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Verfahren zur Herstellung von 6-Sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinen
der allgemeinen Formel
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, einen Alkyl-
oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe und Ru'ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder von deren tautomeren
Formen sowie von den Alkalisalzen der genannten Verbindungen, welches darin besteht,
daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Anthranilsäure der allgemeinen
Formel
bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt oder b) eine N-Acylanthranilsäure der
allgemeinen Formel
mit einem Chlorierungsmittel umsetzt, das gebildete Säurechlorid mit überschüssigem
Ammoniak behandelt und das erhaltene Amid der
allgemeinen Formel
auf 150 bis 200"C erhitzt oder c) ein Anthranilsäureamid der allgemeinen Formel
mit Ameisensäure oder Orthoameisensäureäthyl -ester auf 100 bis 150"C erhitzt und
gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Alkalisalze überführt.
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Die neuen Verbindungen können in den nachstehend angegebenen tautomeren
Formen A, B und C auftreten.
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Die neuen Verbindungen sind in Anbetracht ihrer diuretischen, natriuretischen
und/oder saluretischen Wirkungen (die nachfolgend als diuretische Eigenschaften
bzw. Wirkungen bezeichnet werden) wertvolle pharmakotherapeutische Mittel. Sie können
peroral dargereicht werden. Da die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel 1 auch
in verdünnten alkalischen Medien oder in Polyäthylenglykol löslich sind, kann man
sie auch zur Herstellung injizierbarer Lösungen für die parenterale Verabfolgung
verwenden.
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Dosierungen zwischen etwa 5 und 10 mg/kg/Tag sind im allgemeinen
geeignet, eine diuretische Wirkung hervorzubringen. Diese Dosierungen liegen weit
unterhalb der toxischen Dosis der Verbindungen, was sich aus der Tatsache ergibt,
daß die akute LDso-Dosis bei intravenöser Verabfolgung an Mäuse bei einer der erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen, nämlich 7-Chlor-6-sulfämyl-oxo-3 ,dihydrochinazolin,
445 mg/kg beträgt und keine toxischen Reaktionen beobachtet wurden, wenn diese Verbindung
in Dosierungen bis zu 15 mg/kg intravenös an Hunde verabfolgt wurde.
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Die diuretischen Eigenschaften machen die neuen Verbindungen besonders
wertvoll zur Behandlung von auf Blutandrang zurückzuführenden Herzfehlern und anderen
pathologischen Erscheinungen, die im Körper ödemartige Zustände verursachen oder
eine Gleichgewichtsstörung der Elektrolytkonzentration im Körper zur Folge haben,
wie es z. B. bei anomaler Natriumretention der Fall ist.
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Vergleichsversuche zwischen zwei der ertindungsgemäß hergestellten
neuen Verbindungen einerseits und 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
andererseits, bei denen die betreffenden Wirkstoffe Hunden nach einer Kontrollperiode
in gleichen Mengen intravenös injiziert wurden, haben ergeben, daß die Darreichung
der neuen Dihydrochinazolinderivate zu einer viel gleichmäßigeren Zunahme der Ausscheidung
von Natrium- und Chlorionen im Harn führt als die Darreichung von 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
(vgl. Tabelle).
| Ausscheidung |
| Verbindung Mikroäquivalente/ |
| Minute |
| Na K Cl |
| 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo- |
| thiadiazin-1,1-dioxyd |
| Kontrollperiode ............... 80 7 20 |
| Zufuhrperiode ................. 462 22 282 |
| 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo- |
| 3,4-dihydrochinazolin |
| Kontrollperiode ............... 25 24 9 |
| Zufuhrperiode ................. 175 18 184 |
| 7-Chlor-6-sulfamyl-2-methyl- |
| 4-oxo-3,4-dihydrochinazolin |
| Kontrollperiode ............... 26 27 2 |
| Zufuhrperiode ................. 166 41 127 |
Diese Versuche zeigen, daß bei Verabreichung von 6- Chlor-7-sulfamyl- 1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
die Natriumausscheidung erheblich größer ist als die
Chlorionenausscheidung, was
die Gefahr einer metabolischen Acidose infolge Ansammlung freier Chlorionen im Körper
mit sich bringt, wohingegen das Verhältnis von Natrium- zu Chlorausscheidung bei
Darreichung der neuen Verbindungen erheblich günstiger ist.
