DE1222932B - Verfahren zur Herstellung von 2-p-Aminobenzol-sulfonamido-4, 6-dimethylpyrimidin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01

Nummer: 1222932

Aktenzeichen: J 21349 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 24. Februar 1962

Auslegetag: 18. August 1966

Bisher sind zwei wesentliche Verfahren zur Herstellung von 2-p-Aminobenzolsulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin bekanntgeworden, nämlich

1. Umsetzung eines p-Acetaminobenzolsulfonylhalogenids mit 2-Amino-4,6-dimethylpyrimidin und anschließende Verseifung oder Umsetzung von p-Aminobenzolsulfonamid mit einem 2-Halogen-4,6-dimethylpyrimidin;

2. Umsetzung von p-Aminobenzoldulfonylguanidin mit Acetylaceton unter geeigneten Bedingungen (vgl. F. L. R ο s e und G. S w a i n, Journal of the Chemical Society, London, 1945, S. 689 bis 692, und schweizerische Patentschrift 294 503).

Das zweitgenannte Verfahren ist zwar einfacher durchzuführen, doch konnten die optimalen Reaktionsbedingungen bisher noch nicht festgestellt werden.

Bei einigen Ausführungsformen dieses Verfahrens wird die Reaktion im Autoklav unter Druck mit erheblichen technischen Schwierigkeiten und in unbefriedigender Ausbeute durchgeführt, wobei das Endprodukt schwierig zu reinigen ist. Andere Verfahren beruhen auf der Verwendung von Essigsäure als Lösungsmittel in der Siedehitze und ergeben ein Rohprodukt, das sich nur unter Schwierigkeiten entfärben läßt und in niedriger Ausbeute anfällt. Industrielle Anlagen zur Durchführung der Reaktion unter diesen Bedingungen müssen besondere Erfordernisse erfüllen, auch in bezug auf die Rückgewinnung des Lösungsmittels. Nach dem Verfahren der vorgenannten schweizerischen Patentschrift und von F. L. Rose und G. S w a i η wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur (90 bis 120⁰C) ohne Lösungsmittel durchgeführt und das bei der Reaktion entstehende Wasser abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch dampfdestilliert und das Reaktionsprodukt abfiltriert bzw. mit Methanol versetzt und abfiltriert.

Es wurde nun gefunden, daß 2-p-Aminobenzolsulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin in einfacher Weise und in annähernd, quantitativer Ausbeute durch Umsetzung von Acetylaceton mit p-Aminobenzolsulfonylguanidin bei einer Temperatur zwischen 80 und 120° C erhalten werden kann, wenn man die Umsetzung in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von 5 bis 6 durchführt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das für die Reaktion erforderliche Acetylaceton in einer wäßrigen Lösung aus seinem Natriumsalz freigesetzt, und zwar mittels einer Säure, die, bezogen auf das Natriumsalz, vorteilhaft in äquimolekularer Menge vorliegt. Als Verfahren zur Herstellung von 2-p-Aminobenzolsulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin

Anmelder:

Istituto Chemioterapico Italiano S. p. A.,

Mailand (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius,

Patentanwalt, München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:

Aldo Garzia, Mailand (Italien)

Beanspruchte Priorität:

Italien vom 30. November 1961 (14 918)

Säure sind Essigsäure und Kohlensäure besonders geeignet. Salzsäure und Schwefelsäure liefern ebenfalls Tufriedenstellende Ergebnisse.

Am besten werden die drei Ausgangsstoffe, das Natriumsalz des Acetylacetons, die Säure und das p-Aminobenzolsulfonylguanidin, in Wasser bei der obenerwähnten Temperatur gelöst, wobei diese Temperatur bis zur Beendigung der Reaktion eingehalten wird. Die Reaktionszeit hängt hauptsächlich von der Temperatur ab, sie dauert jedoch in keinem Fall länger als 24 Stunden.

Die günstigste Reaktionstemperatur liegt zwischen 95 und HO⁰C. Bei niedrigerer Temperatur ist die Reaktionsgeschwindigkeit außerordentlich gering, während das Reaktionsprodukt bei höheren Temperaturen leicht gelblich gefärbt ist.

Vorzugsweise wird Wasser in solcher Menge als Reaktionsmedium verwendet, daß die Ausgangsstoffe bei Reaktionsbeginn in Lösung sind. Eine geringere Wassermenge führt zu einer Verminderung der Ausbeute, weil das nicht gelöste p-Aminobenzolsulfonylguanidin nicht an der Reaktion teilnimmt und das Endprodukt verunreinigt; eine größere Wassermenge bringt weder in bezug auf die Ausbeute noch im Hinblick auf die Qualität des Endproduktes Vorteile.
Bei der Reaktion setzen sich äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer um, man arbeitet jedoch am günstigsten mit einem Überschuß an p-Aminobenzolsulfonylguanidin, der zwischen 2 und 10 Molprozent

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liegt. Ein Überschuß über die stöchiometrische Menge an Natriumacetylacetonat bringt keine Vorteile mit sich.

