DE1237120B - Verfahren zur Herstellung von 4-Benzolsulfonyl-1, 1-alkylensemicarbaziden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12p-5

Nummer: 1237 120

Aktenzeichen: F 34750 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 22. August 1961

Auslegetag: 23. März 1967

Es ist bekannt, daß gewisse Benzolsulf onylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als peroral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. zum Beispiel Arzneimittelforschung, Bd. 8, 1958, S. 444 bis 454).

Es wurde nun gefunden, daß 4-Benzolsulfonyl-1,1-alkylen-semicarbazide der allgemeinen Formel

>—SO₂-NH-C —NH-

worin X eine Trifluormethyl- oder eine Azidogruppe und — Z — Z' — einen gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierten, 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

Diese Produkte werden in an sich bekannter Weise nach einem der nachstehend aufgeführten Verfahren hergestellt:

a) Man hydrolysiert entsprechende 1-Benzolsulf onyl-3-alkyleniminoparabansäuren;

b) man ersetzt in entsprechenden BenzolsulfonylthiosemicarbazidendasThiosemicarbazidschwefel- atom mittels Schwermetalloxyden oder -salzen oder mittels Oxydationsmitteln durch Sauerstoff;

c) man setzt entsprechende N,N-Alkylenhydrazine mit entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten oder Benzolsulf onylcarbaminsäurehalogeniden oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstofFen oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen oder Benzolsulfonylcarbaminsäureestern oder -thiocarbaminsäure-S-estern, die in der Estergruppe einen Aryl- oder niedermolekularen Alkylrest enthalten, oder mit BenzolsulfonylharnstofFen, die in der freien Aminogruppe durch Aryl- oder niedermolekulare Alkylreste ein- oder zweifach substituiert sein können, um

und überführt gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Produkte mit entsprechenden Basen oder Säuren in die Salze.

Für die zur Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Azido- bzw. Trifluormethylbenzolsulfonsäurederivate, in denen der Substituent sich in 2-, 3- oder 4-Stellung befinden kann, stehen verschiedene, aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung. Umsetzung mit diesen Benzolsulfonylderivaten Verfahren zur Herstellung von
4-Benzolsulfonyl-l,l-alkylensemicarbaziden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Gerhard Korger,

Dr. Rudi Weyer, Frankfurt/M.- Unterliederbach; Dr. Walter Aumüller, Kelkheim-Münster;

Dr. Erich Haack, Heidelberg

kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung ao Hydrazine der allgemeinen Formel

h₂n—n;

Z'

in Betracht, von denen beispielsweise erwähnt seinen: Ν,Ν-Trimethylenhydrazin, N,N-&-Methyltrimethylenhydrazinj^N-iXja-Dimethyltrimethylenhydrazin,^^- α,α'-Dimethyltrirnethylenhydrazin, N,N-Tetramethylenhydrazin, Ν,Ν-α-Methyltetramethylenhydrazin, Ν,Ν-α,Λ'-Dimethyltetramethylenhydrazin, N,N-«,y-Dimethyltetramethylenhydrazin, Ν,Ν-Pentamethylenhydrazin, Ν,Ν-α-Methylpentamethylenhydrazin, N,N-/3-Methylpentamethylenhydrazin, N,N-y-Methylpentamethylenhydrazin, Ν,Ν-α,α'-Dimethylpentamethylenhydrazin, Ν,Ν-Hexamethylenhydrazin, N,N-Heptamethylenhydrazin.

Die als Ausgangsstoffe dienenden N,N-Alkylenhydrazine sind zum großen Teil aus der Literatur bekannt und können durch Umsetzung entsprechender Alkylenimine mit salpetriger Säure und Reduktion der erhaltenen Nitrosoverbindungen mit Zinkstaub in saurer Lösung oder mit Lithiumaluminiumhydrid gewonnen werden.

Die Umsetzungen können unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei
höhter Temperatur durchgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte in möglichst
Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch

709 520/405

reiner

erreicht werden kann, daß man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnte Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.

Zur Salzbildung können herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbonate sowie zu physiologisch verträglichen Salzen führende organische Basen; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfonsäure.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen 4-Benzolsulfonyl-l,l-alkylensemicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Die Verfahrenserzeugnisse sollen zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen.

