgemeinen Formel II (Q = CN) können beispielsweise durch Alkylierung tier entsprechenden Benzylcyanide mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumamid im indifferenten Lösungsmittel z.Bi nach der in Liebigs Annalen, Bd. 561 (19^9), Sei.te 52 ff angegebenen Methode dargestellt werden. ■

Die so erhaltenen Benzylcyanide werden in Gegenwart von sauren Katalysatoren mit oder ohne Lösungsmittel mit^; einem Aldehyd (III) zur Reaktion gebracht·. Als Katalysatoren' eignen sich besonders Mineralsäuren wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid und Aluminiumchlorid, sowie Phosphoroxychloridi" Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen in Frage.

Man arbeitet dabei beispielsweise nach dem in Acta Chim. Acad. Sei. Hung. jfo, Seite 177 (I969) angegebenen Verfahren. Dabei geht man so vor, daß man die beiden Reaktanten in Phosphorsäure, deren Gehalt an Phosphorpentoxid zwischen dem von 85 %iger Phosphorsäure und dem von Polyphosphorsäure variieren kann, zur Reaktion bringt. Man arbeitet dabei bei Temperaturen von Raumtemperatur bis I50 C, wobei eine Temperatur von 90 bis 110 C bevorzugt wird.

Die für die Reaktion bevorzugte Phosphorsäure läßt sich am einfachsten so darstellen, daß man 30 bis 70 ml 85 %ige Phosphorsäure mit 30 bis 70 g. Phosphorpentoxid versetzt.

In gleicher Weise führt man auch die Umsetzung der Aldehyde III mit Phenylessigsaureamxden der Formel II (Q =..-CO-NH₂) am günstigsten durch. -.....-·

Die Ausgangsverbindungen IV, die entsprechend Verfahren b) .eingesetzt werden, erhält man beispielsweise nach J. Heterocyclic Chem. _1_, (1970), Seite 615 beschriebenen Verfahren, indem man Verbindungen der Formel XII der dort angegebenen Reaktionsfolge

unterzieht. _o

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(XII)

-Mg-Br

CH-OH/HC1

R-

(XIV)

(IV)

Durch Umsetzung mit einem Grignardreagenz erhält man aus XII die Hydroxyverbxndung XIII, welche mit Methanol/Salzsäure zum Methyläther XIV umgesetzt wird.
Nach Abspalten von Methanol erhält man IV.

Die Reduktion von IV zu I kann katalytisch in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie z.B. Ran. ey-Nickel oder Palladium auf

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Kohle in geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Alkohol oder Äther durchgeführt werden. Ebenso lassen sich geeignete komplexe Hydride zur Reduktion einsetzen. Man arbeitet z.B. mit Natriumborhydrid in Lösungsmitteln wie z.B. Methanol, Dioxan oder Dimethoxyäthan bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die für Verfahrensweise e) benötigten Oxime der Formel V erhält man z.B. entsprechend den Angaben in J. Chem. Soc. (C), Seite 22^5 (I97O).

Dabei geht man von geeignet substituierten Indan-2-onen XV

(XV) 2

aus, worin R bis R die angegebene Bedeutung haben, und setzt diese in üblicher Weise zu den Oximen V um. Als O-Derivate der Oxime kommen insbesondere deren Mesylate oder Tosylate infrage, die in üblicher Weise hergestellt werden.

Die Beckmann-Umlagerung gemäß Verfahrensweise c) erfolgt zweckmäßig unter sauren oder im Fall von substituierten Oximen auch unter alkalischen Bedingungen.

Verbindungen der Formel VI erhält man beispielsweise durch Kondensation von Phenylessigsäureestern mit aromatischen Aldehyden.

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- CHO

,3

= 0

VI

Dabei geht man so vor, daß man die beiden Reaktanten mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Essigsäure oder Tetrahydrofuran mit sauren Katalysatoren wie z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure bei Temperaturen zwischen 25°C und 100°C umsetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden dann nach d) mit Ammoniak oder dessen Salzen mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Alkohol gegebenenfalls bei Drucken bis I50 atm. bei Temperaturen zwischen 50 C und 200 C zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Oder man folgt den in US-Patent 3 48θ 634 angegebenen Bedingungen.

