Verfahren zur Herstellung von Oxadiazolen
Das Patent 469 731 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,4-Oxodiazolen der Formel
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bzw. deren Salze, worin R einen im Kern halogen- oder alkoxysubstituierten Phenylalkylrest, einen im Kern ge.
gebenenfalls durch Halogen oder Alkoxy substituierten Diphenylmethyl- Diphenylmethyl-alkyl- oder aiB-Diphe- nyläthylrest und R1 einen Rest der Formel -A1-B bedeuten, in welchem A.1 einen Valenzstrich oder einen Alkylenrest und B die Amino-, eine Alkylamino- bzw. Dialkylaminogruppe, einen heterocyclischen Rest mit einem Stickstoff-Heteroatom und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen oder einen die Aminogruppe enthaltenden aromatischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Amidoxime der Formel
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mit Säuren der Formel
R1-COOH oder Derivaten davon, die zur Acylierung befähigt sind, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R eine gegebenenfalls mit Halogen oder Alkoxy substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls im Kern mit Halogen oder Alkoxy substituierte Diphenylmethylgruppe, A einen Valenzstrich oder eine ALkylen- gruppe, und B und D, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls noch weitere Heteroatome enthaltenden Ring bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man Amidoxime der Formel
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mit Acrylsäure, P-Alkoxy-propionsäure oder mit einem zur Acylierung befähigten Derivat dieser Säuren umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit Ammoniak oder Aminen der Formel
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(VII) umsetzt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amidoxime der Formel IV können aus den entsprechenden Nitrilen oder Thioamiden durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten werden. Es können erfindungsgemäss pharmazeutisch sehr wertvolle Oxadiazole erhalten werden, wenn als Ausgangsstoff p,p.diphenylpropionyl-amidoxim, p-Chlorphenyl-acetamidoxim oder bis-3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim verwendet werden.
Die Amidoxime können mit Säurederivaten der Acrylsäure umgesetzt werden. Wenn man Acrylsäurechlorid verwendet, erhält man Verbindungen der Formel V, in welchen die Bedeutung von R1 eine Vinylgruppe ist. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig in Aceton, Chloroform oder in Gegenwart von Benzol durchgeführt. Die Temperatur der Reaktion beträgt nicht mehr als 5O0C, zweckmässig 10-200C. Zwecks Bindung der im Laufe der Reaktion entstandenen Salzsäure wird dem Reaktionsgemisch ein Säurebindemittel zugesetzt. Als Säurebindemittel kann man Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate, tertiäre Amine oder einen Überschuss des Amidoxims verwenden. Die Isolierung des entstandenen O-Acylderivats erfolgt, indem man das Reaktionsgemisch auf Wasser giesst und filtriert.
Bei einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens kann das Amidoxim der Formel IV mit Acrylsäureestern umgesetzt werden. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel VI erhalten, in welchem R1 für eine Alk o.xy-äthyl-Gruppe steht. Die Reaktion wird zweckmäs s.g bei einer Temperatur von 50-1200C in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt. Es werden vorteilhaft 0,12 Mole, zweckmässig 1 Mol Alkalialkoholat (berechnet auf das Amidoxim) oder eine entsprechende Quantität eines Erdalkalialkoholates für die Reaktion verwendet.
Der Acrylsäureester wird zweckmässig in einem Überschuss von 01-1,5 Mol angewendet. Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird die Reaktion in einer Alkohollösung durchgeführt, welche im Laufe der Reaktion zum Sieden erhitzt wird. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt, indem das Lö sungsmittel abgetrieben, der Rückstand in Wasser auf ,(;enommen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Die auf diese Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel VI kann im allgemeinen ohne eine weitere Reinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
Wenn man die Amidoxime der Formel IV mit acylie rungsfähigen Derivaten der 8-Alkoxy-propionsäure umsetzt. werden Verbindungen der Formel V erhalten, in welcher R2 für eine Alkoxy-äthylgruppe steht. Die Acylierung kann z.B. mit s-Alkoxy-propionsäurechlorid durchgeführt werden, wobei man ähnlich verfährt, wie im Falle der Verwendung von Acrylsäurechlorid.
Nach dem Verfahren der Erfindung können die Verbindungen der Formel V durch Ringschluss in Verbindungen der Formel VI überführt werden. Der Ringschluss kann in der Schmelze durchgeführt werden, wobei man die Verbindung der Formel III im Vakuum über den Schmelzpunkt erhitzt. Man kann auch verfahren indem man die Verbindung in Gegenwart von Essigsäureanhydrid erwärmt.
Im zweiten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel V oder VI mit Aminen der Formel VII umgesetzt. Als Aminkomponente kann man zweckmässig Piperidin, Morpholin, Pyrolidin oder Dialkylamine verwenden. Es können jedoch auch weitere Amine herangezogen werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur unter 1700C, zweckmässig bei 110-1200C durchgeführt. Aus dem Amin wird zweckmässig ein Überschuss von 5-1005 verwendet. Man kann die Reaktion in Gegenwart von apolaren Lösungsmitteln zweckmässig in Toluol durchführen.