Dem bekannten als blutzuckersenkendes Therapeutikum verwendeten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (I) gegenüber zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch eine länger anhaltende Wirksamkeit und eine erheblich geringere Toxizität aus. Auch gegenüber dem 4-(4'-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid (II), das als blutzuckersenkendes Mittel bekannt ist, ist die länger anhaltende Wirkung der Verfahrensprodukte bemerkenswert.
Die nachstehende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der Wirksamkeit und der Toxizität der bekannten Verbindungen I und II und der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen 4-(4'-Azidobenzolsulf onyl) -1,1 - hexamethylensemicarbazid (III) und

ίο 4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazid (IV). In den Versuchen, deren Ergebnisse der Tabelle zugrunde liegen, erhielten je drei Kaninchen 400 mg/kg des Natriumsalzes der genannten Verbindungen peroral. Danach wurde in den in der Tabelle angegebenen Zeitabständen der Blutzuckergehalt der Tiere nach der Methode von Hagedorn und Jensen kontrolliert. Die wiedergegebenen Zahlen bezeichnen die Blutzuckersenkung in Prozent, verglichen mit unbehandelten Tieren. Die Toxizität, die ebenfalls in der Tabelle angegeben ist, wurde als LD₅₀-Wert an weißen Mäusen durch perorale Verabreichung bestimmt. Der anfänglich blutzuckererhöhende Effekt des Produktes III kann durch Kombination mit anderen antidiabetisch wirksamen Mitteln ausgeglichen werden (letzte Zeile der Tabelle).

Verbindung	1	2	3	Blutzuckerwerte nach Stundei 4 I 5	-39	in % 1 6	24	0	28	48	0 0	Toxizität g/kg
I	—26	—39	—39	—38	—15	-43	0	-10			2,5
II	—15	—15	—15	—15	0 —22	—10	-30 —15
πι	+ 2 —18	+15 —12	+15 —14	+10 —25		-10 —20	-10	>10
IV		-19		-22	-30	10
I+ IIP) ....

Gemisch aus 300 mg/kg der Verbindung I und 100 mg/kg der Verbindung III.

Beispiel 1

4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid

40

38,4 g N-(4-Azidobenzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden mit 17,1 g Ν,Ν-Hexamethylenhydrazin vermischt und 35 Minuten im Ölbad auf 125 bis 130° C erhitzt. Das feste Reaktionsprodukt wird zweimal aus Essigester umkristallisiert. Hierbei werden 34,5 g 4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-l,l-hexamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 163 bis 164°C (unter Zersetzung) erhalten. Ausbeute: 68% der Theorie.

Beispiel 2

4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid

5°

55

32,4 g N- (4-Azidobenzolsulfonyl) - carbaminsäuremethylester werden mit 13 g Ν,Ν-Pentamethylenhydrazin vermischt und 30 Minuten in einem Ölbad auf 125° C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird anschließend zweimal aus Essigester umkristallisiert. Es werden 28,7 g 4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 170 bis 171 °C (unter Zersetzung) erhalten. Ausbeute: 70% der Theorie.

In analoger Weise wird unter Verwendung von Ν,Ν-Tetramethylenhydrazin das 4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-l,l-tetramethylensemicarbazid vom Schmelzpunkt 142 bis 144,5° C erhalten.

B ei spi el 3

4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid

28,3g3-Trifluormethylberizolsulfonylcarbarninsäuremethylester werden mit 10,5 g N-Aminopiperidin im Ölbad ¹I₂ Stunde auf 115° C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, die unter Methanolbildung langsam halbfest wird. Das 4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-1,1-pentamethyIensemicarbazid schmilzt aus Wasser— Äthanol bei 171 bis 173°C. Ausbeute: 17,9 g (49% der Theorie).

Beispiel 4

4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylensemicarbazid

28,3g3-TrifluormethylbenzolsuhOnylcarbaminsäuremethylester werden mit 11,4 g N-Aminohexamethylenimin im Ölbad ¹I₂ Stunde auf 120° C erhitzt. Es bildet sich zunächst eine Schmelze, die dann erstarrt. Nach dem Erkalten wird das 4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-l,l-hexamethylensemicarbazid aus Wasser— Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 159 bis 161° C. Ausbeute 17,9 g (49% der Theorie).