Die Umsetzung entsprechend Verfahren e) gelingt unter Bedingungen, wie sie für Verfahren a) angegeben sind.

Amxnosäurederivate VIII und Hydroxycarbonsäurederivate IX, die sich auf einem der üblichen Wege darstellen lassen, können mit oder ohne saure Katalysatoren wie z.B. Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit oder ohne wasserabspaltende Mittel wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Eisessig, Alkohol oder Äther bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels cyclisiert werden.

Bei der Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß Verfahren g) geht man vorzugsweise von Derivaten der Isocyansäure z.B. Urethanen der Formel XVI

/11

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2 UZ

(XVI)

aus, die man beispielsweise mit n-Butyllithium zu den Metallorganylen der Formel X umsetzt.

Besonders geeignete Derivate sind die Carbaminsäureester, worin U = Sauerstoff und Z niedriges Alkyl darstellt, die Thiocarbaminsäureester, worin U = Schwefel und Z niedriges Alkyl oder Phenyl ist und Harnstoffderivate, worin TJ-die NH-gruppe und Z niedriges Alkyl oder Phenyl bedeutet. Die Cyclisierung von X zu I wird zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur bis Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Bei der Cyclisierung wird UZ abgespalten.

Bei der Reaktion von Verbindungen II mit aromatischen Aldehyden III können unter den für das Verfahren a) genannten Bedingungen die Verbindungen der Formel XI als Zwischenprodukt entstehen, die dabei jedoch nicht isoliert werden, sondern unter Eliminierung eines Phenylessigsäureamids in die Verbindungen der Formel I übergehen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XI, wie sie nach Verfahren h) eingesetzt werden, können jedoch auf anderem Wege dargestellt und isoliert werden. Man geht dabei so vor, daß man die Verbindungen II und den Aldehyd III mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Alkohole, Benzol, Chloroform erhitzt, wobei man auch so verfahren kann, daß das entstehende Reaktionswasser kontinuierlich abgetrennt wird. ■

Die Verbindungen der XI werden durch saure Katalyse in die Verbindungen der Formel I (X = O) überführt, wobei sowohl mit

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einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Halogenkohlenwasserstoffen oder einem Alkohol, als auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden kann, und Polyphosphorsäure oder andere Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder Lewissäuren, wie z.B. BF„, oder andere saure Katalysatoren, wie z.B. POC1„, eingesetzt werden können.

1 2

Die nachträgliche Einführung der Substituenten R und/oder R in das Isochinolingerüst XVII

(XVII)

erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wobei man beispielsweise so vorgeht, daß mit einem geeigneten Reagens wie z.B. Chlorameisensäureester unter alkylierenden Bedingungen, z.B. mit Alkoholat in Alkohol oder Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, die Amidfunktion geschützt wird. (XVII) Hierauf können die Sttbstituenten R¹ und R² in XVII

N-COOR

(XVII)

durch stufenweise Alkylierung z.B. mit Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol oder Toluol eingeführt werden,

1 2 wobei es unerheblich ist,ob zuerst mit R oder R substituiert wird. Anschließende Verseifung und Decarboxylierung z.B. durch Behandlung mit Säuren oder Basen in Wasser, Alkoholen oder wäßrigen Alkoholen führt zu den Verbindungen der Formel I.

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Zur Überführung der Verbindungen der Formel I (X = O) in die entsprechenden Schwefelderivate der Formel I verwendet man an sich bekannte Reaktionen. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit PtS₁- in Pyridin oder Toluol mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels wie z.B. CaO oder man verfährt so, daß I (X = 0) mit PCI in Pyridin, Benzol oder Toluol zum Imidchlorid umgesetzt wird, das mit ELS oder einem Thioharnstoff gegebenenfalls nach Hydrolyse des intermediär gebildeten Isothiuroniumsalzes Verbindungen der Formel I--(X = S) liefert.

