DE1795839B2

DE1795839B2 - Verfahren zur Herstellung von 33-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten

Info

Publication number: DE1795839B2
Application number: DE19651795839
Authority: DE
Inventors: Kalman Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Harsanyi; Pal Kiss; Deszoe Dipl.- Ing.-Chem. Korbonits; Ilona Dipl.-Ing.- Chem. Malyata; Kalman Dipl.-Ing.-Chem. Takacz
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1964-03-02
Filing date: 1965-02-23
Publication date: 1980-10-16
Also published as: DE1795839C3; CH507278A; CS152415B2; AT261608B; NL6502598A; SE328582B; FI48738B; NO117029B; DE1795839A1; FI48738C

Description

(H)

R₃

eine unsubstituierte oder durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituierte Arylgruppe oder eine unsbu- '⁵ stituieite oder durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituierte Diphenylmethylgruppe,
A einen Bindestrich oder eine Alkylengrup-

20

R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppe bedeuten oder gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms den Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring ^2j bilden,

und deren Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel II:

R-A-C-NH₂

Il

NOH

in der R und A die oben genannten Bedeutungen

R — A — C N

C-CH₂-CH₂-O-R,

aufweisen, mit Acrylsäurealkylestern der allgemeinen Forme! III:

H₂C = CH-COO-R₁

(III)

in der Pi einen Alkylrest bedeutet, unter Erhitzen und in Gegenwart von Alkoholen und Alkali- oder Erdalkalialkoholaten entweder

a) in Anwesenheit von Aminen der allgemeinen Formel IV:

HN

<1
\

(IV)

in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
b) in Abwesenheit der Amine der allgemeinen Formel IV bei 50 bis 120° C zur Reaktion bringt und die erhaltenen Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel V:

in der R, Ri und A die oben genannte Bedeutung 4^r> aufweisen, anschließend mit den Aminen der allgemeinen Formel IV bei 110 bis 170⁰C, in die 1,2,4-Oxadiazolderivate der allgemeinen Formel I überführt und erhaltene Basen, falls erwünscht, mit Säuren in ihre Salze umwandelt. >o

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Acrylsäureester im Überschuß von 0,1 bis 1,5 Mol — auf das Amidoxim bezogen — verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalialkoholat in einer Menge von 0,1 bis 2 Mol — auf das Amidoxim bezogen — verwendet.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1, 2, 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der allgemeinen Formel IV im Überschuß von 5 bis 100% verwendet.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 1,2,4-Oxadiazolderivate stellen sehr wirksame Antitussiva dar, die in der Stärke ihrer hustenstillenden Wirkung dem Codein vergleichbar sind, jedoch den Hustenvorgang nicnt über das Zentralnervensystem beeinflussen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amidoxime der allgemeinen Formel I! werden aus den entsprechenden Nitrilen oder Thioamiden durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten.

Bei Einsatz von /iJJ-Diphenylpropionyl-, bis-j?-(4-Chlorphenyl)-propionyl-, 4-Chlorphenyl-acet-, λ,λ-Di-

t,n phenylacet- oder bis-(3,4-Dimethoxyphenyl)-acet-amidoxim als ein Amidoxim der allgemeinen Formel II erhält man pharmazeutisch sehr wertvolle 1,2,4-Oxadiazolderivate.
Die Umsetzung zwischen einem Amidoxim der

h^r> allgemeinen Formel II und einem Acrylsäureester wird zweckmäßig in Alkohol bei 50 bis 120°C in Gegenwart von 0,1 bis 2 Moi, vorzugsweise 1 Mol, Alkalialkoholat oder der entsprechenden Menge Erdalkalialkoholat —

auf das Amidoxim bezogen — durchgeführt Der Acrylsäureester wird zweckmäßig im Oberschuß von 0,1 bis 1,5 Mol eingesetzt

Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die alkoholische Reak- s tionslösung zum Sieden erhitzt, danach zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches das Lösungsmittel abgetrieben, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert Das auf diese Weise erhaltene 1,2,4-Oxadiazolderivat der ι ο allgemeinen Formel V kann gewöhnlich ohne weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.

Die Umsetzung des 1,2,4-Oxadiazoiderivats der allgemeinen Formel V mit Aminen der allgemeinen Fomel IV wird vorzugsweise bei 110 bis 120° C durchgeführt Als Amine werden zweckmäßig Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Dialkylamin verwendet Die Amine werden zweckmäßig im Überschuß von 5 bis 100% eingesetzt Die Reaktion kann auch in apolaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Toluol, durchgeführt werden.

1st die Aminokomponente flüchtig, wird die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch 2> Abtreiben des Lösungsmittels und Vakuumdestillation des Aminüberschusses. Das Produkt kann über das Salz oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden.

Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung kann die Umsetzung zwischen einem jo Amidoxim der allgemeinen Formel II und einem Acrylsäurealkylester der allgemeinen Formel III auch in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel IV durchgeführt werden, wobei in einer Verfahrensstufe, d.h. ohne Isolierung des Zwischenprodukts, das 1,2,4- r> Oxadiazolderivat der allgemeinen Formel I erhalten wird.

