Verfahren zur Herstellung von Griseofulvinsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Griseofulvinsäure.
Von Griseofulvin ist bekannt, dass es wertvolle, antifungide Eigenschaften besitzt und bei der Behandlung von Krankheiten von Mensch und Tier und in der Landwirtschaft Anwendung findet. In Anbetracht der wertvollen Eigenschaften von Griseofulvin erreichte die Herstellung von engen Analogen des Griseofulvins beträchtliches Interesse, von denen verschiedene antifungide Aktivität besitzen. Ein bei der Herstellung von verschiedenen Analogen des Grise -ofulvins speziell brauchbares Zwischenprodukt ist die Griseofulvinsäure (7- Chlor-4,6-dimethoxy -2' methylgrisan-3,4',6'-trion), die folgende Struktur besitzt:
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Die Verwendung von Griseofulvinsäure als Zwischenprodukt zur Herstellung von Griseofulvinanalogen ist z. B. durch Duncanson et al., J.
C. 5., 1958, S. 2929, beschrieben, während die biologische Aktivität der so erhaltenen Analogen von Crowdy et al., Biochem. J. 1959, 72, S. 241, mitgeteilt wird.
Es wurde vorgeschlagen, Griseofulvinsäure durch Hydrolyse von Griseofulvin, das die Struktur
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besitzt, unter Verwendung von Athanol und wässriger Schwefelsäure herzustellen, wobei man Griseofulvinsäure erhält. Jedoch verläuft diese Hydrolyse im allgemeinen langsam, grosse Reaktionsvolumina sind üblich; das anschliessende Aufarbeitungsverfahren ist langwierig und die Produktausbeute in gereinigaer Form ist häufig niedrig.
Es wurde nun gefunden, dass Griseofulvin in Griseofulvinsäure mit verbesserten Ergebnissen, sowohl im Hinblick auf Ausbeute als auch auf Ein fachheit überführt werden kann, wenn Griseofulvin mit einer wässrigen starken Säure in Gegenwart einer flüssigen, aliphatischen Säure und Wasser hydroly sierinwird. Es wurde gefunden, dass sich bei Durchführung der sauren Hydrolyse von Griseofulvin mit einer starken Säure in einer niederen aliphatischen Säure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, das Hydrolysenprodukt, Griseofulvinsäure, in guter Ausbeute aus dem Reaktionsgemisch bei der Reaktionstemperatur oder nach Kühlung abscheidet. Das Produkt wird deshalb leicht abgetrennt, z. B. durch Filtrierung, und kann so sehr einfach gereinigt werden.
Die Reaktionsgeschwindigkeit ist ebenso häufig besser, als wenn das ob en aufgeführte Verfahren angewandt wird.
Erfindungsgemäss ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Griseofulvinsäure vorgesehen, bei welchem Griseofulvin durch Reaktion mit einer wässrigen starken Säure in Gegenwart einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-5 Kohlenstoffatomen hydrolysiert wird. Die zur Hervorrufung der Hydrolyse verwendete Säure ist vorzugsweise eine starke Mineralsäure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder eine starke organische Säure, z. B. Trichloressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Mit dem Ausdruck starke Säure wird eine Säure mit einer Stärke, die mit derjenigen von Schwefelsäure vergleichbar ist, bezeichnet zum Unterschied von schwachen Säuren, wie Essigsäure.
Die während der Reaktion vorliegende Menge Wasser kann variiert werden. Im allgemeinen ist es bequem, das Griseofulvin in der flüssigen aliphatischen Säure zu lösen, um eine relativ konzentrierte LösUng, z. B. 0,2 g/cm3, zu erhalten, und dann diese Lösung mit einer wässrigen starken Säure zu vereinigen. Im allgemeinen regelt die Stärke und Konzentration der starken Säure die erforderlichen Reaktionsbedingungen, z. B. die Reaktionszeit. Da es weiterhin vorzuziehen ist, mit einer so starken Griseofulvinlösung wie möglich zu arbeiten, und im Hinblick auf die sehr geringe Löslichkeit dieser Verbindung in Wasser ist es unerwünscht, dass zu viel Wasser anwesend ist.