Als erfindungsgemäße Verbindungen können außer den in den Beispielen genannten vorzugsweise die folgenden hergestellt werden:

1-(3-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxyl,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1- ( 2-Aminophenyl) -4- ( 2-N,N-diäthylaminoäthyl) -6,7-dimethoxy-« l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1- (4-Chlor-3-aminophenyl ) -4- ( 2-N ,N-diäthyJlaminoäthyl)»6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(5-Chlor-2-aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1, ^-dihydro^H-isochinolin-J-on

1-(2-Chlor-5-aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Chlor-6-aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isοchinolin-3-on

l-(3~Aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylarainoäthyl )'-6, 7-dimethoxy- l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-ön

1-(2-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Chlor-3-aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydr ο-2K-XSOChXnOUn-3-on

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1- (5-Chlor-2-aminophenyl) -4- ( 2-N ,N-diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1- ( 2-Chlor-5-aminophenyl) -4- (2-N ,N-diisopropylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4~dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Chlor-6-aminophenyl)-4-(2~N,N-diisopropylaminoäthyl)-6 ,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(k~Aminophenyl)-k-(2-(1-piperidino)-äthyl)-6,7-dimethoxyl,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1- ( 3-Aminophenyl) -4- ( 2- ( 1-piperidino) -äthyl) -6 ,7-dimethoxyl,^-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Aminophenyl)-k-(2-(1-piperidino)-äthyl)-6,7-dimethoxy-1,^-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1- (4-Chlor-3-aminophenyl) -¹I- (2- (1-piperidino) -äthyl) -6,7-dimethoxy-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(5-Chlor-2-aminophenyl)-k-(2-(1-piperidino)-äthyl)-6,7-diraethoxy-1, ^.-dihydro^H-isochinolin^-on

l-(2-Chlor-5-aminophenyl) -4- (2- ( 1-piperidino) -äthyJ.) -6 ,7-dimethoxy-l,4_rdihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Chlor-6-aminophenyl)-4-(2-(1-piperidino)-äthyl)-6,7-dimethoxy-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

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1-(3-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1- ( 2-Aminophenyl,) -4-( 2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Chior-3-aminophenyl) -4- (2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(5-Chlor-2-aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1,4-dihydr ο-2H-XSOChXnOUn-3-on

1-(2-Chlor-5-aminophenyl) -4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-ί,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Chlor-6-aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinol.in-3-on

1-(3-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Chlor-3-aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(5-Chlor-2-aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(2-Chlor-5-aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-■ dihydro-2H-ISOChInOUn-3-on

1-(2-Chlor-6-aminophenyl)-4-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Aminophenyl)-4-(2-(!-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(3-Aminophenyl)-4-(2-(i-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

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1-(2-Aminophenyl)-4-(2-(1-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

1-(4-Chlor-3-aminophenyl)-4-(2-(1-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

.1-(5-Chlor-2-aminophenyl)-k-(2-(1-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro-2H-XSOChXnOUn-3-on

1-(2-Chlor-5-aminophenyl)-4-(2-(1-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro· 2H-isochinolin~3-on

1-(2-Chlor-6-aminophenyl)-4-(2-(1-piperidino)-äthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften, So zeigen sie neben anderen pharmakologischen Eigenschafteti eine Wirkung auf den Kerz-Kreislauf, die sich besonders in einer antiarrhythmischen Aktivität äußert. Damit eignen sich diese Verbindungen für die Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen. Die antiarrhythmische Wirkung wurde an isolierten Meerschweinchen-Papilleirniuskeln und Strophanthin-vergifteten Hunden nachgewiesen.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.

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Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit an sich bekannten Substanzen in Lösung gebracht. Solche physiologisch verträglichen Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Amino~salicylsäure, Hydroxyathansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustauscher wirkung. .

Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage :' Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

/18 5098 26/1000

- .18 -

Beispiele :

1. 1- (4-Chlorphenyl ) -4- (3-N,N-dimethylamino-2-methyl-propyl) 1, 4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

50 ml 85 %ige Polyphosphorsäure und 50 g Phosphorpentoxid wer/den miteinander vermischt und bei Raumtemperatur 0,1 Mol l-Cyan-l-phenyl3-(NjN-dimethylaminomethyl)-butan zugegeben. Man bringt das Reaktionsgemisch auf 80 C und gibt 0,04 Mol 4-Chlorbenzaldehyd zu. Eine Stunde lang wird jetzt auf 100 C erhitzt und gibt anschließend nochmals 0,04 Mol 4-Chlorbenzaldehyd zu. Nach einer weiteren Stunde bei 100 C gießt man auf 1 1 Wasser, stellt mit cone. Ammoniak auf pH = 10, saugt den Kristallbrei ab und kristallisiert aus Äthanol um.
F: 253°C

