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Verfahren zur Herstellung eines neuen Kondensationsproduktes aus
Ascorbinsäure und Formaldehyd Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines neuen Kondensationsproduktes aus Ascorbinsäure und Formaldehyd.
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Es ist bereits ein Verfahren zur analytischen Bestimmung der Ascorbinsäure
bekannt, nach dem in wäßriger Lösung bei einem sauren pH-Wert Ascorbinsäure mit
Formaldehyd umgesetzt wird (vgl.
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Snow und Zilva, The Biochemical Journal, Bd. 37, 1943, S. 630 bis
640). Durch Eindampfen der wäßrigen Lösung wurde ein äußerst hygroskopisches Produkt
erhalten. Kinetische Messungen in wäßriger Lösung ergaben, daß Ascorbinsäure und
Formaldehyd in äquimolaren Mengen reagieren. Versuche, Ascorbinsäure mit den Polymeren
des Formaldehyds zusammenzuschmelzen, brachten keinen Erfolg.
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Es wurde nun überraschend festgestellt, daß man ein wasserlösliches,
nicht hygroskopisches Kondensationsprodukt aus Ascorbinsäure und Formaldehyd erhält,
wenn man 1 Mol Ascorbinsäure mit 2 Mol oder diesen gegenüber überschüssigen Menge
Paraformaldehyd auf Temperaturen von etwa 130 bis 1400 C erhitzt und das Erhitzen
nach dem Durchschmelzen der Masse, vorteilhaft unter Rühren, so lange fortsetzt,
bis die entstandene Schmelze wasserlöslich ist, wozu durchschnittlich weitere 20
bis 30Minuten notwendig sind. Arbeitet man in einem geschlossenen Gefäß, so erübrigt
sich der Überschuß an Paraformaldehyd; dieser ist nur beim Arbeiten in offenen Gefäßen
erforderlich, da hierbei ein Teil des Paraformaldehyds gasförmig entweicht. Man
erhält nach dem Erkalten eine unterhalb einer Temperatur von 150 C spröde, farblose
Masse, die auf die übliche Weise zerkleinert wird.
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Das entstandene Kondensationsprodukt enthält Ascorbinsäure und Formaldehyd
im molaren Verhältnis 1: 2, der Formaldehyd ist wieder abspaltbar und läßt sich
maßanalytisch durch Umsetzung mit genau neutralisierter Natriumsulfitlösung und
Bestinunung des frei werdenden Natriumhydroxyds bestimmen (vgl. Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, Bd. 2, 4. Auflage, 1953, S.464).
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Die auf diese Weise ermittelten Werte ergeben einen Gehalt von 23
bis 260/0 Formaldehyd, während der theoretische Wert für eine Verbindung, die aus
1 Mol Ascorbinsäure und 2 Mol Formaldehyd besteht, 25,4°/o beträgt. Das neue Kondensationsprodukt
ist farblos, geruchlos und leicht wasserlöslich. In wäßriger Lösung tritt keine
Abnahme des Ascorbingehalts ein, wie dies bei dem vorstehend erwähnten bekannten
Kondensationsprodukt der Fall ist, sondern der Formaldehyd wird innerhalb etwa 1
Stunde nach der Herstellung der Lösung abgespal-
ten, es ist jedoch auch in wäßriger
Lösung keine Kohlendioxydabspaltung zu bemerken wie bei dem bekannten Produkt. Rund
709/0 der eingesetzten Ascorbinsäure lassen sich in der Lösung nachweisen.
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Der Rest besteht aus Umwandlungsprodukten der Ascorbinsäure, die teilweise,
wie die Dehydroascorbinsäure, eine gleichwertige biologische Wirkung besitzen.
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Das neue Kondensationsprodukt ist amorph, glasähnlich, beginnt oberhalb
Zimmertemperatur zu erweichen und ist bei Temperaturen oberhalb von 700 C gut gießfähig,
wobei sich seine Zusammensetzung und sein Gehalt an wiederabspaltbarem Formaldehyd
jedoch nicht verändert. Die Menge des wiederabspaltbaren Formaldehyds beträgt 24
bis 26 O/o.
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Das neue Kondensationsprodukt wirkt bei einer sehr geringen Giftigkeit
ausgezeichnet bakterizid und fungizid gegen grampositive und gramnegative Bakterien
und pathogene Hefepilze, auch noch nach ljähriger Lagerung.
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Es waren zwar bereits mehrere Formaldehyd-Kondensationsprodukte bekannt,
nämlich Dimetylol-und Tetramethylolharnstoff, Trimethylolmelamin und ein Kondensationsprodukt
aus Lactose und Formaldehyd (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Formamint«).
Die drei erstgenannten Kondensationsprodukte sind schlecht lagerbeständig und kondensieren
nach einiger Zeit weiter, wobei sich ein unlöslicher Kunststoff bildet; bei »Formamint«
bleibt nach der Abspaltung des Formaldehyds die physiologisch unwirksame Lactose
übrig, während bei dem Kondensationsprodukt der Erfindung dann die freie Ascorbinsäure
noch zusätzlich zur Wirkung
kommt. Es war zwar bereits bekannt,
daß diese verschiedene Infektionskrankheiten günstig beeinflußt, es war jedoch keineswegs
vorhersehbar, daß sich mit Formaldehyd ein beständiges Kondensationsprodukt mit
einer überraschend guten bakteriostatischen Wirkung herstellen läßt.
