AT151966B

AT151966B - Verfahren zur Darstellung von 5-Alkyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoinen.

Info

Publication number: AT151966B
Authority: AT
Original assignee: Chem Fab Vormals Sandoz
Priority date: 1934-10-08
Filing date: 1935-09-23
Publication date: 1937-12-27

Description


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  Verfahren zur Darstellung von   5-AIkyl-5-cyelohexen- (r)-ylhydantoinen.   



   Es wurde gefunden, dass man zu neuen, therapeutisch wertvollen   5-Alkyl-5-cyelohexen- (l')-   ylhydantoinen gelangen kann, wenn man Alkylcylohexen- (l)-yleyanacet- bzw. Alkylcyclohexen- (l)- - ylmalonamide in Gegenwart von Alkalilauge mit   Alkalihypohalogeniten   umsetzt. 



   Die hier zur Verwendung gelangenden   Alkyl-cyclohexen- (l)-ylcyanacet- bzw. Alkylcyclohexen-   (l)-ylmalonamide werden aus den zum Teil bekannten   AIkylcyclohexen- (l)-ylcyan- bzw.-malonsäure-   estern durch Anwendung bekannter Methoden hergestellt. 



   Die nach vorliegendem Verfahren erhältlichen neuen 5-Alkyl-5-cyclohexen- (l')-ylhydantoine 
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 Verfahren weiter alkylieren bzw. aralkylieren. 



   Die Alkylierung bzw. Aralkylierung kann in einem   Losungs-bzw.   Verdünnungsmittel, wie z. B. 



  Wasser, Äthyl-oder Methylalkohol, Äther, Benzol, vorgenommen werden. Als Alkylierungs-bzw. Aralkylierungsmittel kommen z. B. Alkylhalogenide, Dialkylsulfate, p-Toluolsulfonsäureester, Aaralkylhalogenide in Betracht. Zweckmässig wird dabei in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Natriumbicarbonat, Soda, Natronlauge, organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, gearbeitet. Die Alkylierung bzw. Aralkylierung kann in offenen oder geschlossenen Apparaturen bei Temperaturen bis zu   1300 vorgenommen   werden, wobei es oft vorteilhaft ist, durch intensives Rühren für innige Mischung zu sorgen. Dabei tritt eine Alkyl-bzw. Aralkylgruppe zuerst in 3-und eine 
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 in den Hydantoinring einzuführen. 



   Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel 
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   [worin R'einen Cyclohexen- (l)-ylrest, B"einengesättigten   bzw.   ungesättigten Alkylrest   und Wasser- stoff oder einen gesättigten bzw. ungesättigten Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeuten]. 



   Als Alkyl-bzw. Aralkylrest kommen z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Bromallyl-, Benzyl-, Halogenbenzyl-, Nitrobenzylreste in Betracht. 



   Es ist bekannt, 5.   5-Dialkyl- bzw. 5-AIkyl-5-phenylhydantoine durch   Umsetzung entsprechend disubstituierter Cyanacetamid bzw. Malonamide mit Hypohalogeniten herzustellen (Patentschrift
Nr. 85976). Von den so   erhältlichen   Hydantoinderivaten hat das 5-Äthyl-5-phenylhydantoin unter der   Bezeichnung"Nirvanol"als Schlafmittel   Eingang in die Therapie gefunden. Die Vorzüge der nach vorliegenden Verfahren erhältlichen Hydantoinderivate bestehen in ihrer geringeren Toxizität und den ausgesprochen hypnotischen Eigenschaften gegenüber den eher lähmenden des bekannten Mittels. 



   Aber auch gegenüber ähnlich aufgebauten Verbindungen, die an Stelle des   Cyclohexen- (l)-ylrestes   einen Phenylrest in 5-Stellung enthalten (französische Patentschrift Nr. 769667), erweisen sich die neuen Verbindungen weniger toxisch. 



   Die Toxizitätsbestimmung der Produkte erfolgte durch perorale Verabreichung derselben an
Mäuse. Es wurden dabei folgende Resultate erhalten : 

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<tb> 
<tb> ,,Nirvanol"............................................................. <SEP> 0#38 <SEP> mg
<tb> 5-Methyl-5-phenylhydantoin <SEP> ............................................. <SEP> 0#80 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> 5-Dimethyl-5-phenylhydantoin <SEP> .......................................... <SEP> 0'51 <SEP> H
<tb> 1.3. <SEP> 5-Trimethyl-5-phenylhydantoi. <SEP> 0'60 <SEP> mg
<tb> 5-Methyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin <SEP> ................................. <SEP> 1#15 <SEP> mg
<tb> 5-Äthyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin <SEP> .................................. <SEP> 2#12 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> 5-Dimethyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin <SEP> ..............................

   <SEP> 2#28 <SEP> mg
<tb> 3. <SEP> 5-Dimethyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin <SEP> .............................. <SEP> 1#71 <SEP> mg
<tb> 1.3. <SEP> 5-Trmethyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin............................. <SEP> 1#02 <SEP> mg
<tb> 1. <SEP> 3-Dimethyl-5-äthyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin <SEP> ...................... <SEP> 1#21 <SEP> mg
<tb> 
 Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden. Beispiel   1: 35#6 g Methyl-cyclohexen-(1)-ylcyanacetamid   werden bei 10  in eine aus 11   cm3   
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 eingetretener Lösung kurze Zeit auf dem Dampfbad erwärmt. 



   Nach dem Erkalten versetzt man mit 200   cm3   Wasser, gibt etwas Natriumbisulfitlösung zu und fällt durch Ansäuern mit Salzsäure das 5-Methyl-5cyclohexen-(1')-ylhydantoin aus. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Durch Umkristallisieren aus heissem Wasser wird die Verbindung in langen   farb-   losen Nadeln vom F =   163-1650 erhalten,   die in Alkohol, Aceton, Chloroform, Äther leicht, in heissem Wasser mässig, in kaltem Wasser schwer löslich sind. Mit Alkalicarbonaten   bzw.-bydroxyden   bildet die Verbindung in Wasser leichtlösliche Alkalisalze, aus denen durch Mineralsäure die freien   Hvdantoin-   derivate unverändert wieder abgeschieden werden. In Wasser suspendiert, findet auf Kaliumpermanganatzusatz sofortige Entfärbung statt, ebenso mit Bromwasser. 



   Stickstoffgehalt : für   doHNs berechnet 14-43%, gefunden 14-45%.   



   Das   Methyl-cyclohexen- (l)-ylcyanacetamid   
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 wird sowohl durch Verseifen des Methyleyclohexen-(1)-ylcyanessigesters zur Säure,   ÜberfÜhren   derselben in das   Säurechlorid   und Umsetzen des letzteren mit Ammoniak, als auch durch direkte Umsetzung des Esters mit Ammoniak erhalten ; es bildet farblose, körnige Kristalle vom F = 116-117'. 



   Verwendet man an Stelle des   Methylcyclohexen- (l)-yleyanacetamids   die   äquivalente Menge   
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 in Petroläther, in heissem und kaltem Wasser, löslich dagegen in Gegenwart von Alkalicarbonat oder-hydroxyd. Die Verbindung wird in wässeriger Suspension von Kaliumpermanganat sofort oxydiert. 



   Stickstoffgehalt : für   CuII2N2 berechnet 13-46%, gefunden 13-26%.   



   Das Äthyl-cyclohexen-(1)-ylcyanacetamid wird in analoger Weise wie die Methylverbindung aus dem   Äthyl-cyclohexen- (l)-ylcyanessigester   erhalten ; es bildet farblose, feinkörnige Kristalle vom F = 104-1060. 



   Verwendet man an Stelle des Methyl-cyclohexen-(1)-yleyanacetamids die äquivalente Menge   Allyl-cyclohexen-(1)-ylcyanacetamid (40#8 g),   so erhält man in fast quantitativer Ausbeute das 5-Allyl- 5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin. Diese Verbindung kristallisiert in farblosen, prismatischen Kristallen (F =   178-179 )   und ist leicht löslich in Äthanol, Methanol, Aceton, Chloroform, mässig löslich in Benzol und Äther, schwer löslich in Petroläther ; sie ist schwer löslich in kaltem Wasser, etwas löslich in heissem Wasser. Leicht löslich ist das Hydantoinderivat in Wasser bei Gegenwart von Alkaliearbonat oder - hydroxyd ; in wässeriger Suspension wird es von Kaliumpermanganat sofort oxydiert und addiert momentan Brom. 



   Das Allyl-cyclohexen-(1)-ylcyanacetamid wird in analoger Weise, wie die Methylverbindung. aus dem   Allyl-eyclohexen- (l)-yleyanessigester   (farblose Flüssigkeit   Kp,   = 161 ) erhalten und bildet farblose, feinkörnige Kristalle vom F = 11-112 . 



   Beispiel 2 : 42 g   Äthyl-cyclohexen-(1)-ylmalonamid (F = 138#140 )   werden bei   5'in eine   aus 11   cm3   Brom und 200 cm3   Natronlauge (20%ig)   hergestellte Natriumhypobromitlösung eingetragen und kurze Zeit auf   800 erwärmt.   

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   Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Natriumsalz durch Zugabe von Wasser in Lösung gebracht und das freie   5-Äthyl-5-cyclohexen- (l')-ylhydantoin   mit Salzsäure gefällt. 



   Das erhaltene Produkt besitzt dieselben Eigenschaften wie im vorhergehenden Beispiel angegeben. 



   Beispiel 3 :   19'4   5-Methyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin (Beispiel 1), gelöst in   200eco   
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 Rühren mit 14 g Dimethylsulfat versetzt. Das Methylierungsprodukt scheidet sieh rasch ab ; man rührt noch einige Zeit, saugt ab und kristallisiert aus verdünntem Alkohol um. Das in fast quantitativer Ausbeute erhaltene 3.   5-Dimethyl-5-cyelohexen- (l')-ylhydantoin   kristallisiert in langen, farblosen Nadeln vom F =   148#149    ; es ist leicht löslich in Alkohol, Chloroform, Essigester, mässig löslich in Äther,   schwerlöslich   in Petroläther, fast unlöslich in Wasser und nur noch mässig   löslieh   in verdünnter Natronlauge. Es verhält sich gegen Brom und Kaliumpermanganat als ungesättigt. 



   Stickstoffgehalt : für   CnH1602N2 berechnet 13'46%,   gefunden 13-48%. 



   Verwendet man an Stelle von Dimethylsulfat eine   äquivalente   Menge Bromäthyl, Allylbromid oder Benzylehlorid und arbeitet in alkoholischer Lösung, so erhält man die entsprechenden 3-Äthyl-,   3-Allyl-bzw.   3-Benzylverbindungen. 



   Das in gleicher Weise hergestellte 3-Methyl-ö-cyclohexen-(1')-ylhydantoin (F =   108#109    kristallisiert in farblosen, feinen Nadeln und ist leicht löslich in Alkohol, Chloroform, Essigester, Äther,   schwerlöslich   in Petroläther, fast unlöslich in Wasser, noch mässig   löslieh   in verdünnter Natronlauge ; es verhält sich gegen Kaliumpermanganat und Brom als ungesättigt. 



   Stiekstoffgehalt : für   C12H18O2N2 berechnet 12#61%,   gefunden   12'93.   



   Beispiel 4 : Man löst 20-8 g 3. 5-Dimethyl-5-cyclohexen- (1')-ylhydantoin (Beispiel 3) in   150ein 3   
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 dermassen eintropfen, dass die Reaktionstemperatur   700 nicht   übersteigt. Die Lösung soll am Schluss schwach alkalisch reagieren. Man lässt eine Stunde stehen, destilliert den Alkohol im Vakuum ab und nimmt den Rückstand mit wenig Wasser auf. Das sich abscheidende Öl erstarrt bald ; die kristallisierte Masse wird mit wenig Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet. Aus Petroläther umkristallisiert erhält man das 1.3. 5-Trimethyleyelohexen-(1')-ylhydantoin in farblosen, säuligen Kristallen vom F =   64#66 .   Die Verbindung ist sehr leicht   löslich   in Alkohol, Chloroform, Essigester, Äther, mässig 
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 als ungesättigt. 



   Stickstoffgehalt : für   CHisC   berechnet 12-61%, gefunden   12-71%.   



   Zu derselben Verbindung gelangt man durch Methylierung von 5-Methyl-5-cyelohexen- (l')ylhydantoin (Beispiel 1), nach Beispiel 2 mit den zweieinhalbfachen Mengen an Natronlauge und Dimethylsulfat in wässeriger oder alkoholischer Lösung. 



   Verwendet man an Stelle des Dimethylsulfats die äquivalente Menge Bromäthyl, Allylbromid oder Benzylehlorid, so erhält man die entsprechenden Äthyl-, Allyl-bzw. Benzylverbindungen. 



   Das in derselben Weise aus 22-2 g 3-Methyl-5-äthyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin (Beispiel 3) hergestellte 1. 3-Dimethyl-5-äthyl-5-cyclohexen-(1')-ylhydantoin bildet farblose Kristallplättehen vom F =   65-67  ;   es ist sehr leicht löslich in Alkohol, Aceton, Essigester, Chloroform, löslich in Äther und Petroläther und unlöslich in Wasser. Die Verbindung verhält sich gegen Brom und Kaliumpermanganat als ungesättigt. 



   Stickstoffgehalt : für   C13H20O2N2 berechnet 11#86%,   gefunden 11-75%. 



   Auch diese Verbindung lässt sieh durch Dimethylieren von   5-Äthyl-5-cyelohexen- (l')-ylhydantoin   (Beispiel 1 oder 2) mit entsprechenden Mengen Methylierungsmittel in wässeriger oder alkoholischer Lösung unmittelbar erhalten. 



   PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von Hydantoinderivaten durch Umsetzung von disubstituiertell Cyanacetamiden bzw. Malonamiden in Gegenwart von Alkalilauge mit Alkalihypohalogeniten, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Darstellung von 5-Alkyl-5-cyelohexen- (l')-ylhydantoinen Alkyl-   cyclohexen- (l)-yleyanacetamide   bzw.   Alkylcyelohexen- (l)-ylmalonamide   als Ausgangsstoffe verwendet.

Claims

2. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Darstellung von 3. 5-Dialkyl- bzw. 1.3. 5-Trialkyl-5-cyclohexen- (1')-ylhydantoinen die nach Anspruch 1 erhältlichen Hydantoine in üblicher Weise alkyliert.