DE1204675B

DE1204675B - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden und deren Salzen

Info

Publication number: DE1204675B
Application number: DEF34956A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudi Weyer; Dr Walter Aumueller; Dr Gerhard Korger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1961-09-20
Filing date: 1961-09-20
Publication date: 1965-11-11
Also published as: FR2267M; FR2266M; GB1010566A; CH427799A; NO116117B; CH438313A; NO116116B; CH438312A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12p-2

Nummer: 1 204 675

Aktenzeichen: F34956IVd/12p

Anmeldetag: 20. September 1961

Auslegetag: 11. November 1965

Es ist bekannt, daß gewisse Benzolsulfonyl-harnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel Arzneimittel-Forschung, Bd. 8 [1958], S. 444 bis 454).

Es wurde nun gefunden,'daß Benzolsulfonyl-semicarbazide der allgemeinen Formel

SO₂-NH-

Z Z'

in der X einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und —Z — Z'— eine 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

Die genannten Benzolsulfonyl-semicarbazide und deren Salze werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Ν,Ν-Alkylenhydrazinen zur Reaktion bringt oder entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -monothiocarbaminsäureester, die in der Estergruppe einen hiedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit Ν,Ν-Alkylenhydrazinen oder, in umgekehrter Weise, Ν,Ν-Alkylenhydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Estergruppe einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest aufweisen, oder entsprechende Hydrazino-monothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogenidemit Ν,Ν-Alkylenhydrazinen reagieren läßt oder Benzolsulfonylharnstoffe, die an der nicht durch die Sulfonylgruppe substituierten Aminogruppe gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind, mit Ν,Ν-Alkylenhydrazinen umsetzt oder entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffemit entsprechenden Ν,Ν-Alkylenhydrazinen umsetzt oder N¹,N¹-Alkylen-semicarbazide, die gegebenenfalls an dem Stickstoffatom 4 durch einen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sind, mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt oder entsprechende 1-Benzolsulfonyl-3-alkylenimino-parabansäuren hydrolysiert oder entsprechende Benzolsulfonyl-thiosemicarbazide entschwefelt, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd und salpetrige Säure, Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden und deren Salzen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.-Unterliederbach; Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;
Dr. Gerhard Korger, Frankfurt/M.-Höchst

und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren behandelt.

An Stelle von Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlaufe der Reaktion solche Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren und die beispielsweise in der deutschen Patentschrift 845 042 beschrieben sind. Dazu gehören beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen.

Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der Erfindung seien beispielsweise genannt: o-, m- oder p-Methyl-benzolsulfonsäureamid, o-, m- oder p-Äthylbenzolsulfonsäureamid, o-, m- oder p-(n-Propyl)-benzolsulfonsäureamid, o-, m- oder p-Isopropylbenzolsulfonsäureamid, o-, m- oder p-(n-Butyl)-, o-, m- oder p-Isobutyl-, o-, m- oder p-tert.-Butyl-, p-Pentyl-(3)-, p-Isoamyl-, p-tert.-Amyl-, p-n-Hexylbenzolsulfonamid, o-, m- oder p-Alkyl-benzolsulfonyl-carbaminsäureester, o-, m- oder p-Alkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe, o-, m- oder p-Alkyl-benzolsulfonyl-isocyanate.

Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.

Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel

H₂N — N(

Z'

in Betracht, wobei — Z — Z' — eine 3 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die ge-

509 737/372

gebenenfalls weitere niedrigmolekulare Alkylreste trägt, bedeutet. Vorzugsweise werden herangezogen: N-Amino-a.a-dimethyl-acetidin, N-Amino-pyrrolidin und N-Amino-a.a'-dimethyl-pyrrolidin.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht wird, daß man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl - semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die insbesondere eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität aufweisen.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich gegenüber dem bekannten als blutzuckersenkendes Therapeutikum verwendeten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (I) bei einer nur geringfügig schwächeren Wirksamkeit durch wesentliche bessere Verträglichkeit aus. Gegenüber dem 4-(4-Methylbenzolsulfonyl)-l,l-pentamethylen-semicarbazid (H), das als blutzuckersenkendes Mittel bekannt ist, ist die größere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte bei gleich guter Verträglichkeit hervorzuheben.