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Nach der Ausführungsform a) der Erfindung wird zur Herstellung von
6-Sulfamyl-4-oxo-3 ,4-dihydrochinazolinen, die in 2-Stellung unsubstituiert sind
(R2 = H), eine Anthranilsäure der allgemeinen Formel II mit Formamid auf eine Temperatur
zwischen 120 und 175°C erhitzt, wobei Ringschluß stattfindet.
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Gemäß der Ausführungsform c) der Erfindung, die ebenfalls zu in 2-Stellung
unsubstituierten 6-Sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinverbindungen (R2 = H) führt,
wird ein Anthranilsäureamid der allgemeinen Formel V mit Ameisensäure oder Orthoameisensäureäthylester
mit oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels, wie Diäthylenglykol, auf eine Temperatur
zwischen 100 und 1500C erhitzt, wobei ebenfalls Ringschluß erfolgt.
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Wenn in der allgemeinen Formel I R2 ein Alkylrest sein soll, bedient
man sich einer dritten Ausführungsform b) der Erfindung, indem man eine Acylanthranilsäure
der allgemeinen Formel III zunächst mit Hilfe eines Chlorierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid,
Phosphortrichlorid, Thionylchlorid oder Sulfurylchlorid, vorteilhaft bei Raumtemperatur
oder bei etwas höheren Temperaturen, in das Säurechlorid überführt. Die Umsetzung
erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Dioxan, und das
so erhaltene Anthranilsäurechlorid wird dann mit Ammoniak in das Säureamid der allgemeinen
Formel IV übergeführt. Dabei kann das Ammoniak in jeder beliebigen Form, z. B. als
wäßrige oder alkoholische Ammoniumhydroxydlösung, als flüssiges oder gasförmiges
Ammoniak, mit oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels und vorteilhaft bei Raumtemperatur
zur Einwirkung gebracht werden, und zwar in einer Menge von mindestens 2 Äquivalenten,
obwohl man auch mit einem Uberschuß arbeiten kann und gewöhnlich arbeitet, ohne
daß die erfolgreiche Amidierung des Anthranilsäurechlorides dadurch in irgendeiner
Weise beeinträchtigt wird. Das Säureamid IV wird dann 1 bis 5 Stunden auf 150 bis
250°C erhitzt, wobei Ringschluß stattfindet. Der Ringschluß kann entweder durch
Schmelzen oder durch Erhitzen des Säureamids 1V mit wäßrigem oder alkoholischem
Alkali erfolgen.
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Die Alkalisalze der erfindungsgemäß dargestellten 4- Oxo - 3,4- dihydrochinazolinverbindungen
können nach jeder an sich bekannten Methode hergestellt werden, z.B. indem man die
betreffende 4-Oxo-3,4-dihydrochinazolinverbindung in einer wäßrigen oder alkoholischen
Lösung des Alkalihydroxyds löst und das Salz gegebenenfalls durch Abdampfen des
Lösungsmittels gewinnt. Nach dieser Methode oder anderen, dem organischen Chemiker
geläufigen Verfahren kann man die Salze der üblichen Alkalimetalle, wie Natrium,
Kalium, Lithium, darstellen.
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Beispiel 1 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin Stufe A:
Eine Lösung von 18 g 5-Chlor-2-methylacetanilid in 50 ml Chiorsulfonsäure wird 45
Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und auf
Eis gegossen.
Der feste Körper wird abfiltriert und in ein Becherglas übergeführt. Man setzt 50
ml Ammoniumhydroxyd zu, erhitzt das Gemisch 1 Stunde auf dem Dampfbad und kühlt
dann im Eisbad. Der feste Stoff wird abfiltriert und aus 50%igem wäßrigem Alkohol
umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamylacetanilid; Fp. = 262 bis
263"C.