Wenn die Aminkomponente flüchtig ist, ist die Reaktion in einem geschlossenen Gefäss durchzuführen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Abtreiben des Lösungsmittels und Vakuumdestillation des Aminüberschusses. Das Produkt kann gegebenenfalls durch Salzbildung oder Vakuumdestillation gereinigt werden.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann man auch so verfahren, dass man Amidoxime der Formel IV mit Acrylsäureester und Aminen der Formel VII gleichzeitig umsetzt, so dass die Reaktion ohne Isolierung des Zwischenproduktes in einem Schritt durchgeführt wird.
Beispiele
1. 24,0 g P,P-Diphenylpropionylamid oxim werden in
180 ml wasserfreiem Aceton gelöst und der Lösung werden 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonat zugefügt. 9,1 g destilliertes Acrylsäurechlorid werden in 10 ml Aceton gelöst und unter Umrühren zur gekühlten Lösung des Amidoxims getröpfelt. Nach 12stündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen. Es werden 27,70 g O-Acroyl-ss"3-diphenyl-propionylamidoxim erhalten. Schmelzpunkt: 1270C. Das Produkt ist aus einem Gemisch von Benzin-Benzol kristallisierbar.
Analyse: N 9,17 % (theoretisch: 9,52).
2. 18,46 g p-Chlor-phenylacetamidoxim werden in
100 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Es werden 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonat zugefügt und das Gemisch wird mit 9,1 g Acrylsäurechlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben acyliert. Nach wässriger Fällung werden 20,90 g O-Acroyl-(p-chlorphenyl)-acetamidoxim erhalten. Smp.
1300C. Das Produkt ist aus Benzol kristallisierbar.
Analyse: N 11,58 0/, (theoretisch: 11.71).
3. 5,89 g O-Acroyl-P,P-diphenyIpropionylamidoxim werden zu 4 ml Piperidin zugefügt; man beobachtet ein starkes Erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird in einem ölbad 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 120 1400C erwärmt und das überflüssige Piperidin im Vakuum abgetrieben. Dem Rückstand wird salzsaurer absoluter Alkohol zugefügt. worauf das 3-( -Diphenyl- äthyl)-5-(,8-piperidino-äthyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-hydrochlorid ausscheidet. Das Produkt ist aus absolutem Äthylalkohol kristallisierbar. Schmelzpunkt: 192-1930C.
4. 18,46 g p-Chlor-phenylacetamidoxim und 20 g Äthylacrylat werden in 150 ml absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wird einer Lösung von 2,3 g Natrium und 50 ml absolutem Äthanol zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang auf einem Wasserbad gekocht und anschliessend in Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wird eine Lösung von 4 e Natriumhydroxyd und 200 ml Wasser zugegeben. Nach Extraktion mit Benzol und Abtreiben des Lösungsmittels bleiben 20,32 g eines rohen 3-(4-Chlor-benzyl)-5z-äthoxyäthyl-12,4-oxa- diazols zurück. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung mit 16 ml Piperidin 5 Stunden lang auf einem Ölbad von l20-1300C erwärmt. Das überschüssige Piperidin wird abgetrieben und aus dem Rückstand durch Zugabe von salzsaurem Alkohol ein Salz erzeugt.
Es werden 6.l3g 3 -(4-Chlor-benzyl)-5-(A-piperidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol- -hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt: 1 830C.
5. Einer Lösung von 12 g ,-Diphenyl-propionyl- amidoxim, 10 g Äthylacrylat und 5,5 ml, Piperidin in 75 ml absolutem Äthanol, wird die Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ml absolutem Alkohol zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang gekocht wird. Hierauf wird das Lösungsmittel abgetrieben. Der Rückstand wird mit 2 g in 100 ml Wasser gelöstem Natriumhydroxyd versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Nach Abtreiben des Benzols wird dem Rückstand (11,80 g) salzsaures Alkohol zugegeben. Das Produkt ist 3-(,-Diphenyl- äthyl)-(-pipendinoäthyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-hydrochlorid.
6. 12,0 g ,p-Diphenylprnpionylamidoxim und 10 g Äthylacrylat werden in 75 ml absolutem Äthanol gelöst und einer Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Man verfährt wie in Beispiel 4 und erhält 12,60 g 3-(fi"ss-Diphenyl-äthyl-5-0-äthoxyäthyl- -1,2,4-oxadiazol, welches durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Das Hauptdestillat destilliert bei 1730C (0,65 Hgmm). Das Produkt wird im Kühlschrank fest.
Analyse: C 74,20, H 6,75, N 8,66 (ber.: C 74,50, H 6,88, N 8,69).
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