2. l-(4-Chlorphenyl)-4-/2-(l-pyrrolidino)-äthyl7-l,4-dihydro~2H-isochinolin-3-on

Aus 1-Cyan-1-phenyl-3-(1-pyrrolidino)-propan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1.
F: 165-166°C (HCl-SaIz)

3. 1-(4-Chlorphenyl)-k-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1,k-

dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-(N,N-diäthylamino)-propan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1.
F: 148~15O°C (HCl-SaIz)

k. 1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-N,N-dimethylaminopropyl )-1, 4-dihydro-2H-isochinolin~3-thion

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a) 20 m MoI l-(4-Chlorphenyl)-4~(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1 _f ⁱl-dihydro-2H-isochinolin-3-on werden in einer Suspension von 20 tn. MoI Phosphorpentachlorid in 20 ml Toluol eingetragen und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Dann wird bei Raumtemperatur so lange H₀S eingeleitet, bis die HCl-Entwicklung beendet ist.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum vertrieben und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.

F:

b) 20 m Mol 1- (4-Chlorphenyl) -4-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-i,4-dihydro-2H-isochinolin-l-on werden in eine Suspension von 8 m Mol Phosphorpentasulfid und 32 m Mol Calciumoxid in 50 ml Toluol unter Rühren eingetragen und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Toluollösung wird durch einen Filter vom Rückstand abgegossen und das Harz noch zweimal mit je 50 ml Benzol ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl aus Äthanol umkristallisiert. F: 237-238⁰C

c) 90 m Mol l-(4-Chlorphenyl)-4-(3-N,N-dimethylaminopropyl)-1, 4-dihydro-2H-isochinolin-3-on werden in 35 nil Pyridin gelöst und 4o m Mol Phosphorpentasulfid unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen in 400 ml Wasser eingegossen. Mit 10 %iger Kalilauge wird auf pH = 8 bis 8,5 gestellt und 4 Stunden nachgerührt. Nach dem Absaugen wird mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. F: 237-240°C

5. l-(4-Chlorphenyl)-4-äthyl-4-/2-(l-piperidino)-äthyl7-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

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— 2Ω —

Aus 3-Cyan-3-phenyl-5-( 1-piperidino) -pentan und 4fc-Chlorbenzaldehyd analog 1. F: 2^0-2^2°C (HCl-SaIz)

6. 1- (4-Chlorphenyl) -4-/2- ( 1-piperidino) -äthyl7-1, *tdihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-(1-piperidino)-propan und 4-Chlorbenzaldehyd analog F: 172-175⁰C (HCl-SaIz)

1-(4-Chlorphenyl) -^lk- ( 3-N,N-dimethylamino-propyl) 1,^-dihydro~2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-4-(N,N-dimethylamino)-butan und ^l-Chlorbenzaldehyd analog 1, F: 157-158⁰C

8. l-Phenyl-'i-/2- ( 1-pyrrolidino ) -äthyl?-1, ^t-di

2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-( 1-pyrrolidino)-propan und Benzaldehyd analog 1. F: 224-227°C (HCl-Salz)

9. l-Phenyl-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-diäthylamino-propan und Benzaldehyd analog 1. F: 176-179^OC (HCl-Salz)

509826/1000 '

10. i- (4-Chlorphenyl) -4-äthyl-·^-( 3-N,N-dimethylaminopropyl) 1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus 3-Cyan-3-phenyl-6-dimethylamino-hex:an und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1. F: 156-±59°C

11. 1- (4-Chlorphenyl) -^-äthyl-'t- (2-N,N-diäthylaminoäthyl) 1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus 3-Cyan-3-phen.yl-5-diäthylamino-pentan und 4-Chlorbenzaldehyd analos 1. F: 120°C

12. l-(4-Chlorphenyl)-4-n-butyl-4-(3-N₁N-diniethylaminopropyl)-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3"°n

Aus S-Cyan-S-phenyl-B—dimethylainino-oktan und 4-Chlor benzaldehyd analog i, F: 170-172⁰C

1,4-dihydro-2H-isochinolin-3~on

Aus 5-Cyan-5-phenyl-7-(l-piperidino)-heptan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1. F: 138-143^OC

14. 1-(4-Chlorphenyl)-4-methy!^—/^ -(1-piperidino)-äthyl?-

1, 4-dihydro-2H-XSOChXnOUn-3-on

Aus 2-Cyan-2-phenyl-4-(1-piperidino)-butan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1. F: 193-196-c 5O_982671000

15. 1-(4-Chlor-pheiiyl)-4-methyl-^-(3-N,N-dimethylarainopropyl)-1, ^r-dihydro-2H~isochinolin.-3-on.