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Analyse für CsH1lCIN203S: Berechnet ... C 41,14, H 4,22, N 10,660/o;
gefunden . C 41,16, H 4,41, N 10,66°/o.
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Stufe B: Ein Gemisch aus 31,5 g der so gewonnenen Verbindung, 37,2
g Magnesiumsulfat und 52,8 g Kaliumpermanganat in 2800 ml Wasser wird 5 Stunden
unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Man setzt vorsichtig 51 g Natriumcarbonat in
Anteilen zu und filtriert die Lösung durch eine Schicht von Holzkohle.
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Das Filtrat wird im Eisbad gekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Der
Niederschlag wird abfiltriert und ergibt beim Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol
2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylacetanilid ; Fp. = 269 bis 270°C (Zersetzung).
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Analyse für CsHsClN2OsS: Berechnet ... C 36,93, H 3,10, N 9,570/o;
gefunden . C 37,17, H 3,25, N9,560/0.
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Stufe C: Eine Suspension von 10 g der so erhaltenen Verbindung in
einem Gemisch von 100 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Äthanol wird 10 bis
15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 50 ml Wasser verdünnt und im
Eisbad gekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und liefert beim Umkristallisieren
aus wäßrigem Alkohol 2 - Carboxy - 5 - chlor - 4 - sulfamylanilin; Fp. = 267°C (Zersetzung).
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Analyse für C7H7C1N204S: Berechnet ... C 33,54, H 2,82, N 11,180/o;
gefunden . C 33,89, H 3,15, N 11,15°/o.
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Für die oben beschriebene Herstellung dieses Ausgangsstoffes wird
hier Patentschutz nicht beansprucht.
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Stufe D: Ein Gemisch aus 5 g des so erhaltenen Produktes und 5 g
Formamid wird 3 Stunden auf 130 bis 140°C erhitzt, dann gekühlt und mit 25 ml Wasser
verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin; Fp. = 314 bis 315°C (Zersetzung).
Ausbeute 250/o.
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Analyse für CsH6ClN303S: Berechnet ... C 37,00, H 2,33, N 16,18o/6;
gefunden . . C37,26, H2,36, N 16,180/0.
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Beispiel 2 7-Methoxy-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin Stufe
A: Man ersetzt das im Beispiel, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch
eine äquimolekulare Menge 2-Carboxy-5-methoxyanilin und arbeitet im übrigen nach
Beispiel 1, Stufe A.
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Hierbei erhält man 2-Carboxy-5-methoxy-4-sulfamylanilin, für dessen
Herstellung Patentschutz nicht beansprucht wird.
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Stufe B: Man ersetzt das im Beispiel 1, Stufe D, verwendet 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin
durch eine äquimolekulare Menge des gemäß Stufe A dieses Beispiels gewonnenen Produktes
und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufe D. Hierbei erhält man
7 - Methoxy-
6 - sulfamyl-4- oxo- 3,4-dihydrochinazolin (Fp. = 308 bis 310°C) in einer Ausbeute
von 300/o.
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Beispiel 3 7-Nitro-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin Stufe A:
Man ersetzt das im Beispiel, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch
eine äquimolekulare Menge 2-Carboxy-5-nitroanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiel
1, Stufe A. Hierbei erhält man 2-Carboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin, für dessen Herstellung
hier Patentschutz nicht beansprucht wird.
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Stufe B: Man ersetzt das im Beispiel, Stufe D, verwendete 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin
durch eine äquimolekulare Menge des gemäß Stufe A dieses Beispiels gewonnenen Produktes
und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufe D. Hierbei erhält man 7-Nitro-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
(Fp. = 348 bis 350"C) in einer Ausbeute von 230/o.
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Beispiel 4 6-Sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin Man ersetzt das
im Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare
Menge 2-Methylacetanilid und arbeitet im- übrigen nach Beispiel 1, Stufen A und
B. Hierbei erhält man 2-Carboxy-4-sulfamylacetanilid. Dieses Produkt wird gemäß
Beispiel 1, Stufe C, zu 2-Carboxy-4-sulfamylanilin hydrolysiert, welches anschließend
durch Erhitzen mit Formamid nach Beispiel 1, Stufe D, in 6-Sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
übergeführt wird; Fp. = 295 bis 297"C. Ausbeute 400/0. Patentschutz wird nur für
die letzte Verfahrensstufe beansprucht.
