DE1212556B

DE1212556B - Verfahren zur Herstellung von Griseofulvinsaeure

Info

Publication number: DE1212556B
Application number: DEG31058A
Authority: DE
Inventors: Thomas Walker
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1959-12-09
Filing date: 1960-12-01
Publication date: 1966-03-17
Also published as: GB941360A; BE597963A; CH390276A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche KL: 12 q - 24

1212 556.
G31058IVb/12q
1. Dezember 1960
17. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Griseofulvinsäure.

Es ist bekannt, daß Griseofulvin wertvolle, antifungizide Eigenschaften besitzt. Daher besitzt auch die Herstellung von engen analogen Verbindungen des Griseofulvins, von denen verschiedene eine antifungizide Wirkung besitzen, ein beträchtliches Interesse. Ein für die Herstellung von analogen Verbindungen des Griseofulvins besonders geeignetes Zwischenprodukt ist die Griseofulvinsäure (7-Chlor-4,6 - dimethoxy - 2' - methylgrisan - 3,4',6' - trion) mit folgender Struktur:

H₃CO

C = O

Verfahren zur Herstellung von
Griseofulvinsäure

H₂

CH₃

und wie sie im Journal of Chemical Society (London), 1958, S. 2929 bis 2933, beschrieben wird, während die biologischen Eigenschaften dieser Griseofulvinanalogen in The Biochemical Journal, 1959, Bd. 72, S. 241 bis 249, angegeben werden.

Es ist bereits bekannt, Griseofulvinsäure aus Griseofulvin von der Formel

OCH₃

H₂

H₃CO

C = O

H₂

H CH₃

durch Hydrolyse mittels äthanolischer wäßriger Schwefel- oder Salzsäure bzw. unter Verwendung von Schwefelsäure herzustellen (vgl. The Biochemical Journal, Bd. 33, 1939, S. 245, und Journal of the Chemical Society [London], 1952, S. 3956 und 3986). Jedoch verläuft diese Hydrolyse im allgemeinen langsam, ferner sind große Reaktionsvolumina üblich, und außerdem ist die Aufarbeitung langwierig, während häufig eine niedrige Ausbeute an gereinigtem Verfahrensprodukt erhalten wird.

Es wurde nun gefunden, daß man Griseofulvinsäure durch Hydrolyse von Griseofulvin mit einer wäßrigen starken Säure bei erhöhter Temperatur in verbesserten Ausbeuten und auf einfachere Weise dadurch erhält, daß man die Hydrolyse unter zuAnmelder:

Glaxo Group Limited,

Greenford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Thomas Walker,

Wembley, Middlesex (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 9. Dezember 1959 (41 925)

sätzlicher Verwendung einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß Ausbeuten von über 90% der Theorie erhalten werden. Außerdem ist die Reaktionsgeschwindigkeit größer, so daß die Hydrolyse in kürzerer Zeit, z. B.

in einer halben bis einer Stunde, durchgeführt werden kann. Ferner ist es möglich, mit verhältnismäßig kleinen Volumina zu arbeiten, da Griseofulvin in den niederen aliphatischen Monocarbonsäuren sowie in Lösungsmittelsystemen, die aus solchen Säuren und einer starken wäßrigen Säure bestehen, eine verhältnismäßig hohe Löslichkeit besitzt. Dagegen ist Griseofulvinsäure in diesen Lösungsmittelsystemen nur wenig löslich, und sie scheidet sich daher aus dem Reaktionsgemisch in guter Ausbeute und reinerer Form leicht ab, ohne daß eine weitere Behandlung, wie die Abdestillation des Lösungsmittels, notwendig ist.

Für die Hydrolyse wird vorzugsweise als starke Säure eine starke Mineralsäure, ζ. Β. Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder eine starke organische Säure, wie Trichloressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure_r verwendet.

609 538/403

Die bei der Reaktion anwesende Menge an Wasser kann variiert werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das Griseofulvin in der zu verwendenden aliphatischen Monocarbonsäure zu lösen und eine verhältnismäßig konzentrierte Lösung, beispielsweise mit einem Gehalt von 0,2 g Griseofulvin pro Kubikzentimeter herzustellen und dann diese Lösung mit einer wäßrigen starken Säure zu vereinigen. Im allgemeinen werden durch die Stärke und Konzentration der verwendeten starken Säure die Reaktionsbedingungen, z. B. die Reaktionsdauer bestimmt. Vorzugsweise wird mit einer so starken Griseofulvinlösung als möglich gearbeit. Da nun Griseofulvin eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser besitzt, ist die Anwesenheit einer zu großen Wassermenge unerwünscht.

Gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man etwa 3 bis 8 Volumteile, vorzugsweise 5 Volumteile einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen auf 1 Volumteil der wäßrigen starken Säure verwendet. Die Stärke der wäßrigen starken Säure kann von etwa V20 η bis 5 η variieren.

