AT245174B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureestern von Vitamin A - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureestern von Vitamin A

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AT245174B AT520960A AT520960A AT245174B AT 245174 B AT245174 B AT 245174B AT 520960 A AT520960 A AT 520960A AT 520960 A AT520960 A AT 520960A AT 245174 B AT245174 B AT 245174B
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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten
Benzoesäureestern von Vitamin A 
Bekanntlich ist Vitamin A gegenüber Sauerstoff äusserst empfindlich. So zersetzt es sich z. B. unter dem Einfluss von Luftsauerstoff beim Stehenlassen bereits innerhalb von wenigen Stunden. Auch die bisher bekannten Ester von Vitamin A weisen eine ähnlich hohe Unbeständigkeit auf. Durch Zugabe von Antioxydantien,   z. B.   von ce-Tocopherol, gelingt es zwar, die Stabilität des Vitamins A zu   verbessern,   doch ist der durch derartige Massnahmen erreichbare. Effekt für viele Zwecke noch völlig ungenügend. 



   Es wurde überraschend gefunden, dass bestimmte mono-und diaminosubstituierte Benzoesäureester des Vitamins A selbst ohne Zusatz von Antioxydantien eine erstaunlich hohe Stabilität besitzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureestern des Vitamins A der allgemeinen Formel I 
 EMI1.1 
 in der   R   ein Wasserstoffatom oder einen bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden Alkylrest bedeutet, wenn   L   für ein Wasserstoffatom oder einen bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden Alkylrest steht oder   R,   ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn   R,   für einen bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden Fettsäurerest oder den gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituierten Benzoesäurerest steht und n die Zahl 1 oder 2 symbolisiert. 



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin A, das mit einer bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden Carbonsäure verestert sein kann, mit einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel II 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in der   R,, R,   und n obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, bei der    Rl = R2   = Wasserstoff be- deutet, mit einer bis zu 5 Kohlenstoffatomen enthaltenden Fettsäure oder einem reaktionsfähigen funk-   tionellen Derivat derselben, z. B. einem Säurehalogenid oder-anhydrid,   umsetzt. 



   Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stellen Ester des Vitamins A mit durch freie Aminogruppen mono- oder disubstituierten Benzoesäuren, wie der   p-Aminobenzoesäure,   der   0- oder m-Aminobenzoesäure   oder einer durch 2 Aminogruppen substituierten Benzoesäure, wie der   3,   5-Diaminobenzoesäure, dar. Als geeignete Alkylsubstituenten der Aminogruppen können niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl oder   Äthyl,   genannt werden. Der gegebenenfalls vorhandene N-Acylrest leitet sich vorzugsweise von einer niederen Fettsäure,   z. B.   der Essigsäure, oder von aromatischen
Carbonsäuren,   z. B. der. Benzoesäure,   ab. 



   Beispielsweise können diese Ester durch Veresterung von Vitamin A oder eines seiner Derivate mit einer, durch eine oder zwei gegebenenfalls N-alkylierte oder N-acylierte Aminogruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem reaktionsfähigen Derivat derselben, gewonnen werden. Als besonders geeignete reaktionsfähige Säurederivate haben sich die Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride und Säure- anhydride der substituierten Benzoesäure erwiesen. 



   Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens können die gewünschten Ester durch Umesterung gewonnen werden. Zu diesem Zweck setzt man mit bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäuren verestertes Vitamin A, z. B. Vitamin A-Acetat, mit einem substituierten Benzoesäureester, dessen Alko-   holkomponente   bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, um. Die   Umesterungsreaktion   wird mit Vorteil in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren,   z. B. Alkalimetallhydroxyden oder Alkalimetallalko-   holaten, zweckmässig unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten niederalkoholischen Esters der niederen Carbonsäure, dessen   Alkohol - wie Säurekomponente   je bis zu 5 Kohlenstoff- atome enthalten können, durchgeführt. 



   Zwecks nachträglicher Einführung von N-Acylresten können die erhaltenen, freie Aminogruppen tragenden Benzoate des Vitamins A mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid, behandelt werden. 



     Beispiel 1 : 10'g Vitamin A-Alkohol,   5 g   Anthranilsäuremethylester   und eine Lösung von 80 mg Natriumhydroxyd in 0,5 ml Methanol werden im Hochvakuum 4 h auf   550C   erwärmt, wobei durch eine feine Kapillare Stickstoff eingeleitet wird. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Äther gelöst und die   Ätherlösung   mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung mit Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 14 g eines gelben Öls, das aus Petroläther bei   00C   umkristallisiert wird. Nach dem Umkristallisieren erhält man Vitamin A-o-aminobenzoat in derben gelblichen Prismen ; Absorptionsmaximum bei 327   mn,     El   = 1245 (in Alkohol) ; Schmelzpunkt   93-95 C.   



   Beispiel 2 : 50 g Vitamin A-Acetat und 40 g   p-Aminobenzoesäureäthylesterwerden   in einem mit einem Rührer, einem Destillationsaufsatz mit absteigendem Kühler, einer Ansaugvorrichtung für Toluol, einem Tropftrichter und einem Thermometer versehenen Kolben in 750 ml Toluol gelöst. Den Tropftrichter füllt man mit einer Lösung von 20 ml Natriumäthylat (hergestellt durch Auflösen von 1 g Natrium in 20 ml Äthanol) und 100 ml Toluol. Nun wird der Kolben auf einem Wasserbad erwärmt und an der Destillationsvorlage das Vakuum in der Weise geregelt, dass Toluol bei einer Temperatur von 23 bis   260C   abdestilliert. Innerhalb 1 h wird die Lösung aus dem Tropftrichter zugegeben, wobei gleichzeitig die während dieser Zeit abdestillierenden 2, 5 1 Toluol durch die Ansaugvorrichtung aus einem Vorratsgefäss ersetzt werden.

