DE1122062B

DE1122062B - Verfahren zur Herstellung von stabilen Vitamin A-Estern

Info

Publication number: DE1122062B
Application number: DEH40281A
Authority: DE
Inventors: Dr Balthasar Hegedues; Dr Rudolf Rueegg; Dr Otto Isler; Gottlieb Ryser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1959-09-15
Filing date: 1960-08-24
Publication date: 1962-01-18

Description

Bekanntlich ist Vitamin A gegenüber Sauerstoff äußerst empfindlich. So zersetzt es sich z. B. unter dem Einfluß von Luftsauerstoff beim Stehenlassen bereits innerhalb von wenigen Stunden. Auch die bisher bekannten Ester von Vitamin A weisen eine ähnlich hohe Unbeständigkeit auf. Durch Zugabe von Antioxydantien, z. B. von «-Tocopherol, gelingt es zwar, die Stabilität des Vitamins A zu verbessern, doch ist der durch derartige Maßnahmen erreichbare Effekt für viele Zwecke noch völlig ungenügend.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte Benzoesäureester des Vitamins A, selbst ohne Zusatz von Antioxydantien, eine erstaunlich hohe Stabilität besitzen. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Vitamin Α-Estern, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder Vitamin A oder Derivate desselben mit einer durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat derselben verestert oder daß man in an sich bekannter Weise einen niederen Carbonsäureester des Vitamin A durch Behandlung mit dem Ester einer durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen substituierten Benzoesäure mit einem niederen Alkohol umestert.

Beispielsweise können diese Ester durch Veresterung von Vitamin A mit einer entsprechend substituierten Benzoesäure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat derselben gewonnen werden. Als besonders geeignete reaktionsfähige Säurederivate haben sich die Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid und die Säureanhydride, erwiesen.

Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung können die gewünschten Ester durch Umesterung gewonnen werden. Zu diesem Zweck verwendet man zweckmäßig einen niederen Carbonsäureester des Vitamins A, z. B. Vitamin Α-Acetat, und behandelt ihn mit dem Ester der entsprechend substituierten Benzoesäure mit einem niederen Alkohol. Die Umesterungsreaktion wird mit Vorteil in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren, z. B. Alkalihydroxyden oder Alkalialkoholaten, zweckmäßig unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten niederalkoholischen Esters der niederen Carbonsäure mit einem niederen Alkohol durchgeführt.

Beispiel 1

6,1 g p-Chlorbenzoylchlorid werden in 80 ml Pyridin gelöst. Man versetzt die erhaltene Lösung bei 10° C mit 10 g Vitamin Α-Alkohol und läßt die Reaktions-Verfahren zur Herstellung
von stabilen Vitamin A-Estern

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 15. September 1959 (Nr. 78 225)

Dr. Balthasar Hegedüs, Binningen,

Dr. Rudolf Rüegg, Bottmingen,

Dr. Otto Isler und Gottlieb Ryser, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

mischung 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Hierauf gießt man die Lösung auf Eiswasser, extrahiert sie mit 250 ml Äther und wäscht die Ätherlösung zweimal mit je 200 ml Wasser, einmal mit 200 ml 3°/_oiger Schwefelsäure, wieder mit Wasser, dann mit 200 ml 1 °/oig^er Natriumbicarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen des Äthers über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Äthers erhält man 14,7 g rohes Vitamin A-p-chlorbenzoat, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Methanol farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 77 bis 78° C bildet. Absorptionsmaximum bei 327 πψ, El?. = 1255 (Alkohol).

Beispiel 2

8 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden in 70 ml Pyridin gelöst. Nun werden 10 g Vitamin A-Alkohol hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf gießt man es auf Eiswasser, extrahiert es mit Äther und wäscht die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und schließlich nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 450 g Aluminiumoxyd (mit 10% Wasser inaktiviert) durch

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Chromatographie gereinigt. Die durch Eluieren mit Petroläther und 5 °/p Äther enthaltendem Petroläther gewonnenen Fraktionen werden aus Aceton bei — 70^c C und aus Petroläther bei 0° C umkristallisiert. Das erhaltene Vitamin A-3,4,5-trimethoxybenzoat schmilzt bei 80° C; Absorptionsmaximum bei 327 ΐημ, EIL = 1090 (in Alkohol).

Die Stabilität der erfindungsgemäß herstellbaren Ester des Vitamins A wurde mit Hilfe des Parke-Davis-Tests bestimmt, wonach die zu prüfende Substanz in einer bestimmten Schichtdicke einer Temperatur von 37°C dem Luftzutritt ausgesetzt wird. Die Gehaltsänderung wird elektrophotometrisch gemessen. Der Vergleich mit dem bisher bevorzugt verwendeten Vitamin A-Acetat und Vitamin A-Palmitat zeigt, daß die neuen Vitamin Α-Ester eine unerwartete Stabilität aufweisen.

Während der Gehalt von Vitamin Α-Acetat und von Vitamin A-Palmitat bereits nach 8 Stunden auf Null abfällt, zeigt beispielsweise das Vitamin A-p-Chlor- ao benzoat nach 800 Stunden noch den ursprünglichen unverminderten Gehalt.

Claims

Patentansprüche :

reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben verestert oder daß man in an sich bekannter Weise einen niederen Carbonsäureester des Vitamins A durch Behandlung mit dem Ester einer durch ein oder mehrere Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen substituierten Benzoesäure mit einem niederen Alkohol umestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel ein p-Chlorbenzoylhalogenid verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umesterung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, wie eines Alkalihydroxydes oder eines Alkalialkoholates, durchführt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den als Nebenprodukt gebildeten Ester der niederen Carbonsäure mit dem niederen Alkohol kontinuierlich entfernt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umesterung einen Ester der p-Chlorbenzoesäure mit einem niederen Alkohol verwendet.

1. Verfahren zur Herstellung von stabilen »5 In Betracht gezogene Druckschriften:

Vitamin Α-Estern, dadurch gekennzeichnet, daß USA. - Patentschriften Nr. 2 758 924, 2 739 167,

man in an sich bekannter Weise entweder Vitamin A 2 708 628;

oder Derivate desselben mit einer durch ein oder Chem. Zentralbl., 1955, S. 3390 (Biochemie, Bd. 19,

mehrere Halogenatome oder niedere Alkoxy- 1954, S. 246 bis 256, Moskau); gruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem 30 Biochem. J., Bd. 26, 1932, S. 1189.

1 109 760/428 1.62