Als aliphatische Monocarbonsäuren werden vorzugsweise Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure verwendet.

Besonders gute Ergebnisse werden bei Verwendung von Essigsäure und 2^-Schwefelsäure in einem Volumenverhältnis von 5 : 1 erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen so durchgeführt, daß Griseofulvin in der zu verwendenden aliphatischen Säure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 100⁰C, gelöst wird und dann eine wäßrige starke Säure zugegeben und das Reaktionsgemisch bei der erhöhten Temperatur gehalten wird. Nach der Beendigung der Reaktion wird das Gemisch abgekühlt, die ausgefallene Griseofulvinsäure abfiltriert und anschließend gewaschen.

Beispiel 1

50,0 g Griseofulvin wurden in 250 ecm Eisessig durch Erhitzen auf dem Wasserbad gelöst. Dann wurden zu der Lösung 50 ecm 2 normale wäßrige Schwefelsäure zugegeben, und die klare Lösung wurde auf dem Dampfbad unter Rühren 45 Minuten erhitzt. Nach wenigen Minuten begannen sich farblose Kristalle abzuscheiden. Das Reaktionsgemisch wurde nun auf Raumtemperatur abgekühlt, die Kristalle wurden abfiltriert, dreimal. mit 10 ecm Methanol und einmal mit 50 ecm Äther gewaschen und hierauf im Vakuum getrocknet. Es wurden 44,16 g (92% der Theorie) Griseofulvinsäure vom F. 262 bis 263°C (Zersetzung), [a]f = +404° (c = 1.0 in 0,1 n-Natriumcarbonatlösung) erhalten.

B ei spiel 2

Eine Lösung von 2,0 Griseofulvin in 10 ecm Propionsäure wurde mit 2,0 ecm 2 η-Salzsäure auf dem Dampfbad 45 Minuten Bei 100° C erhitzt. Hierbei schieden sich aus der ursprünglich klaren Lösung Kristalle ab. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Methanol und Äther gewaschen. Es wurden 1,72 g Griseofulvinsäure (89,5% der Theorie) erhalten, deren physikalische Konstanten mit denen des Beispiels 1 identisch waren.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,0 g Griseofulvin in 10 ecm Essigsäure wurde zusammen mit einer Lösung von 0,65 g Trichloressigsäure in 2,0 ecm Wasser 2 Stunden auf 100° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 1,25 g Griseofulvinsäure (65% der Theorie) erhalten. Die physikalischen Konstanten des Verfahrensprodukts waren identisch mit denen des Beispiels 1.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,0 Griseofulvin in 10 ecm Essigsäure wurde zusammen mit einer Lösung von 0,7 g p-Toluolsulfonsäure in 2,0 ecm Wasser 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es wurden 1,73 g Griseofulvinsäure (90% der Theorie) erhalten, deren physikalische Konstanten mit denen des Beispiels 1 identisch waren.

Beispiel 5

5,0 g Griseofulvin wurden auf dem Dampfbad bei 100°C in 15 ecm Eisessig, der 5 ecm 0,5 n-Schwefelsäure enthielt, gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 45 Minuten bei 100° C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle von Griseofulvinsäure wurden abfiltriert. Man erhielt 4,22 g (88% der Theorie) der Verbindung vom F. 262 bis 264° C (Zersetzung).

Beispiel 6

2,0 g Griseofulvin wurden in 6,0 ecm Eisessig bei 100°C auf dem Dampfbad gelöst. Die Lösung wurde mit 2,0 ecm 5 n-Perchlorsäure versetzt und das Gemisch 30 Minuten auf 100° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt; der gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert, mit 50 ecm 50%iger wäßriger Essigsäure gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,65 g Griseofulvinsäure (86% der Theorie) vom F. 263 bis 265° C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 5 wurden in drei Versuchen jeweils 5 g Griseofulvin mit den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Mengen an Essigsäure und Schwefelsäure hydrolysiert und aufgearbeitet.· Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Versuch.

Eisessig
ecm

2H-H2SO4

Ausbeute

Griseofulvinsäure

Ausbeute
(% der Theorie)

Schmelzpunkte
⁰C

2
3

125
25

4,26
3,95
3,66

88,7
82,3
76,2

260 bis 263

263,5 bis 265,5

264 bis 267

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Griseofulvinsäure durch Hydrolyse von Griseofulvin mit einer wäßrigen starken Säure bei erhöhter Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter zusätzlicher Verwendung einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 8 Volumteile einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bezogen auf 1 Volumteil der starken wäßrigen Säure, verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
The Biochemical Journal, Bd. 33 (1939), S. 245;
Journal of the Chemical Society (London), 1952, S. 3956 und 3986.