Aus 2-Cyan~2-phenyl-5-dimetlxylam:Liio-pentan und 4-Chlor·- benzaldehyd analog 1. F: 227-229°C

16', 1- (^-Chiorphenyl) -^-methyl-Λ- (2-N ,N-diisopropylaminoäthyl) l,^zl-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus 2-Cyan-2-phenyl-ⁱt-diisopropylamino-butan und ^-Chlorbenzaldehyd analog 1. F:

17. 1-(%-Chlofphenyl)-k-mefhyl-k-i2-N,N-diäthylaminoäthyl)-1, k - dihydr-o - 2H- I s ο cTiino 1 in- 3 - on

Aus 2-Cyan-2-pϊ^enyl-4-diäthylamino-butan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1. ,

F: 122-123°C

l8. 1-(4-Chlorphenyl)-k-(2-N,N-diisopropylaminoäthyl)-l, kdihydrο-2H-isοchino1in-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3?-diisopropylamino-propan und ^-Chlosrbenzaldehyd. analog 1. F: 202-205°C (HCl-SaIz)

19. l-(2-Chlorph.enyl)-'t-(2-N,N-diäthylarainoäthyl)-l,4-dihydro-2H-isochinoline 3-on

Aus lⁱ-Cyan:-l-phenyl-3-diathylamino-propan und 2-Chlorbenzaldehyd analog 1.

F: lO0-103°C (HCl-SaIz) /23

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20. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(2-Ν,N-diäthyiarainoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isochinoline-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-dxäthylamino-propan und 2,4-Dichlorbenzaldehyd analog 1. P: 150-152⁰C

21. 1-(4-Chlorphenyl) -4-(2-N,N-dimethylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-isoch'inolin-3-on "

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-dimethylaniino-propan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1. F: 119-122°C

22. l-(4-Nitrophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-l,4-dihydro-2H-XSOChXnOUn-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-diäthylamino-propan und 4-Nitro benzaldehyd analog 1. F:

23. 1- ("3 ,4-Dichlorphenyl) -4- ( 2-N₁N-diäthylaminoäthyl) -1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phertyl-3-diäthylamino-propan und 3j4-Dichlorbenzaldehyd analog 1. ' '■..-.

F: 133-137⁰C

24. l-(4-Methylphenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-phenyl-3-diäthylamino-propan und 4-Methylbenzaldehyd analog 1.

F: 113-115^OC /24

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25. 1- (Λ-Aminophenyl)-4-(2-Ν,N-diäthylaminoäthyl)-1,4-dihydro-2H-XSOdIiIiOlXn-3-on

Aus Verbindung aus Beispiel 22 durch Hydrieren in Methanol bei 5O°C/5O atm 10 Stunden.
F: 245-248°C (HCl-SaIz)

26. 1-(4-Acetylarainophenyl)-4-(2--N,N-diäthylaminoäthyl )-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus Verbindung aus Beispiel 25 durch Acylierung in Pyridin mit Acetanhydrid.

F: 221-225°C

27. 1-(4-Chlorphenyl)-4-spiro-(4-N-methylpiperidin)-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus 4-Cyan-4-phenyl-N-methylpiperidin und 4-Chlorbenz· aldehyd analog 1.
F: 243°C

28. 1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-l,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus 1-Cyan-1- (3 ,4-dimethoxyphenyl) -3-diäthylaniino-propan und 4-Chlorbenzaldehyd analog 1.
F: 206-208°C

29. l-Phenyl-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-l,4-dihydro-2H-XSOChXnOUn-3-on

Aus l-Cyan-l-( 3 , 4-dimethoxyphenyl)-3-diäthylamino-propan und Benzaldehyd analog 1.

