DE1194870B

DE1194870B - Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenyl-acyloxyessigsaeureestern

Info

Publication number: DE1194870B
Application number: DEK44167A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Josef Klo Dipl-Chem
Original assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Current assignee: JOSEF KLOSA DIPL CHEM DR RER N
Priority date: 1961-07-04
Filing date: 1961-07-04
Publication date: 1965-06-16

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 q - 32/01

Nummer: 1194 870

Aktenzeichen: K 44167 IV b/12 q

Anmeldetag: 4. Juli 1961

Auslegetag: 16. Juni 1965

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von therapeutisch wertvollen basischen Diphenyl-acyloxyessigsäureestern der allgemeinen Formel

CH₃
COOCH-CH₂-N⁷

CH₃

/ O — CO — R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze. Die neuen Verbin-₁₅ düngen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man Diphenyl-acyloxyessigsäuren oder deren funktioneilen Derivate mit /J-Dimethylaminoisopropanol oder dessen funktioneilen Derivaten oder Benzilsäure - (β - dimethylaminoisopropyl) - ester oder dessen mineralsauren Salze mit aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltenen Ester gegebenenfalls in die Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt.

So kann man z. B. Benzilsäure-(/?-dimethylaminoisopropyl)-ester-hydrochlorid mit Säureanhydriden in Gegenwart wasserentziehender Stoffe, wie konzentrierte Schwefelsäure, mit Säureanhydriden, wie Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Butter-₃₀ Säureanhydrid, umsetzen.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Es wurde eine leistungssteigernde Wirkung im Tierversuch festgestellt, wobei die Lernfähigkeit von Ratten gesteigert wurde. Bekannte Verbindungen ähnlicher chemischer Konstitution haben dagegen eine depressive Wirkung, z. B. der Benzilsäure-(jö-diäthylaminoäthyl)-ester. Man kann diese Wirkung am besten mit der Labyrinthmethodik nachweisen, bei der dem Versuchstier vor der Erfüllung einer Aufgabe das Durchlaufen eines Irrgartens auf kürzestem Wege gestellt wird, wobei eine ganze Reaktionsfolge, die psychomotorische Leistung bzw. das psychomotorische Gedächtnis, geprüft wird (vgl. N. L. Imm, Hand, of Physiol. Research on the Rat, Boston—New York, 1950).

Für die Versuche wurde der Irrgarten nach Witt, Arzneimittelforschung, Bd. 6, 1956, S. 359, verwendet. Für die Prüfung einer jeden Substanz wurden Mengen von 10 mg je Kilogramm Ratte 30 Minuten vor Beginn der Versuche intraperitoneal verabreicht.

Verfahren zur Herstellung von basischen
Diphenyl-acyloxyessigsäureestern

Anmelder:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Josef Klosa,

Berlin-Zehlendorf* Jänickestr. 13

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Josef Klosa,

Berlin-Zehlendorf

Es wurden bestimmt:

1. die Startzeit; das ist die Zeit, die vom Aufsetzen des Tieres bis zum Anlaufen verstrich;

2. die Gesamtzeit; das ist die Zeit, die vom Anlaufen bis zur Ankunft am Ziel verstrichen ist;

3. die Fehlerzahl; also Laufen in Sackgassen bzw. Verirren im Irrgarten.

Die Tiere wurden vor Beginn der Versuche 20 Tage trainiert. Die nachfolgende Tabelle gibt die Versuchsergebnisse wieder.

	Startzeit	Gesamt	Fehler
Substanz	in	zeit in	zahl
	Sekunden	Sekunden	in°/o
Kontrolle	2,4	250	20
Benzilsäure-(ß-diäthyl-
aminoäthyl)-ester ....	2,4	300	35
Benzilsäure-( 1 -dimethyl-
amino-isopropyl)-ester	2,2	230	25
Diphenyl-acetoxyessig-
säure-^-dimethyl-
aminoisopropyl)-ester	1,3	160	8

Für die Bestimmung der Fehlerzahl wurden insgesamt weitere 14 Versuchstage angesetzt und nur die Durchschnittszahl der Fehler in den ersten 6 Tagen bestimmt, denn vom 7. bis 14. Tage ab durchliefen die Ratten den Irrgarten bei Anwendung sowohl der bekannten als auch der neuen Verbindungen fehlerfrei, wogegen in den ersten 5 Tagen der Einfluß der Verbindungen gegenüber Kontrolltieren eindeutig war. Die Zahl der Fehler sank nach Zuführung des Diphenyl - acetoxyessigsäure - (ß - dimethylaminoisopropyl)-esters eindeutig, ebenso waren die Laufzeit

509 580/414

und die Startzeit gegenüber der Kontrolle eindeutig verkürzt, dagegen verursachte Benzilsäure-(/?-diäthylaminoäthyl)-ester in allen Fällen eine Verlängerung der Start- und Laufzeit sowie eine Erhöhung der Fehler. Im Tierversuch entfaltet also die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbare Verbindung eine das Gedächtnis stärkende Wirkung. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel und Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.

Beispiel 1

Zu 10 g Diphenyl-acetoxyessigsäureanhydrid in 30 ml wasserfreiem Benzol wird die berechnete Menge /3-Dimethylaminoisopropanol in 10 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren eingetragen. Sodann wird noch 1 Stunde unter Rühren auf dem Wasserbad erwärmt und über Nacht stehengelassen. Das Hydrochlorid des Diphenyl-acetoxyessigsäure-dS-dimethylaminoisopropyl)-esters kristallisiert aus und kann durch Lösen in wenig Methanol und Zusatz von Äther umkristallisiert werden.

Fp. 191/193 C. Ausbeute etwa 60% der Theorie.

B ei spieL, 2

10 g Diphenyl-acetoxyessigsäure werden in 60 ml Isopropanol mit der berechneten äquimolaren Menge /3-Dimethylaminoisopropylchlorid 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Erkalten und Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des Diphenyl - acetoxyessigsäure - (ß - dimethylaminoisopropyl)-esters aus.

Ausbeute 65% der Theorie.

Beispiel 3

10 g Benzil-(/?-dimethylaminoisopropyl)-ester-hydrochlorid werden in 50 bis 60 ml Propionsäureanhydrid suspendiert. In diese Suspension werden unter Abkühlung mit fließendem Wasser 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren tropfenweise zugesetzt, wobei die Suspension in Lösung geht. Sodann wird das Reaktionsprodukt mit etwa 50 bis 100 ml Äther versetzt, wobei eine milchige Trübung eintritt. Man schüttelt das Ganze mit 2 n-Salzsäure aus, macht den salzsauren Auszug unter Kühlung alkalisch, wobei die freie Base ölartig abgeschieden wird. Man schüttelt mit Äther aus, trocknet den ätherischen Auszug mit geglühtem wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft den Äther. Zurück bleibt ein farbloses, schwer bewegliches öl, welches durch Lösen in Äther und Zusatz von alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird, welches in sternförmigen, farblosen Kristallen kristallisiert.
Fp. 187/189⁰C. Ausbeute etwa 8 g.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basischen Diphenyl-acyloxyessigsäureestern der allgemeinen Formel CH3 COOCH — CH2 — N7 O — CO — R CH3 CH3 40 in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

1. Diphenyl-acyloxyessigsäuren oder deren funktionellen Derivate mit 1-Dimethylaminoisopropylalkohol oder dessen funktionellen Derivaten oder

2. Benzilsäure - (1 - dimethylaminoisopropyl)-ester oder dessen mineralsauren Salze mit aliphatischen Carbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt

und die erhaltenen Ester gegebenenfalls in die Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumsalze überführt.