So wurde gefunden, dass gute Ergebnisse erhalten werden, wenn etwa 3-8, vorzugsweise 5 Volumenteile aliphatische Säure auf 1 Volumenteil wässrige Mineralsäure, deren Stärke üblicherweise von etwa n/20 bis 5n variieren kann, verwendet werden.
Bevorzugte aliphatische Monocarbonsäuren zur Verwendung bei dem vorliegenden Verfahren sind z. B. Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure.
Besonders gute Ergebnisse werden bei Verwendung von Essigsäure und 2n H2SO4 in einem Volumenverhältnis von 5:1 erzielt.
Üblicherweise wird das erfindungsgemässe Verfahren durchgeführt, indem Griseofulvin in der gewählten aliphatischen Säure bei erhöhter Temperatur, z. B. 1000 C, gelöst, dann eine wässrige starke Mineralsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch bei der erhöhten Temperatur von z. B. 1000 C gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch gekühlt, die ausgefallene Griseofulvinsäure abfiltriert und anschliessend gewaschen.
Das Verfahren nach vorliegender Erfindung ist in verschiedener Hinsicht vorteilhaft. In Anbetracht der relativ hohen Löslichkeit von Griseofulvin in niederen aliphatischen Säuren und in geeigneten Lösungsmittelsystemen aus niederer aliphatischer Säure/starker Mineralsäure/Wasser ist es möglich, mit relativ kleinen Reaktionsvolumina zu arbeiten.
Da das Verfahrensprodukt, Griseofulvinsäure, eine geringe Löslichkeit in diesen Lösungsmittelsystemen aufweist, scheidet es sich in guter Ausbeute ohne weitere Behandlung, wie z. B. Abdestillation des Lösungsmittels, ab. Die durch das erfindungsgemässe Verfahren erzielbaren Ausbeuten sind gut. So ist es möglich, Ausbeuten an Griseofulvinsäure von über 90% zu erhalten. Das Verfahren kann auch ziemlich rasch durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeiten häufig in der Grössenordnung von l/2 bis 1 Stunde liegen.
Beispiel 1
50,0 g Griseofulvin wurden in 250 ml Eisessig durch Erhitzen auf dem Wasserbad gelöst. 50 ml 2n-wässrige Schwefelsäure wurden zugesetzt, die klare Lösung auf dem Dampfbad erhitzt und während 45 Minuten gerührt. Nach wenigen Minuten begannen sich farblose Kristalle des Produkts abzuscheiden.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Feststoff abfiltriert, dreimal mit je 10 ml Methanol und 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 44,16 g (92% der Theorie), F = 262-2630 C (Zers.), a] = +4040 (c = 1,0 in 0, in Na2CO3-Lösung).
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 g Griseofulvin in 10 ml Propionsäure mit einem Gehalt von 2,0 ml 2n Salzsäure wurde auf dem Dampfbad bei 1000 C 45 Minuten lang erhitzt. Während dieses Zeitraumes schied die ursprünglich klare Lösung Kristalle des Produkts ab. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der Feststoff abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen, wobei 1,72 g Griseofulvinsäure (89,5 % der Theorie) erhalten wurden, welche durch Schmelzpunkt, taj D und Infrarotspektrum identifiziert wurde.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2,0 g Griseofulvin in 10 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 0,65 g Trichloressigsäure in 2,0 ml Wasser wurde während 2 Stunden auf 1000 C erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Feststoff wie zuvor gewonnen, wobei 1,25 g Griseofulvinsäure (65 % der Theorie) erhalten wurden.
Beispiel 4
Eine Lösung von 2,0 g Griseofulvin in 10 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 0,7 g p-Toluol sulfonsäure in 2,0 ml Wasser wurde während 30 Minuten bei 1000 C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Filtration erhielt man 1,73 g Griseofulvinsäure (90% der Theorie).