In den nachstehenden Tabellen werden die Wirksamkeit und die Toxizität der bekannten Verbindüngen" I und II denjenigen der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-semicarbazid(III)und4-(4-Isopropyl - benzolsulfonyl) -1,1- tetramethylen - semicarbazid (IV) gegenübergestellt. In den Versuchen, deren Ergebnisse der Tabelle I zugrunde liegen, erhielten je drei Kaninchen 400 mg/kg des Na-Salzes der genannten Verbindungen per os. Danach wurde in den in der Tabelle angegebenen Zeitabständen der Blutzuckergehalt der Tiere nach der Methode von Hagedorn und Jensen kontrolliert. Die wiedergegebenen Zahlen bezeichnen die Blutzuckersenkung in Prozent, verglichen mit unbehandelten Tieren. Die Versuchsanordnung, die der Tabellen zugrunde liegt, unterscheidet sich von der vorhergenannten lediglich dadurch, daß die angewandte Dosis statt 400 mg/kg 100 mg/kg betrug. Die Toxizität, die in den Tabellen ebenfalls angegeben ist, wurde in allen Fällen als LDso an weißen Mäusen durch Verabreichung per os bestimmt.

Tabelle I

	1	2	Blutzuckerwert bei Kaninchen in %	nach Stunden	5	6	24	Toxizität
Verbindung	-15	-15		4	-15	10	0
	„2	16	3	-15	-34	-36	0	>10.0
II		-15	-29				10.1
III		-23

Tabelle II

	1	2	Blutzuckerwert bei Kaninchen in ⁰Zo	nach Stunden	5	6	. ²⁴	Toxizität
Verbindung	-7	-30		4	-17	-27	0
	18	-20	3	-23	-36	-40	0	2,5
I		-30	30				9,2
IV		-28

Die Verfährenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung werden z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate und physiologisch verträgliche organische Basen sowie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure herangezogen.

Beispiel 1

4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -tetramethylen-

semicarbazid

19,3 g 3-Methylbenzolsulfonamid-natrium und 13 g 1,1-Tetramethylen-semicarbazid werden gut miteinander vermengt und 2 Stunden auf 120 bis 130⁰C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und über Kohle filtriert. Die beim Ansäuern des Filtrats mit Eisessig erhaltenen Kristalle werden durch Umfallen mit l%igem Ammoniak und Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man das 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 161 bis 163°C. Ausbeute 12,1 g.

Beispiel 2

4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-l, 1-tetramethylensemicarbazid

9 g Ν,Ν-Tetramethylenhydrazin-N'-carbonsäuremethylester werden mit 15,5 g 2-MethylbenzolsuIfonamid und 9,5 g Kaliumcarbonat versetzt und nach Zugabe von 30 ml Triglykol unter Rühren 1 Stunde

auf 90° C und 8 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und in 150 ml 10%ige Natriumbicarbonatlösung unter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und fällt mit Säure. Nach Reinigung über das Ammoniumsalz und Umkristallisation aus Dimethylformamid schmilzt das 4-(2-Methyl'-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-semicarbazid bei 190⁰C. Ausbeute 5,2 g.

Beispiel 3

4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-(a,a-dimethyltrimethylen)-semicarbazid

10 g N-Amino-c^a-dimethyl-azetidin werden in etwa 50 ml absolutem Äther gelöst und unter Kühlung und Umschütteln portionsweise mit der Lösung von 20 g p-Toluolsulfonylisocyanat in etwas absolutem Äther versetzt. Man läßt noch kurze Zeit bei Zimmertemperatur stehen, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus Äthanol um. Das 4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-(a,a-dimethyltrimethylen)-semicarbazid schmilzt bei 175 bis 177°C. Ausbeute 24,4 g.

B e i s ρ i el 4

4-(4-Isopropyl-benzolsuIfonyl)-l,l-tetramethylen-

semicarbazid

30

26 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-methylurethan werden mit 8,6 g N-Amino-pyrrolidin im ölbad auf 115 ⁰C erhitzt. Aus der gut durchgerührten Schmelze entweicht Methanol; dann erstarrt das Reaktionsprodukt. Man kristallisiert nach Erkalten aus Äthanol—Wasser um und erhält das 4-(4-Isopropylbenzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174 bis 175°C. Ausbeute 19,7 g.

Beispiel5

4-(4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-semicarbazid

35 g 4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl-methylurethan werden mit 10,3 g N-Amino-pyrrolidin gut gemischt und im ölbad 20 Minuten auf 130⁰C erhitzt. Nach etwa 5 Minuten setzt die Methanolentwicklung ein, die nach weiteren 5 Minuten beendet ist; dann wird das Reaktionsprodukt fest. Man behandelt nach Erkalten mit l°/oigem Ammoniak, filtriert und säuert mit Essigsäure an. Das erhaltene 4-(4-tert.-Butyl - benzolsulfonyl) -1,1 - tetramethylen - semicarbazid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 186 bis 187°C. Ausbeute 32,1g.