   Zwecks Entfernung des gebildeten p-Aminobenzoesäureäthylesters wird das Reaktionsgemisch nun 3mal mit 500 ml 1%figer Salzsäure unter Stickstoff ausgerührt. Die Toluollösung wird anschliessend mit 500 ml einer eigen Natriumcarbonatlösung und 500 ml Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Toluols erhaltene   Rückstand wird   aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei 45 g Vitamin A-p-aminobenzoat vom Schmelzpunkt   101-104 C.   



   Beispiel 3 : 10 g Vitamin A-Alkohol, 60 ml Pyridin und 7, 05 g   p-Dimethylaminobenzoylchlorid   werden miteinander vermischt und anschliessend 6 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird Ei und Wasser zugegeben, mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure,   5"/oiger Natriumbicarbonatlösung   und wieder mit Wasser gewaschen. Das nach dem Abdampfen des Äthers erhaltene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Vitamin A-p-dimethylaminobenzoat in fast farblosen Prismen vom Schmelzpunkt   76 - 77oC, Absorptionsmaximum   bei 326   miL, El   = 1725 (in Alkohol). 



   Beispiel 4 : 30 g Vitamin A-p-aminobenzoat und 130 ml Essigsäureanhydrid werden miteinander vermischt und während 15 min unter Stickstoff. bei   350C   gerührt. Aus der anfänglich erhaltenen Lösung 

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 beginnt bereits nach wenigen Minuten das Acetylierungsprodukt auszuscheiden. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem   Lösungsmittelgernisch'von 90 Vol.-% Petroläther   (Siedebereich   80 - 105OC)   und 10   Vol. -10 Benzol umkristallisiert.   Das erhaltene Vitamin A-p-acetaminobenzoat schmilzt bei 118 bis   119 C ; Absorptionsmaximum   bei 327   miL,     El   = 1190 (in Petroläther). 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureestern des Vitamins A der allgemeinen Formel I 
 EMI3.1 
 in der   R.   ein Wasserstoffatom oder einen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest bedeutet, wenn.   R,   für ein Wasserstoffatom oder einen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest steht oder Rl ein Wasserstoff bedeutet, wenn   R   für einen bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäurerest oder den gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit bis   zu 3   Kohlenstoffatome oder ein Halogenatom substituierten Benzoesäurerest steht und n die Zahl 1 oder 2 symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Vitamin A, das mit einer bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäure verestert sein kann,

   mit einer substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel II 
 EMI3.2 
 in der   R, R   und n obige Bedeutung besitzen, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, bei der    R-R = Wasserstoff   bedeutet, mit einer bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben, z. B. einem Säurehalogenid oder-anhydrid, umsetzt.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel B ein Säurehalogenid verwendet.
    3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man mit bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäuren verestertes Vitamin A mit einem substituierten Benzoesäureester, dessen Alkoholkomponente bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds oder eines Alkalimetallalkoholats, vornimmt. EMI3.3 benprodukt gebildeten Ester, dessen Alkohol- wie Säurekomponente je bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können, kontinuierlich entfernt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Aminobenzoesäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat ein Säurehalogenid verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäuren verestertes Vitamin A mit einem substituierten Benzoesäureester, dessen Alkoholkomponente bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, umsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Ge- <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 lats, vornimmt.
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den als Nebenprodukt gebildeten Ester, dessen Alkohol- wie Säurekomponente je bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können, kontinuierlich entfernt.
    . 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 0- oder m -Amino- benzoesäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch 2 Aminogruppen substituierte Benzoesäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.
    13. Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als re- aktionsfähiges funktionelles Derivat ein Säurehalogenid verwendet.
    14. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäuren verestertes Vitamin A mit einem substituierten Benzoesäureester, dessen Alkoholkomppnente bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUmsetzunginGe- genwart eines Umesterungskatalysators, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds oder eines Alkalimetallalko- holats, vornimmt.
    16. Verfahren nach den Ansprüchen 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man den als Nebenprodukt gebildeten Ester, dessen Alkohol-wie Säurekomponente je bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können, kontinuierlich entfernt.
    17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch 1 oder 2 Acetylaminogruppen substituierte Benzoesäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.
    18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat ein Säurehalogenid verwendet.
    19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltenden Carbonsäuren verestertes Vitamin A mit einem substituierten Benzoesäureester, dessen Alkoholkomponente bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, umsetzt.
    20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Umesterungskatalysators, z. B. eines Alkalimetallhydroxyds oder eines Alkalimetallalkoholats, vornimmt.
    21. Verfahren nach den Ansprüchen 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man den als Nebenprodukt gebildeten Ester, dessen Alkohol- wie Säurekomponente je bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten können, kontinuierlich entfernt. EMI4.2
    24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch 1 oder 2 Dimethylaminogruppen substituierte Benzoesäure oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben verwendet.
AT520960A 1959-07-24 1960-07-07 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Benzoesäureestern von Vitamin A AT245174B (de)

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