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Eine vergleichende Untersuchung des neuen Kondensationsproduktes
und eines physikalischen Gemisches- aus 75 0/o AscebbirAure und 25 /o Paraformaldehyd
ergab, daß die nach der Erfindung aus Ascorbinsäure und Formaldehyd hergestellte
Verbindung eine deutlich bessere Wirkung auf die Versuchskeime hatte als das genannte
Gemisch aus Ascorbinsäure und Paraformaldehyd. Das Produkt der Erfindung hemmte
die Bakterien im Lochversuch im Verdünnungsbereich von 1: 200 bis 1: 500, im Reihenverdünnungsversuch,
mit Ausnahme von Streptococcus haemolyticus, bis 1: 5000. Auch die pathogene Hefe
candida albicans wurde gehemmt, und zwar in der Verdünnung 1: 10 im Lochversuch
und 1:100 im Reihenverdünnungsversuch. Dagegen war die Mischung aus 7,50/0 Ascorbinsäure
und 2,50/0 Paraformaldehyd im Lochversuch nur bei Verdünnungen von 1:10 bis 1:100
und im Reihenversuch bei 1: 1000 und 1:2000 wirksam. Candida albicans wurde nicht
beeinflußt.
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Bei der Untersuchung von zwei formaldehydhaltigen Produkten stellte
sich heraus, daß die nach der Erfindung aus Ascorbinsäure und Formaldehyd hergestellte
Verbindung eine deutlich bessere Wirkung auf die Versuchskeime hatte als lediglich
das Gemisch aus Ascorbinsäure und Paraformaldehyd. Das Produkt der Erfindung hemmte
die Bakterien im Lochversuch im Verdünnungsbereich von 1: 200 bis 1 : 500, im Reihenversuch,
mit Ausnahme von Streptococcus haemolyticus, bis 1: 5000. Auch die pathogene Hefe
Candida albicans wurde gehemmt, und zwar in der Verdünnung 1: 10 im Lochversuch,
1:100 im Reihenversuch. - Dagegen war die vorstehend zusammengesetzte Mischung aus
Ascorbinsäure und Paraformaldehyd im Lochversuch nur bei Verdünnungen von 1:10 bis
1: 100 und im Reihenversuch bei 1:1000 bis 1:2000 wirksam; Candida albicans wurde
nicht beeinflußt.
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Das neue Kondensationsprodukt soll daher in der Form von Tabletten,
Lösungen, Lutschtabletten oder Sprühmitteln in der üblichen Zusammensetzung zur
Behandlung und vorbeugenden Behandlung von Infektionskrankheiten, besonders von
Krankheiten des Mund- und Rachenraumes, verwendet werden. Es kann natürlich auch
in üblicher Weise in Mischung mit bekannten bakterizid wirksamen Verbindungen, beispielsweise
quaternären Ammoniumverbindungen oder anderen Wirkstoffen, wie mit schmerzstillend
wirkenden Verbindungen, angewendet werden.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 800 g Ascorbinsäure und 400 g Paraformaldehyd, also im
Molverhältnis 4,5 : 13,3, werden gut gemischt, und die Mischung wird in einem offenen
Kolben in einem auf eine Temperatur von 1300 C gehaltenen Ölbad erhitzt. Die Masse
sintert innerhalb von 40 Minuten zusammen und wird nach weiteren 5 Minuten rührfähig.
Man rührt die Masse nun kräftig bei der angegebenen Temperatur so lange, bis eine
Probe des Reaktionsgemisches klar wasserlöslich ist, wozu noch etwa weitere 20 Minuten
notwendig sind. Der überschüssige Formaldehyd entweicht gasförmig. Die Schmelze
erstarrt nach dem Erkalten zu einer Masse, die unterhalb 150 C spröde ist und auf
bekannte Weise zerkleinert wird. Das Kondensationsprodukt erweicht oberhalb Zimmertemperatur
und wird oberhalb von 700 C so dünnflüssig, daß es gut gießfähig ist, so daß es
unmittelbar in geeignete Vorratsgefäße abgefüllt werden kann.
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Beispiel 2 176 g Ascorbinsäure und 60 g Paraformaldehyd, also im
Molverhältnis 1: 2, werden gut gemischt. Die Mischung wird in einem Druckgefäß etwa
1 Stunde im Ölbad unter Rühren auf 135 bis 1400 C erhitzt.
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Die Schmelze erstarrt nach dem Erkalten zu einer Masse, die die gleichen
Eigenschaften hat wie das nach dem Beispiel 1 hergestellte Kondensationsprodukt.
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Das Kondensationsprodukt zeigt im Gegensatz zur Ascorbinsäure (in
Dioxan gelöst) im Ultraviolettspektrum bei 240mm keine Absorption. Das Infrarotspektrum
der Ascorbinsäure hat in Dioxanlösung zwei Banden bei 1700 und 1765 cm-'; das Kondensationsprodukt
dagegen nur eine Bande bei 1793cm-1. Das Kondensationsprodukt wirkt nicht reduzierend
und enthält somit keine saure enolische Hydroxylgruppe mehr. Vermutlich hat sich
ein Diacetal der Ascorbinsäure gebildet.