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Beispiel 5 7-Methyl-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin Man ersetzt
das im Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid durch eine äquimolekulare
Menge 2-Carboxy-5-methylanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufe A.
Hierbei erhält man 2-Carboxy-5-methyl-4-sulfamylanilin. Das so gewonnene Produkt
wird dann durch Erhitzen mit Formamid gemäß Beispiel 1, Stufe D, in 7-Methyl-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
übergeführt; Fp. = 286 bis 288"C. Ausbeute 350/o. Patentschutz wird nur für die
letzte Verfahrensstufe beansprucht.
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Beispiel 6 7-Propyl-6-sulfamyl-4-oxo-3 ,4-dihydrochinawlin Stufe
A: 1 Mol 2-Methyl-5-propylanilin wird anteilweise im Verlauf von 10 bis 15 Minuten
zu 1,5 Mol im Eisbad gekühltem Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man läßt 1 bis 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehen, erhitzt das Gemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad und kühlt
es dann im Eisbad.
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Hierauf versetzt man mit 11 kaltem Wasser, nimmt das Produkt in Ather
auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft auf dem Dampfbad
zur Trockne. Man erhält 2-Methyl-5-propylacetanilid.
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Stufe B: Man ersetzt das im Beispiel, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid
durch eine äquimolekulare Menge des nach Stufe A dieses
Beispiels
gewonnenen Produktes und arbeitet im übrigen gemäß Beispiel 1, Stufen A und B. Hierbei
erhält man 2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylacetanilid.
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Dieses Produkt wird dann gemäß Beispiel 1, Stufe C, zu dem entsprechenden
2-Carboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin hydrolysiert, welches anschließend durch Erhitzen
mit Formamid gemäß Beispiel 1, Stufe D, in 7-Propyl-6-sulfamyl-4- oxo- 3,4-dihydrochinazolin
übergeführt wird; Fp. = 295 bis 297"C. Ausbeute 320/0. Patentschutz wird nur für
die letzte Verfahrensstufe beansprucht.
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Beispiel 7 7-Propoxy-6-sulfamyl-4-oxo 3,4-dihydrochinazolin Stufe
A: Eine Lösung von 165 g 2-Methyl-5-oxyacetanilid und einer aus 27,6 g Natrium und
600 ml wasserfreiem Äthanol hergestellten äthanolischen Lösung von Natriumäthylat
wird tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten mit 164 g Propylbromid versetzt. Man
läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt das Gemisch dann 5 Stunden auf
dem Dampfbad, kühlt, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren
des Produktes aus verdünntem Alkohol erhält man 2-Methyl-5-propoxyacetanilid.
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Stufe B: Man ersetzt das im Beispiel 1, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid
durch eine äquimolekulare Menge des so gewonnenen 2-Methyl-5-propoxyacetanilids
und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufen A und B. Hierbei erhält man 2-Carboxy-5-propoxy-4-sulfamylacetanilid.
Das so gewonnene Acetanilid wird dann gemäß Beispiel 1, Stufe C, zu dem entsprechenden
2-Carboxy-5-propoxy-4-sulfamylanilin hydrolysiert, welches anschließend durch Erhitzen
mit Formamid gemäß Beispiel 1, Stufe D, in 7-Propoxy-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
übergeführt wird; Fp. = 313 bis 3150 C.
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Ausbeute 280/o. Patentschutz wird nur für die letzte Verfahrensstufe
beansprucht.
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Beispiel 8 7-Fluor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin -Stufe
A: Man ersetzt das im Beispiel 6, Stufe A, verwendete 2-Methyl-5-propylanilin durch
eine äquimolekulare Menge 5-Fluor-2-methylanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiel
6, Stufe A. Hierbei erhält man 5-Fluor-2-methylacetanilid.
