Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbindungen von Vitamin A
Bekanntlich ist Vitamin A gegenüber Sauerstoff äusserst empfindlich. So zersetzt es sich z. B. unter dem Einfluss von Luftsauerstoff beim Stehenlassen bereits innerhalb von wenigen Stunden. Auch die bisher bekannten Ester von Vitamin A weisen eine ähnlich hohe Unbeständigkeit auf. Durch Zugabe von Antioxydantien, z. B. von a-Tocopherol, gelingt es zwar, die Stabilität des Vitamins A zu verbessern, doch ist der durch derartige Massnahmen erreichbare Effekt für viele Zwecke noch völlig ungenügend.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass monound diaminosubstituierte Benzoesäureester des Vitamins A, selbst ohne Zusatz von Antioxydantien, eine erstaunlich hohe Stabilität besitzen. Gegenstand des vorliegenden Patentes ist somit ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Verbindungen des Vitamins A, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Vitamin A oder ein Derivat desselben mit einer durch eine oder zwei Amino-oder Nitrogruppen sub stituierten Benzoesäure oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen Säure umsetzt und die allenfalls vorhandenen Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert.
Beispielsweise können diese genannten stabilen Ester durch Veresterung von Vitamin A mit einer durch ein oder zwei Amino-oder Nitrogruppen substituierten Benzoesäure bzw. einem reaktions- fähigen Derivat derselben gewonnen werden. Zweck- mässig werden zur Veresterung des Vitamins A durch Nitrogruppen substituierte Benzoesäuren oder reak tionsfähige Derivate derselben verwendet, worauf aus den gebildeten Nitrobenzoaten die entsprechenden Aminobenzoesäureester durch Reduktion der Nitrogruppen hergestellt werden.
Als besonders geeignete reaktionsfähige Säurederivate haben sich die Säure- halogenide, insbesondere das Säurechlorid und die Säureanhydride von p-Nitro-benzoesäure, m-Nitrobenzoesäure und 3, 5-Dinitro-benzoesäure erwiesen. Die Reduktion der Nitrogruppen erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators, z. B. von Raney Nickel, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Alkohol oder Toluol/Alkohol-Mischungen.
Nach einer andern Arbeitsweise können die gewünschten Ester durch Umesterung gewonnen werden.
Zu diesem Zweck verwendet man zweckmässig einen niederen Carbonsäureester des Vitamins A, z. B.
Vitamin-A-Acetat, und erwärmt ihn mit niederalkoholischen Estern von amino-oder nitro-substituierten Benzoesäuren, vorzugsweise der p-Nitro-benzoesäure, m-Nitro-benzoesäure,
3, 5-Dinitro-benzoesäure, p-Amino-benzoesäure, m-Amino-benzoesäure, o-Amino-benzoesäure und
3, 5-Diamino-benzoesäure.
Die Umesterungsreaktion wird mit Vorteil in Ge genwart von Umesterungskatalysatoren, z. B. Alkalimetallhydroxyden oder Alkalimetallalkoholaten, unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten niederalkoholischen Esters der niederen Carbonsäure durchgeführt. Falls zur Umesterung Ester von Nitrobenzoesäuren verwendet werden, reduziert man die vorhandenen Nitrogruppen nach träglich zur Aminogruppe.
Beispiel 1
8 g p-Nitro-benzoylchlorid werden in 70 ml ab solutem Pyridin gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf +10 abgekühlt, sodann gibt man 10 g Vitamin A-Alkohol zu, begast mit Stickstoff und lässt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf wird Eis und Wasser zugegeben, mit Ather extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser, verdünnter SchwefelsÏure, Wasser, Natriumbicarbonatl¯sung und wieder mit Wasser gewaschen. Das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Athers erhaltene gelborange 01 wird in 100 ml tiefsiedendem Petrol äther gelöst.
Beim Stehenlassen im Eisschrank bei 0 kristallisieren 14 g Vitamin-A-p-nitro-benzoesäureester in schwach gelben, derben Kristallen aus ; Schmelzpunkt 65 ; Absorptionsmaximum bei 326 m@, E I = 1240 (in Petroläther).
13, 5 g Vitamin-A-p-nitro-benzoesäureester werden in 1000 ml Alkohol unter Zugabe von 200 ml Toluol gelöst und mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Menge Wasserstoff (2, 3 Liter) aufgenommen ist.
Hierauf wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abgedampft. Der Rückstand wird in 100 ml hochsiedendem Petrol äther heiss gelöst, die Lösung mit wenig Aktivkohle versetzt und filtriert. Beim Abkühlen kristallisiert Vitamin-A-p-amino-benzoesäureester in feinen, gelborangen Kristallen aus. Schmelzpunkt 98-100 ; Absorptionsmaximum bei 326 m, u, E t = 1450 (in Alkohol).
Beispiel 2
8 g m-Nitro-benzoylchlorid werden in 70 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die erhaltene Lösung auf +10¯ ab, gibt 10 g Vitamin-A-Alkohol zu und lässt die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Zimmertempe- ratur stehen. Hierauf giesst man die Lösung auf Eiswasser, extrahiert mit 250 ml Ather und wäscht die Ätherlösung zweimal mit je 200 ml Wasser, einmal mit 200 ml 30/oiger Schwefelsäure, wieder mit Wasser, dann mit 200 ml l böiger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser. Nach dem Trocknen des Athers über Natriumsulfat und dem Abdampfen des Athers erhält man 16, 5 g eines gelben zähen vols, das in 100 ml Petroläther (Siedebereich 60-90 ) gelöst wird.
Nun wird von wenig Ungelöstem abfiltriert, worauf beim Stehenlassen bei 0 13 g Vitamin-A-m-nitro-benzoat in orangeroten, derben Prismen auskristallisieren ; Schmelzpunkt 78 , Absorptionsmaximum bei 326 m@, E11 = 1130 (in Alkohol).
12 g Vitamin-A-m-nitro-benzoat werden in 150 ml Toluol und 100 ml Alkohol gelöst und mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 2, 1 Liter Wasserstoff geschüttelt.
Hierauf wird filtriert und das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in möglichst wenig Benzol gelöst und durch Zugabe von Petrol äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 8, 5 g Vitamin-A-m-amino-benzoat als gelbe Prismen ; Schmelzpunkt 108¯, Absorptionsmaximum bei 326 m@, E t = 1300 (in Alkohol).
Beispiel 3
10 g Vitamin-A-Alkohol, 5 g Anthranilsäure- methylester und eine Lösung von 80 mg Natriumhydroxyd in 0, 5 ml Methanol werden im Hochvakuum 4 Stunden auf 55 erwärmt, wobei durch eine feine Kapillare Stickstoff eingeleitet wird. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Äther gelöst und die ¯therl¯sung mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Sitherlösung mit Natriumsulfat und dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 14 g eines gelben Ols, das aus Petroläther bei 0¯ umkristallisiert wird. Nach dem Umkristallisieren erhält man Vitamin-A-o-amino-benzoat in derben gelblichen Prismen ;Schmelzpunkt93-95", Absorptionsmaximum bei 327 m, u, E t = 1245 (in Alkohol).
Beispiel 4
10 g Vitamin-A-Alkohol werden bei einer Temperatur von + 10 zu einer Mischung von 8, 4 g 3, 5 Dinitro-benzoylchlorid mit 120 ml Pyridin gegeben.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und wie in Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält
11, 6 g Vitamin¯A-3, 5-dinitro-benzoat als kristallinen Rückstand, der aus Petroläther (Siedebereich 90 bis 110 ) umkristallisiert wird, wobei man rote Prismen erhält, die sich oberhalb 150 langsam zersetzen ; Absorptionsmaximum bei 328 mu, E 1020 (in Alkohol).
5, 5 g Vitamin-A-3, 5-dinitro-benzoat werden in 200 ml Toluol und 50 ml Alkohol gelöst und mit Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme von 1, 7 Liter Wasserstoff bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Filtrieren der Hydrierlösung und dem Abdampfen des Lösungsmittels am Vakuum wird der Rückstand (5 g) durch Lösen in Aceton und Zugabe von Petroläther (Siedebereich 60-90¯) umkristallisiert. Man erhält 3 g Vitamin-A- 3, 5-diamino-benzoat in fast farblosen Blättchen ; Schmelzpunkt 124 , Absorptionsmaximum bei 327 m@, E l = 1310 (in Alkohol).
Beispiel 5
50 g Vitamin-A-acetat und 40 g p-Aminobenzoesäureäthylester werden in einem mit einem Rührer, einem Destillationsaufsatz mit absteigendem Kühler, einer Ansaugvorrichtung fur Toluol, einem Tropftrichter und einem Thermometer versehenen Kolben in 750 ml Toluol gelöst. Den Tropftrichter füllt man mit einer Lösung von 20 ml Natrium- äthylat (hergestellt durch Auflösen von 1 g Natrium in 20 ml Athanol) und 100 ml Toluol. Nun wird der Kolben auf einem Wasserbad erwärmt und an der Destillationsvorlage das Vakuum in der Weise gere gelt, dass Toluol bei einer Temperatur von 23-26 abdestilliert.
Innerhalb 1 Stunde wird die Lösung aus dem Tropftrichter zugegeben, wobei gleichzeitig die während dieser Zeit abdestillierenden 2, 5 1 Toluol durch die Ansaugvorrichtung aus einem Vorratsgefäss ersetzt werden. Zwecks Entfernung des gebildeten p-Amino-benzoesäureäthylesters wird das Reaktionsgemisch nun dreimal mit 500 ml 1%iger Salzsäure unter Stickstoff ausgerührt. Die Toluol lösung wird anschliessend mit 500 ml einer 5 folgen Natriumcarbonatlösung und 500 ml Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Toluols erhaltene Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält dabei 45 g Vitamin-A-p-aminobenzoat vom Schmelzpunkt 101-104 .