Beispiel 5

4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-1,1-tetramethylensemicarbazid

17 g 3-Trifluormethylbenzolsulfonylcarbaminsäuremethylester werden mit 5,2 g N-Aminopyrrolidin im

Claims (1)

1. 5 6

   Ölbad ^χ/₂ Stunde auf 120⁰C erhitzt. Unter Auf- Niederschlag von 4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-l,l-pen-

   schäumen entweicht aus der zunächst entstandenen tamethylensemicarbazid wird abgesaugt und durch

   Schmelze Methanol, dann erstarrt die Substanz. Lösen in l%igem Ammoniak und Ausfällen mit ver-

   Nach Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser hat das dünnter Essigsäure gereinigt. Nach dem Umkristalli-4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-l,l-tetramethylen-5 sieren aus Essigester liegt der Schmelzpunkt der Sub-

   semicarbazid den Schmelzpunkt von 175 bis 177°C. stanz bei 170 bis 171°C (Zersetzung). Ausbeute: 36°/₀

   Ausbeute: 24,0 g (71 % der Theorie). der Theorie.

   Beispiel 10

   ₁₀ 4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-

   4-(3'-Trifiuormethylbenzolsulfonyl)- 1,1-pentamethylensemicarbazid

   l,l-(a,a-dimethyltrimethylen)-semicarbazid

   14,2g 3-Trinuomethylbenzolsulfonylcarbarninsäure- ^ Herstellung des Ausgangsstoffes

   methylester werden mit 5 g N-Amino-«,«-dimethyl- 19,7 g (¹Z₁₀ Mol) Pentamethyleniminoparabansäure

   azetidin im Ölbad auf 100° C erhitzt. Nach 20 Minuten 15 (hergestellt durch Umsetzung von 1,1-Pentamethylenist unter Methanolbildung eine halbfeste Masse semicarbazid und Oxalylchlorid, F. 136 bis 138° C aus entstanden. Das erhaltene 4-(3'-Trifluormethylbenzol- Benzol) werden in 250 ml Benzol suspendiert und mit sulfonyO-l.l-i^a-dimethyltrimethylenJ-semicarbazid 10 g (V₁₀ Mol) Triäthylamin versetzt. Es tritt Lösung schmilzt aus Wasser—Äthanol bei 151 bis 152° C. ein. Nach Zugabe von 24,5 g (Vi₀MoI) 3-Trifluor-Ausbeute: 21,4 g (61% der Theorie). 20 methylbenzolsulfonsäurechlorid wird 2 Stunden unter

   Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen

   Beispiel 7 Kristalle werden nach längerem Stehen abgesaugt,

   ...,_._ mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene

   4-(3-Tnfluormethylbenzolsulfonyl)- l-(3-Trinuormethylbenzolsuflonyl)-3-pentamethylen-

   1,1-pentamethylensemicarbazid _2J. _imi_nOparabansäure schmilzt bei 172 bis 174° C.

   9,7 g 3-Trifluormethylbenzolsulfonylisocyanat wer- Ausbeute: 30%.

   den in 30 ml absolutem Äther gelöst und langsam b) 4,05 g (V100 Mol) l-(3-Trifluormethylbenzolsulfo-

   unter Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von nyl)-3-pentamethyIeniminoparabansäure werden mit 5 g N-Aminopiperidin in etwa 30 ml absolutem Äther 80 ecm 1 η-Natronlauge versetzt und 5 Minuten auf getropft. Nach Beendigung des Eintropfens wird noch 30 dem Dampfbad erhitzt. Nach etwa 2 Minuten tritt etwas stehengelassen, das abgeschiedene 4-(3'-Trifluor- Lösung, später Kristallabscheidung ein. Es wird abgemethylbenzolsulf onyl) -1,1-pentamethylensemicarbazid saugt und mit Aceton gut ausgewaschen. Die Ausbeute dann abgesaugt und aus Wasser—Äthanol um- an4-(3'-Trifluormethylbenzolsulfonyl)-l,l-pentamethykristallisiert. Schmelzpunkt 171 bis 172°C. Ausbeute: lensemicarbazidnatriumsalz beträgt 94%.
   14 g (80 % der Theorie). 35 Durch Auflösen des Natriumsalzes in Wasser und

   Ansäuern mit Essigsäure wird in annähernd quantita-

   Beispiel 8 ti^yer Ausbeute das freie 4-(3'-Trifluormethylbenzol-

   .,,,..,, , ,- „ suKonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazid erhalten. F.