F: 169°C /25

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30. 1-(4-Nitrophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1, k-dihydro^H-isochinolin^-on

Aus l-Cyan-l-( 3 ι 4-dimeth.oxyphenyl) -3-diäthylaminopropan und 4-Nitrobenzaldehyd analog 1. F: 212-213°C

31·. 1- (4-Pyridyl) -4- ( 2-N,N-diäthylaminoäthyl) -6 ,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

Aus l-Cyan-l-(3 » 4-dimethoxyphenyl)-3-diäthylaminopropan und Pyridin-4-aldehyd analog 1. F: ⁰

32. l-(4-Aminophenyl)«4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6,7-dimethoxy-1,4-dihydro-2H-.isochinolin-3-on

Aus Verbindung aus Beispiel 30 analog 25. F: l83^OC^;(HCl-SaIz)

33. i-(4-Chlor-3-sulfamoylphenyl)-^zt-(2-N₁N-diäthylaininoäthyl) -6 , 7-dimethoxy-l ,4-dihydro-2H-isoch.inolin-3-on

Aus 1-Cyan-1-(314-dimethoxyphenyl)~3-diäthylaminopropan und 4-Chlor-3-sulfamoylbenzaldehyd analog 1. F: 175°C (HCl-SaIz)

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Claims

Patentansprüche

Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten

2
R einen niedermolekularen Dialkylaininoalkylrest bedeutet, worin die beiden Alkylrest der Dialkylaminogruppe auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5i 6- oder 7-

1 2

gliedrigeri gesättigten Ring oder R zusammen mit R einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten, ein Stickstoffatom enthaltenden Ring bilden können,

;

R . einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit Halogen, Nitro-, Amino-, Sulfamoylgruppe einer Acylamino- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, oder den Pyridylrest bedeutet

• L . - ■

R' und

R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten

und

für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

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Hoe

319

2) 1-(4-Aminophenyl)-4-(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-6₃ 7-dimethoxy-•1 j 4-dihydro-2H-isochinolin-3-on

5) 1- (4-Chlorphenyl )-4- (2-N,.N-diäthylaminoäthyl )-1, 4-dihydro-2H-isochinolin-5-on

4) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I nach für diese Verbindungsklasse üblichen Verfahren herstellt.

5) Verfahren zur Herstellung von i.4-Dihydro

_c 2H-isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I

R
ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II

(D

(II)

worin

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■ - 28 - HOE 73/F 519

Q eine -CN oder -CONHg-Gruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel III

IT - CHO

(III)

zu Verbindungen der Formel I

(D

.worin X Sauerstoff bedeutet, umsetzt,

b) Verbindungen der Formel IV

(IV)

hydriert,

c) Oxime der Formel V

R-

NOH

(V)

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HOE

bzw. deren O-Derivate

der Beckmann'sehen Umlagerung unterwirft,

d) Verbindungen der Formel VI

319

(VI)

mit Ammoniak oder dessen Salsen umsetzt,

e) (χ-Hydroxyessigsaureamide der Formel VII

(VII)

cyclisiert,

f) Aminosäurederivate der Formel VIII

,3

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(VIII)

HOE 735/F

worin X eine Carboxylgruppe oder deren Derivate bedeutet, . oder Hydroxycarbonsäureamide der Formel IX '.

(IX)

cyclisiert _$

g) Metallorganyle der Formel X

(X)

worin U Sauerstoff, Schwefel oder die NH-Gruppe, Z Alkyl oder Aryl und Me ein einwertiges /Alkali-ntetall, bedeutet, unter Abspaltung von Me U Z cyclisiert,

h) Benzyliden-bisphenylessigsäureamide der Formel XI

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^H0E 73/F 319

unter Abspaltung eines Phenylessigsäureamids cyclisiert,

■ "I' 2

i) in Verbindungen der Formel I, worin R . und/oder R Wasser-

1

stoff bedeutet, nachträglich die Substituenten R und/oder R durch Alkylierung eiiaführt-,

und in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls in an sich bekannter Weise den Sauerstoff gegen Schwefel ersetzt.

6) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen mit antiarrhythmischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit phar-. mazeutischen Trägern oder. Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

7) Pharmazeutische Zubereitungen mit antiarrhythmischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

8) Verwendung von Verbindungen der Formel I als Antiarrhythmika.

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