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Stufe B: Man ersetzt das im Beispiel, Stufe A, verwendete 5-Chlor-2-methylacetanilid
durch eine äquimolekulare Menge des so erhaltenen 5-Fluor-2-methylacetanilids und
arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufen A und B. Hierbei erhält man 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamylacetanilid,
welches dann gemäß Beispiel 1, Stufe C, zu dem entsprechenden 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamylanilin
hydrolysiert wird.
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Stufe C: Man ersetzt das im Beispiel 1, Stufe D, verwendete 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin
durch eine äquimolekulare Menge des nach der obigen Vorschrift gewonnenen 2-Carboxy-5-fluor-4-sulfamylanilins
und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, Stufe D. Hierbei erhält man 7-Fluor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin;
Fp. = 284 bis 286°C.
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Ausbeute 25%. Patentschutz wird nur für die letzte Verfahrensstufe
beansprucht.
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Beispiel 9 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin Stufe A:
Ein Gemisch aus 10 g 2-Carboxy-5-chlor-4-sulfamylanilin (hergestellt nach Beispiel
1,Stufen A bis C), 75 ml Chlorkohlensäureäthylester und 75 ml Dioxan wird 48 bis
65 Stunden auf Rückfluß temperatur erhitzt. Nach dem Kühlen im Eisbad wird der feste
Körper abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert.
Man erhält 4-Chlor-5-sulfamyl-N-carboxyanthranilsäureanhydrid; Fp. = 293°C (Zersetzung).
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Analyse für CgHsClN2OsS: Berechnet . . C 34,73, H 1,82, N lO,l30/o;
gefunden ... C 35,10, H 2,05, N 10,18°/o.
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Das Filtr-at des Reaktionsgemisches wird im Vakuum zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält (2 - Carbäthoxy- 5 -
chlor - 4- sulfamylphenyl) - urethan; Fp. = 219 bis 221°C.
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Analyse für C12H15ClN2O6S: Berechnet . . C 41,09, H 4,31, N 7,990/o;
gefunden ... C 41,37, H 4,14, N7,950/o.
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Stufe B: 4,5 g 4-Chlor-5-sulfamyl-N-carboxyanthranilsäureanhydrid
werden in 25 ml kalter 28%iger Ammoniumhydroxydlösung gelöst und 30 Minuten bei
Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad
erhitzt, gekühlt und der feste Körper abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus wäßrigem
Alkohol erhält man 2- Carbamyl -5-chlor -4 - sulfamylanilin; Fp. = 277 bis 278°C
(Zersetzung).
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Analyse für C7HsClN303S: Berechnet ... C 33,67, H 3,23, N 16,83%;
gefunden . C 33,95, H 3,15, N 16,800/o.
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Für die Herstellung dieses Ausgangsstoffes wird hier Patentschutz
nicht beansprucht.
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Das Filtrat des Reaktionsgemisches wird angesäuert und der hierbei
entstehende feste Stoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und
Wasser umkristallisiert. Man erhält (2- Carboxy - 5 - chlor - 4 - sulfamylphenyl)
- harnstoff; Fp. = 218°C (Zersetzung).
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Analyse für C8H8ClN3O5S: Berechnet . . C 32,72, H 2,75, N 14,31%;
gefunden ... C 33,05, H 2,86, N 14,31°/o.
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Stufe C : Ein Gemisch von 6,25 g 2-Carbamyl-5-chlor-4-sulfamylanilin
und 25 ml Orthoameisensäureäthylester wird 1 Stunde in einem offenen Kolben auf
120 bis 1300C erhitzt, um das während der Umsetzung entstehende Äthanol abdestillieren
zu lassen.
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Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Hierbei erhält man 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-
dihydrochinazolin; Fp. = 314 bis 315°C.
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Beispiel 10 Natriumsalz von 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin
7 - Chlor- 6 - sulfamyl-4- oxo - 3,4- dihydrochinazolin, hergestellt nach Beispiel
1, wird in alkoholischem
Natriumhydroxyd gelöst, und das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedampft. Man erhält das Natriumsalz. von 7-Chlor-6-sulfamyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin.