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Verfahren zur Darstellung von Cyclohexenylalkylhydantoinen Es wurde
gefunden, daß man zu neuen, therapeutisch wertvollen Cyclohexenylalkylhydantoinen
gelangen kann, wenn man Cyclohexenylalkylcyanessig- bzw. -malonsäureabkömmlinge
in Hydantoine überführt.
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Die hier zur Verwendung gelangenden Cyclohexenylalkylcyanessig- bzw.
-malonsäureabkömmlinge werden aus den zum Teil bekannten Cyclohexenylalkylcyanessig-
bzw. -malonsäureestern durch Anwendung bekannter Verfahren hergestellt. So kann
z. B. das A-z, 2-Cyclohexenyläthylcyanacetamid durch Einwirken von Ammoniak auf
den A-r, 2-Cyclohexenyläthylcyanessigester erhalten werden. Die Überführung solcher
Amide in Hydantoine kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch Behandeln mit Hypohalogeniden
in Gegenwart von Alkali, erfolgen.
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Die neuen 5, 5-Cyclollexenylalkylhydantoine lassen sich in bekannter
Weise, z. B. nach dem in der französischen Patentschrift 769 667 beschriebenen Verfahren,
weiter alkylieren bzw. aralkylieren.
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Die Alkylierung--bzw. Aralkylierung kann in einem Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel,
wie z. B. Wasser, Alkohol, Methanol, vorgenommen werden, oder es können auch Aceton,
Äther, Benzol in Anwendung -kommen, je nach der Wahl des Alkylierungs-bzw. Aralkylierungsmittels.
Diese sind z. B. Alkylhalogenide, Dialkylsulfate, p-Toluolsulfonsäureester, Aralkylhalogenide.
Zweckmäßig ist das Arbeiten bei Gegenwart eines säurebindenden. Mittels, wie Natriumbicarbonat
oder -carbonat, Natronlauge, organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin.
Die Alkylierung bzw. Aralkylierung kann in offenen oder - geschlossenen Gefäßen
bei Temperaturen bis 13o° vorgenommen werden, wobei * es oft vorteilhaft ist, durch
kräftiges Rühren für innige Mischung zu sorgen. Dabei tritt eine Alkyl- bzw. Aralkylgruppe
zuerst in 3- und eine weitere in r-Stellung. Damit ist die Möglichkeit gegeben,
verschiedene Gruppen in den Hydantoinring einzuführen.
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Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Zusammensetzung
worin R1 eine Cyclohexenylgruppe, R= einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest
und R3 und R4 Wasserstoff oder einen gesättigten
oder ungesättigten
Alkylrest oder eine Aralkylgruppe bedeuten. Als Cyclohexenylrest kommen z. B. die
-A-i, 2- oder A-2, 3- -Cyclohexenylgruppe oder - deren Abkömri-:: finge, wie z.
B. die 4-Methyl-A-i, 2-cycl @r a.
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hexenylgruppe, und als Alkyl- bzw. Aralky.#jy rest z. B. Methyl, Äthylpropyl,
Allyl, Brom= allyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Nitrobenzyl usw. in Betracht.
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Die neuen Verbindungen sind farblos, geruch- und geschmacklos, gut
kristallisierend, leicht löslich in Alkohol und den meisten organischen Lösungsmitteln,
schwer löslich in kaltem, zum Teil leichter löslich in heißem Wasser. Die 5, 5-Cyclohexenyfalkylhydantoine
sind aber leicht wasserlöslich bei Gegenwart von Natriumcarbonat oder Alkali, die
N-Monoalkyl-5, 5-cyclohexenylallcylhydantoine sind nur noch mäßig löslich in Alkali
und die N-Dialkylverbindungen völlig unlös-1ich.
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Alle Cyclohexenylalkylhydantoine verhalten sich gegen Brom und Kaliumpermanganat
als ungesättigt.
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Die neuen Verbindungen sollen therapeutische Verwendung finden.
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Die pharmakologische Prüfung der nach dem vorliegenden Verfahren gewonnenen
Verbindungen hat ergeben, daß sie 2'/2- bis 6mal weniger giftig sind als das ähnlich
gebaute 5, 5-Phenyläthylhydantoin, und daß sie ausgesprochene hypnotische und narkotische
Eigenschaften besitzen, währenddem die zum Vergleich herangezogene Substanz eher
lähmende als hypnotische Wirkung hervorruft.
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Beispiel i 35e6 g A-1, 2-Cyclohexenylmethylcyanacetamid werden bei
io° in eine aus i i ccm Brom und Zoo ccm 2o°/oiger Natronlauge hergestellte Natriumhypobromitlösung
eingetragen und nach eingetretener Lösung kurze Zeit auf dem Dampfbad erwärmt.
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Nach dem Erkälten versetzt man mit Zoo ccm Wasser, gibt etwas Natriumbisulfitlösung
zu und fällt durch Ansäuern mit Salzsäure das 5, 5-(A-1, 2)-Cyclohexenylmethylhydantoin
aus. Die Ausbeute ist fast quantitativ. Durch Umkristallisieren aus heißem Wasser
wird die Verbindung in langen, farblosen Nadeln vom F. 163 bis 165° erhalten. Sie
ist leicht löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Äther, mäßig löslich in heißem
Wasser, schwer in kaltem. Mit Natriumcarboilat und Alkalihydroxyd bildet die Verbindung
wasserleichtlösliche Alkalisalze, aus denen durch Mineralsäure das freie Hydantoin
unverändert wieder abgeschieden wird. Zn Wasser verteilt, findet auf Kaliumpermanganatzusatz
sofortige Entfärbung statt, ebenso mit Bromwasser. 0,2457 g verbrauchen nach K j
e 1 d a h 1 2534 ccm n/io-H, S04
| für Cl, H14 O.= N.= berechnet 14,430/,N |
| gefunden 14,45 °/o N |
.-Das A-i, 2-(«yclohexenyllnetliylcyanacetäini d
farblose, körnige Kristalle. vom F. 116 bis 117°, wird erhalten sowohl durch Verseifen
des A-i,2-Cyclohexenylmethylcyanessigesters zur Säure, Überführen derselben in das
Säurechlorid und Umsetzen des letzteren mit Ammoniak als auch durch unmittelbare
Umsetzung des Esters mit Ammoniak.
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Beispiel 2 Verwendet man an Stelle des A-1, 2-Cyclohexenylmethylcyanacetamids
im Beispiel i die äquivalente Menge A-i,2-Cyclohexenyläthylcyanacetamid (38,4 g)
und arbeitet im übrigen, wie dort angegeben, so erhält man in ebenfalls fast quantitativer
Ausbeute das 5.5-(A-i, 2) -Cyclohexenyläthylhydantoin in Form farbloser körniger
Kristalle vom F. T94 bis 196°. Die Verbindung ist leicht -löslich in Alkohol, Aceton,
Chloroform, mäßig in :Ather, schwer in Petroläther, schwer löslich in heißem wie
auch in kaltem Wasser, löslich dagegen in Gegenwart von Natriumcarbonat oder Alkalihydroxyd;
die Verbindung wird in wässeriger Aufschlämmung von Kaliumpermanganat sofort oxydiert.
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0,3807 g verbrauchen nach K j e 1 d a h 1 36,04 ccm n/io-H2 S04
| für Cl1 Hl " O, N2 berechnet 13,461/,N |
| gefunden 13,26°/, N |
Das A-i, 2-Cyclohexenyläthylcyanacetamid bildet farblose, feinkörnige Kristalle
vom F. 1o4 bis 1o6° und wird in entsprechender Weise wie die Methylverbindung (vgl.
Beispiel i) aus dem A-i,2-Cyclohexenylätlrylcyanessigester erhalten.
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Beispiel 3 19,49 5, 5-(A-1, 2)-Cyclolrexenylmetllylhydantoin (erhalten
nach Beispiel i), gelöst in Zoo ccm Wasser mit 140 Ccnl 400/,i,-er Natronlauge,
erwärmt auf 55°, werden unter starkem Rühren mit iq.,o g Dimethylsulfat versetzt.
Das Methylierungsprodukt scheidet sich rasch ab, man rührt noch einihe Zeit, saugt
ab und kristallisiert-aus verdünntem Alkohol um. Das 3-i\hethyl-5, 5-(A-1, 2)-cyclohexenylmethylhydantoin
wird in fast quantitativer Ausbeute erhalten. Es kristallisiert 'in langen, farblosen
Nadeln vom
F. 149 bis 149', ist leicht löslich in Alkohol. Chloroform,
L# ssigester, mäßig löslich in Äther, schwer löslich in Petroläther, fast unlöslich
in Wasser, nur noch mäßig löslich in verdünnter Natronlauge, verhält sich gegen
Brom und Kaliumpermanganat als ungesättigt. . r o, 3o24 g verbrauchen nach K j e
1 d a 1i 1 20, 1o ccm n/10- H2 S 04
| lfür Cl i H"; O_ N.= brechnet z3,460/0 N |
| gefunden 13,48',i', N |
Verwendet man an Stelle von Dimeth_vlsulfat eine äquivalente Menge Bromäthyl oder
Allvlbromid oder Benzvlchlorid und arbeitet in alkoholischer Lösung, so erhält man
die entsprechenden 3-3thvl- bzw. -Allyl- bzw. -Benzvlverbindungen.
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Beispiel 4 Wird in Beispiel 3 an Stelle des 5, 5-(G-i, 22)-Cvcloliexenvlinethylhydantoins
die äquivalente Menge (=o,8 g) 5,5-(A-i,2)-Cvclohexenyläthylhydantoin (erhalten
nach Beispie12) verwendet, so erhält man das :@letliyl-5, 5-(0-i,2)-cyclohxenyläthylhydantoin
vom F. io8 bis zog'. Dieses kristallisiert in farblosen, feinen Nadeln. Es ist leicht
löslich in Alkohol, Chloroform, Essigester, Äther, schwer löslich in Petroläther,
fast unlöslich in Wasser, noch mäßig löslich in verdünnter Natronlauge. Die Verbindung
verhält sich gegen Kaliumpermanganat und Brom als ungesättigt.
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o,2683 g verbrauchen nach K j e 1 d ah l 24,76 ccm n/io-H.
SO,
| für C12 H> O.= N.= berechnet 12,610/0 Ie |
| gefunden I2,930/, N |
Beispiel 5 Man löst 2o,8 g 3-Methyl-5, 5-(0-i, 2)-cv clohexenylmethylhydantoin (erhalten
nach Beispiel 3) in i 5o ccm Alkohol, fügt i 5,o ccm 4o°/0ige Natronlauge hinzu
und läßt bei 6o' unter Rühren 19,5 g Diinethvlsulfat dermaßen eintropfen, daß die
Umsetzungstemperatur, 7o' nicht übersteigt. Die L ösimg soll am Schluß schwach alkalisch
reagieren. Man l:ißt i Stunde stehen, destilliert den Alkohol im Vakuum ab und nimmt
den Rückstand mit wenig Wässer auf. Das sich abscheidende ()i erstarrt bald, die
kristallisierte Masse wird mit wenig Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Aus Petroläther umkristallisiert, erhält man das 1, 3-Dimethyl-5,5-(A-i, 2)-cyclohexenylmethylhydantoin
in farblosen, säulenförmigen Kristallen vom F. 64 bis 66'.
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Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Alkohol, Chloroform, Essigester,
Äther, mäßig in Petroläther, schwer löslich in Wasser, i-erhält sich gegen Brom
und Kaliumpermanganat als ungesättigt. o,6o96 g verbrauchen nach K j e I d a h 1
55,31 ccm n/io-H,#S 0,
| für C, 2 His O, N, berechnet 12,6i ° r0 N |
| gefunden iä,7i °/, N |
Zu derselben Verbindung gelangt man auch, ausgehend vom 5, 5-(A-i, 2)-Cycloliexenylmethylhydantoin
(Beispiel i), wenn nach Beispiel 3 mit den 21/2fachen Mengen an Natronlawge und
Dimethylsulfat in wässeriger oder alkoholischer Lösung gearbeitet wird.
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Verwendet man an Stelle des Dimethvlsulfats die äquivalente Menge
Bromäthyl oder Allylbromid oder Benzylchlorid, so erhält man die entsprechenden
3-Methyl-i-äthyl-bzw. -allyl- bzw. -benzy lverhindungen.
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Beispiel 6 In derselben Weise wie in Beispiel 5 wird aus 22,29 3-Methyl-5,
5-(0-i, 2)-cyclohexenyläthylhydantoin (erhalten nach Beispiel q.) das 1, 3-Dimethyl-5,
5-(A-i, 2)-cyclohexenyläthylhydantoin erhalten. Es bildet farblose Kristallplättchen
vom F. 65 bis 67', ist sehr leicht löslich in Alkohol, Aceton, Essigester,
Chloroform, löslich in Äther und Petroläther und unlöslich in Wasser. Die Verbindung
verhält sich gegen Brom und Kaliumpermanganat als ungesättigt.
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0,5o65 g verbrauchen nach K j e1 d a h I 42,49 ccm n/ i o-H., S 04
| für c13 H" 0.a N_ berechnet 11,860, 0 N |
| gefunden ii,750/0N |
Auch diese Verbindung läßt sich durch Dimethylieren von 5, 5-(A-1, 2) -Cyclohexenyläthylhydantoin
(Beispie12) mit entsprechenden Mengen Methylierungsmittel in wässeriger oder alkoholischer
Lösung unmittelbar erhalten.
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Beispiel 7 Verwendet man an Stelle des A-i, 2-Cyclohexenylmethylcyanacetamids
in Beispiel i die äquivalente Menge A-i, 2-Cyclohexenylallylcyanacetamid (4o,8 g)
und arbeitet, wie dort angegeben, so erhält man in fast quantitativer Ausbeute das
5, 5-(0-1, 2)-Cyclohexenylallylhydantoin. Diese Verbindung kristallisiert in farblosen,
prismatischen Kristallen vomF. i78 bis 179'. Sie ist leicht löslich in Äthanol,
Methanol, Aceton, Chloroform, mäßig löslich in Benzol und Äther, schwer löslich
in Petroläther. Ebenso schwer löslich in kaltem Wasser, etwas löslich in heißem
Wasser. Leicht löslich in Wasser bei Gegenwart von Natriumcarbonat oder Alkali.
Wird in wässeriger Suspension von Kaliumpermanganat sofort oxydiert, lagert sofort
Brom an. Das A-i, 2-Cyclohexenylallylcyanacetamid, farblose, feinkörnige Kristalle
vom F. i i i bis i 12', wird in analoger Weise wie die Methylverbindung
(vgl.
Beispiel r) aus dem 0-z, z-Cyclohexenylällylcyanessigester (farblose Flüssigkeit
Kp" r61°) erhalten.