   4-(4-Azidobenzolsulfonyl)- -^71 bis 173⁰C

   1,1-hexamethylensemicarbazid ' _ . .,.,.,

   40 Beispiel 11

   24,1 g N-(4-Azidobenzolsulfonyl)-harnstoff vom
   Schmelzpunkt 168 bis 170° C abgestellt durch Umsetzung von 4-Azidobenzolsulfonamid mit Kaliumcyanat in siedendem wäßrigen Äthanol) werden in 5,66 g (²/₁₀₀ Mol) N-(4-Azidobenzolsulfonyl)-N'-ace-

   250 ml Dioxan mit 22,8 g Ν,Ν-Cyclohexamethylen- 45 tylharnstoff (erhalten aus 4-Azidobenzolsulfonylharnhydrazin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die stoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von wenig Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, der konzentrierter Schwefelsäure durch kurzes Erhitzen, Rückstand in verdünntem Ammoniak aufgenommen, Schmelzpunkt 155 bis 157° C), 120 ecm Dioxan und filtriert, mit Aktivkohle geklärt und das Filtrat mit 4 g (*/i₀₀ Mol) N-Aminopiperidin werden 1 Stunde verdünnter Essigsäure angesäuert. Der ausgefallene 50 unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, im Vakuum auf Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus zwei Drittel des Volumens eingeengt, 100 ecm Wasser Essigester umkristallisiert. Man erhält 24,7 g 4-(4'-Azi- zugesetzt und die Lösung mit Eisessig angesäuert. dobenzolsulfonyl)-l,l-hexamethylensemicarbazid vom Die erhaltene kristalline Fällung von 4-(4'-Azido-Schmelzpunkt 163 bis 164°C. Ausbeute: 73% der benzolsulfonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazid wird Theorie. 55 abgesaugt und aus l%igem Ammoniak mit verdünnter

   Beispiel 9 Essigsäure ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus

   Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 170 bis 171° C. 4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)- Ausbeute: 33%.

   1,1-pentamethylensemicarbazid

   3,4 g (Vioo Mol) 4-(4'-Azidobenzolsulfonyl)-l,l-pen- 60 Patentanspruch:

   t> if j t.-j. i α ti· DJ · j j· λ. -o 1,1-alkylensemicarbaziden der allgemeinen Formel

   Dampfbad erhitzt. Anschließend wird die heiße ^{3 6} —

   Lösung mit 3,5 ecm 30%igem Wasserstoffperoxyd Z

   versetzt und 10 Minuten weitererhitzt. Die Lösung 65 J V /

   wird langsam trüb, und es wird eine geringe Aus- X=/ li \

   scheidung sichtbar. Es wird durch ein Hartfilter X '' Z'

   filtriert und mit Eisessig angesäuert. Der erhaltene O

   worin X die Trifluormethyl- oder die Azidogruppe und — Z — Z' — einen gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylreste substituierten 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylenrest bedeutet, und von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) entsprechende l-Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäuren hydrolysiert oder

   b) in entsprechenden Benzolsulf onylthiosemicarbaziden das Thiosemicarbazidschwefelatom mittels Schwermetalloxyden oder -salzen oder mittels Oxydationsmitteln durch Sauerstoff ersetzt oder

   c) entsprechende Ν,Ν-Alkylenhydrazine mit entsprechenden Benzolsulfonylisocyanaten oder Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenidenoder

   N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffen oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffen oder Benzolsulfonylcarbaminsäureestern oder -thiocarbaminsäure-S-estern, die in der Estergruppe einen Aryl- oder niedrigmolekularen Alkylrest enthalten, oder mit Benzolsulfonylharnstoffen, die in der freien Aminogruppe durch Aryl- oder niedermolekularen Alkylreste ein- oder zweifach substituiert sein können, umsetzt

   und gegebenenfalls die nach a) bis c) erhaltenen Produkte mit entsprechenden Basen oder Säuren in die Salze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, 1952, S. 168;
   Arzneimittelforschung, Bd. 8, 1958, S. 444 bis 448.

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