Während der Reaktion fällt das gebildete 2-p-Aminobenzolsulf onamido - 4,6 - dimethylpyrimidin kristallin und sehr rein aus. Nach beendeter Umsetzung wird das noch heiße Gemisch filtriert. Auf dem Filter verbleibt das Endprodukt, während im Filtratdas nicht umgesetzte p-Aminobenzolsulfonylguanidin beim Ab-Die Mischung wird abgesaugt und der Rückstand auf dem Filter bei 80⁰C mit 100 ml Wasser gewaschen.

Nach dem Trocknen des Produkts auf dem Filter werden 256 g 2-p-Aminobenzolsulfonamido-4,6-dimethylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C und in 99,6°/oiger Reinheit erhalten. Die Ausbeute beträgt 92⁰/₀ der Theorie, berechnet auf eingesetztes Natriumacetylacetonat.

Etwa 20 g p-Aminobenzolsulfonylguanidin kristalli-

Beispiel 2

kühlen auskristallisiert und abfiltriert wird und wieder io sieren beim Abkühlen des Filtrats aus und werden abin die Reaktion eingesetzt werden kann. filtriert.

Die Umsetzung ist beendet, wenn eine mit einer
Ferrichloridlösung behandelte Probe des Reaktionsgemisches keine Purpurrotfärbung mehr ergibt. 600 ml Wasser und 100 g 36°/_oige Salzsäure (1 Mol)

Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, 15 oder eine äquivalente Menge einer verdünnten SaIzdaß das Natriumsalz des Acetylacetons und die Säure
kontinuierlich einem heißen Wasserstrom zugeführt
werden, wobei Acetylaceton freigesetzt und die ent

standene Lösung kontinuierlich oder nichtkontinusäure werden in einen Kolben eingebracht, der im Ölbad erwärmt wird. Dann werden 214 g (1 Mol) p-Aminobenzolsulfonylguanidin und 122 g (1 Mol) Natriumacetylacetonat unter Rühren in den Kolben

ierlich mit p-AminobenzolsuKonylguanidin bei 80 bis 20 gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches 120⁰C vermischt wird. Das Reaktionsgemisch wird wird auf 102 bis 113° C gebracht und die Umsetzung

bei dieser Temperatur 24 Stunden unter Rühren durchgeführt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird

dann einem Reaktor zugeführt, der ein langes Rohr oder ein Autoklav sein kann, der bei obenerwähnter Temperatur gehalten wird, und so lange darin gelassen, bis die Umsetzung beendet ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt die folgenden praktischen Vorteile:

a) Man erhält ein analytisch reines Endprodukt in einer Ausbeute von mehr als 90°/₀ der Theorie;

b) die Umsetzung wird in wäßrigem Medium durchgeführt, wodurch, die Notwendigkeit der Rückgewinnung der Lösungsmittel entfällt;

c) es ist möglich, bei Normaldruck unter annähernd neutralen Bedingungen zu arbeiten;

d) das verwendete Natriumsalz von Acetylaceton fällt zwangläufig als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Acetylaceton an. Dies bedeutet, daß es für das erfindungsgemäße Verfahren nicht zwischen 5 und 6 gehalten.

Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf 6O⁰C abgekühlt und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 253 g Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C und einer Reinheit von 99,5 °/₀. Die Ausbeute beträgt 91 °/₀ der Theorie, berechnet auf

30

guanidin.

Beispiel 3

600 ml Wasser, 99 g (1 Mol) reines Acetylaceton und 214 g (1 Mol) wasserfreies p-Aminobenzolsulfonylguanidin oder eine äquivalente Menge eines wasserhaltigen Produkts werden in einen Kolben gegeben, der in einem Ölbad erwärmt wird.

Es wird gemäß Beispiel 2 gearbeitet. Man erhält

nötig ist, Acetylaceton herzustellen, vielmehr kann 40 253 g (91 °/_? der Theorie) 2-p-Ainobenzolsulfondessen Herstellung auf der Stufe des Natrium- amido-4,6-dimethylpyrimidin mit einem Schmelzpunkt

von 197°C und einem Reinheitsgrad von 99,68 %.

salzes abgebrochen werden.
Beispiel 1

Ein in einem Ölbad erwärmter Kolben wird mit 600 ml Wasser und 60 g (1 Mol) Eisessig (oder einer äquivalenten Menge verdünnter Essigsäure) beschickt. Unter ständigem Rühren werden 235 g (1,1 Mol) wasserfreies p-Aminobenzolsulfonylguanidin (oder eine äquivalente Menge eines wäßrigen Produkts) und 122 g (1 Mol) 100°/_oiges Natriumacetylaceton (oder eine äquivalente Menge eines Produkts niedrigerer Reinheit) in.den Kolben gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 102 bis 103⁰C gebracht und das Gemisch bei dieser Temperatur 24 Stunden gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird zwischen 5 und 6 gehalten.

Nach beendeter Umsetzung wird das Erhitzen abge-

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-p-Aminobenzolsulfonamido-4,6-dimethylpyrirnidin durch Umsetzen von Acetylaceton mit p-Aminobenzolsulfonylguanidin bei einer Temperatur zwischen 80 und 120°C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von 5 bis 6 durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Acetylaceton sein Natriumsalz und eine Säure verwendet.

brochen. Die Masse läßt man auf 6O⁰C abkühlen. S. 689 bis 694.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 294 503;
»Journal of the chemical Society, London«, 1945,

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