Aus R.C. Eilderfield, Heterocyclic, Compounds, Bd. 7, (1961) S. 508-511 und Chem. Rev. 1962, S. 155-183 sowie aus J. Mcd. Pharm. Chem, Bd. 4 (1961), Nr. 2, S. 351—367 ist es bekannt, zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen in 1. Verfahrensstufe substituierte Amidoxime mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in die O-Acyldsrivate überzuführen, die dann in einer zweiten Verfahrensstufe durch <r> Pyrolyse oder durch Erhitzen in Eisessig, Essigsäureanhydrid (Chem. Rev. loc. cit, S. 177) unter Wasserabspaltung zum entsprechenden 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazol cyclisiert werden.

Von diesen vorbekannten Verfahren unterscheidet w sich das Verfahren der Erfindung dadurch, daß anstelle von Säurechloriden oder Säurcanhydriden ein Acrylsäurealkylester der allgemeinen Formel III verwendet wird. Der mit dem Ersatz der Säurechloride oder -anhydride durch einen Acrylsäurealkylester der allgemeinen τ> Formel IH gemäß Erfindung erzielte Vorteil besteht darin, daß sich bei der Umsetzung von Amidoxim Il mit Acrylsäurealkylester III nicht erst das O-Acylderivat des Amidoxims, sondern sofort dar, 1,2,4-Oxadiazol bildet, was die Möglichkeit eröffnet, bei Durchführung dieser wi Umsetzung in Gegenwart von einem Amin der allgemeinen Formel IV in einer Verfahrensstufe das gewünschte 3,5-disubstituierte 1,2,4-Oxadiazol herzustellen. Außerdem sind die erfindungsgemäß verwendeten Acrylsäureester, insbesondere der Acrylsäureäthyl- b5 ester, leichter zugänglich als z. B. das nach dem vorbekannten Verfahren verwendete Chlorpropionsäurechlorid.

Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

18,46 g p-Chlor-phenylacetamidoxim und 20 g Äthylacrylat löst man in 150 ecm absolutem Äthanol, fügt die erhaltene Lösung einer Lösung von 23 g Natrium in 50 ecm absolutem Äthanol zu, erhitzt das Reaktionsgemisch 8 Stunden im Wasserbad zum Sieden, engt es danach im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 200 ecm Wasser. Nach Extraktion mit Benzol und Abtreiben des Lösungsmittels bleiben 20,32 g rohes 3-(4-Chlor-benzyl)-5-(/?-äthoxyäthyl)-l,2,4-oxadiazol zurück, das man ohne weitere Reinigung mit 16 ecm Piperidin 5 Stunden auf dem ölbad von 120 bis 130° C erwärmt Das überschüssige Piperidin treibt man ab, und den Rückstand führt man durch Zugabe von salzsaurem Alkohol in das Salz über. Man erhält 6,13 g 3-(4-Chlor-

benzyl)-5-(/?-piperidino-äthyl)l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid.Fp.l83°C.

Beispiel 2

Einer Lösung von 12 g )3,j9-Diphenyl-propionylamidoxim, 10 g Äthylacrylat und 5,5 ecm Piperidin in 75 ecm absolutem Äthanol wird eine Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ecm absolutem Alkohol zugegeben, das erhaltene Reakiionsgemisch 8 Stunden zum Sieden erhitzt und danach das Lösungsmittel abgetrieben. Der erhaltene Rückstand wird mit einer Lösung von 2 g Natriumhydroxid in 100 ecm Wasser versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Abtreiben des Benzols gibt man dem Rückstand (11,80 g) salzsauren Alkohol zu, wobei man 3-(j9,j3-Diphenyläthyl) —(/?-piperidinoäthyl)-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid erhält.

Beispiel 3

12.0 g /J.ß-Diphenylpropionylamidoxim und 10 g Äthylacrylat werden in 75 ecm absolutem Äthanol gelöst und einer Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ecm absolutem Äthanol zugesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 1 angegebenen Weise. Man erhält 12,60 g 3-(j3j?-Diphenyläthyl)-5-(j9-äthoxyäthyl)-1,2,4-oxadiazol, welches durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Das Hauptdestillat destilliert bei 173°C (0,65 mm Hg. Das Produkt wird im Kühlschrank fest.

Analyse:

Gefunden (%): C 74,20, H 6,75, N 8,66; berechnet (%): C 74,50.. H 6,88, N 8,69.

16.1 g rohes 3-(0,/3-Diphenyl-äthyl)-5-(0-äthoxyäthyl)-l,2,4-oxadiazol und 15 ecm Piperidin werden auf einem ölbad bei einer Temperatur von 110 bis 120°C 5 Stunden erhitzt Das überschüssige Piperidin und das abgespaltene Äthanol destilliert man ab, und aus dem Rückstand (18,2 g) bildet man mit salzsaurem Äthanol das Hydrochlorid. Man erhält 17,1 g 3-(0,0-Diphenyläthyl)-5-/3-piperidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid. Fp. 190 bis 192° C.

In analoger Weise sind folgende 1,2,4-Oxadiazolderivate hergestellt worden:

3-(j3,j3-Diphenvl-äthyl-5-(/3-diäthylamino-äthyl)-1,2,4-oxadi ■> jl-Hydrochlorid; Fp. 180°C,

3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-(j3-morpholino-äthyl)-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid;Fp. 180° C,

3-(3,4-Dimethoxy-benzyl)-5-(/i?-pyrrolidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid; Fp. 162° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Cxadiazolderivaten der allgemeinen Formell: R—A —C N R₂

Il Il /

N C-CH₂-CH₂-N

in der
R