55 Beispiel 6

4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylensemicarbazid

5 g 3-Methyl-benzolsulfonyl-Harnstoff werden mit 4,3 g N-Amino-pyrrolidin in 90 ml Dioxan unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach etwa 15 Minuten ist eine klare Lösung entstanden. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand mit l%igem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Das 4-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 161 bis 163°C. Ausbeute 5,1 g.

Beispiel 7

4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -tetramethylensemicarbazid

36,8 g Bis-(p-ToluolsuIfonyl)-harnstofT werden mit 8,6 g N-Amino-pyrrolidin gut vermischt im ölbad IV4 Stunden auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Man behandelt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit l°/oigem Ammoniak, filtriert das gebildete p-Toluolsulfonamid ab und säuert das Filtrat an. Das in einer Ausbeute von 22,4 g erhaltene 4-(4-Methyl - benzolsulfonyl) -1,1- tetramethylen - semicarbazid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser bei 180 bis 182⁰C.

Beispiel 8

4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylensemicarbazid

6,8 g Quecksilberchlorid werden in 100 ml Wasser gelöst. Unter Rühren läßt man 25 ml 2 n-Natronlauge zutropfen. Man erhält eine feine Suspension von Quecksilberoxyd. Unter Rühren gibt man zu dieser Suspension 6 g 4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-tetramethylen-thiosemicarbazid (F. 187 bis 188°C unter Zersetzung), das man in der berechneten Menge verdünnter Natronlauge gelöst hat. Nach 2V₂StUndigem Rühren filtriert man von dem gebildeten Quecksilbersulfid ab, klärt das Filtrat mit Kohle und säuert mit Essigsäure an. Man erhält 3,4 g 4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-i,l-tetramethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Dimethylformamid.

B ei sp i e 1 9

4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1 -tetramethylensemicarbazid

l-p-Toluolsulfonyl-3-tetramethylenimino-parabansäure, die aus 18,3 g Tetramethylenimino-parabansäure in 250 ml Benzol und 10 g Triäthylamin durch Erhitzen mit 19.1 g Toluol-4-sulfonsäurechlorid unter Rückfluß und Eindampfen der filtrierten Lösung erhalten worden ist, wird mit verdünnter Natronlauge auf dem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle geklärt und angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird in Ammoniak gelöst und durch Ansäuern mit Essigsäure wieder ausgefällt. Man erhält in einer Ausbeute von 40% das 4-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-l,l-tetramethylensemicarbazid, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol—Dimethylformamid bei 180 bis 182°C schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel

/Z

SO₂ — NH — C — NH — N-

in der X einen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und —Z — Z' — eine 3

bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette. die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist, bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit Ν,Ν-Alkylenhydrazinen zur Reaktion bringt oder entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -monothiocarbaminsäureester, die in der Estergruppe einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest enthalten, mit Ν,Ν-Alkylenhydrazinen oder, in umgekehrter Weise, N,N-Alkylenhydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Estergruppe einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest aufweisen, oder entsprechende Hydrazinomonothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden umsetzt oder entsprechend substituierte Benzolsulfonyl - carbaminsäurehalogenide mit N.N-Alkylenhydrazinen reagieren läßt oder Benzolsulfonyl-harnstoffe, die an der nicht durch die Sulfonylgruppe substituierten Aminogruppe ge-

gebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl- oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind, mit N.N-Alkylenhydrazinen umsetzt o'der entsprechende N-BenzolsuIfonyl-N'-acyl-harnstoffe oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit entsprechenden Alkylenhydrazinen umsetzt oder N¹,N¹-Alkylen-semicarbazide. die gegebenenfalls an dem Stickstoffatom 4 durch einen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sind, mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt oder entsprechende 1-Benzolsulfonyl - 3 - alkylenimino - parabansäuren hydrolysiert oder entsprechende Benzolsulfonylthiosemicarbazide entschwefelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Houben — Weyl, Methoden der organischen

Chemie. 4. Auflage. Bd. 8 (1952). S. 168;
Arzneimittel-Forschung, Bd. 8 (1958), S. 444 bis

448.