AT204190B

AT204190B - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern

Info

Publication number: AT204190B
Application number: AT580154A
Authority: AT
Original assignee: Pfizer & Co C
Priority date: 1954-10-20
Filing date: 1954-10-20
Publication date: 1959-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Vitamin A, wobei bestimmte neue Produkte gewonnen werden.

Die Ester des Vitamin A, d. h. die Ester des Vitamin-A-Alkohols mit Alkan- oder Alkensäuren, die bis zu etwa 22 Kohlenstoffatome in der Kette besitzen, stellen besonders zweckmässige Formen des Vitamins dar. Besonders die langkettigen Verbindungen besitzen eine hohe Fettlöslichkeit und ausgezeichnete Lagerbeständigkeit und lassen sich leicht in verschiedene pharmazeutische Präparate und menschliche und tierische Nahrungsmittel hineinarbeiten. Aus diesen Gründen werden sie für therapeutische und andere Verwendungszwecke den Vitamin-A-Alkoholen vorgezogen.

Bei einem Verfahren zur synthetischen Herstellung'des Vitamin A wird als Endprodukt das Acetat, oder gegebenenfalls ein anderer niederer Alkansäureester erhalten. Derartige Verbindungen wurden durch Verseifung und Wiederveresterung. z. B. mittels eines langkettigenFettsäurechlorids, in den gewünschten langkettigen Fettsäureester umgewandelt. Ein solches Verfahren weist jedoch eine Anzahl Mängel auf. Die Sonderstufen der Verseifung und Isolierung des Vitamin-A-Alkohols sind wegen Zersetzung und Verlusten infolge der Oxydierung des Vitamins kostspielig. Die Verwendung von langkettigen Fettsäurechloriden ist unbefriedigend, da sie stark korrodierende und unbeständige Verbindungen darstellen, die in Gegenwart von Feuchtigkeit unter Entwicklung von Chlorwasserstoff leicht hydrolisieren.

Es liegt auf der Hand, dass ein Verfahren, bei dem diese und anders Schwierigkeiten bekannter Verfahren wegfallen, von grossem Nutzen wäre.

Durch die Erfindung wird ein solches Verfahren geschaffen. Nach dem neuen Verfahren werden ver- hältnismässig einfache Vitamin-A-Ester mit langkettigen aliphatischen Estern von Nichtvitaminen umge- estert. Diese Umsetzung wird dadurch erreicht, dass ein Ester des Vitamin A mit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2-6 C-Atomen im Molekül, mit einem Ester einer höhermolekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 10 bis 22 C-Atomen in der Hauptkette, in an sich bekannter Weise, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 800 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxydes, -alkoholates bzw. eines Erdalkalimetalloxydes umgeestert wird.

Auf diese Weise werden mittels eines Verfahrens, das unmittelbarer und einfacher als die übliche Methode ist, komplexere Monoester von Fettsäuren u. dgl. gewonnen.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der niedere Alkansäureester des Vitamin A mit einem langkettigen Fettsäureester umgesetzt, mit dem es einen neuen Vitamin-A-Ester bilden soll. Diese langkettigenEster werden im allgemeinen zuerst aus niederen (1 bis 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthaltenden) aliphatischen. ein - oder mehrwertigen Alkoholen und monobasischen Alkan-und Alkensäuren mit etwa 10 bis 22 Kohlenstoffatomen in ihrer Hauptkette gebildet. Als Produkt wird der gewünschte Vi- tamin-A-Festtsäureester und als hauptsächliches Nebenprodukt der entsprechende Ester aus niederem ali- phatischem Alkohol und niederer Alkansäure gewonnen.

Durch Erhitzen auf eine geeignete Temperatur oder durch Drucksenkung oder durch beide Massnahmen kann der niedrigstsiedende Bestandteil der Reaktionsmasse, (d. h. der als Nebenprodukt entstehende Ester des niederen Alkohols) gegebenenfalls aus dem Gemisch herausdestilliert werden, wodurch der Fortgang der gewünschten Umsetzung weiter vorangetrieben wird. Im besonderen unterstützt die Temperaturerhöhung des Gemisches die Bildung einer vollständig verflüssigten Reaktionsmasse, die homogen und leichter rühr- bar ist. Einige der reinen Ester sind bei Zimmertemperatur fest. Temperaturen von etwa 20 bis 800 sind für die Umsetzung am besten geeignet.

Die Entfernung des als Nebennrodukt gewonnenen Esters stellt eine ausgesprochen vorteilhafte Mass- nahme dar, weil sie zur Bildung von Vitamin-A-Estern von sehr hoher Reinheit führt. Tatsächlich sind diese
Stoffe oft von derart hoher Reinheit, dass sie leicht kristallisieren. Sie besitzen auch noch andere durch ihre hohe Reinheit bedingte Vorteile, wie z. B. wenig hervortretenden Geschmack, sowie uas Fehlen von schäd- lichen Zerfalls- und Nebenprodukten. Dieses Verfahren erwies sich als ausserordentlich zweckmässig, um
Vitamin-A-Ester von sehr hoher, d. h. mehr als 95% piger Reinheit und bei geringsten infolge von Zerfall auftretenden Verlusten in grossem Massstab herzustellen.

Das so hergestellte Produkt ist frei von Verun- reinigungen, die bei früher angewendeten Verfahren der Verseifung und direkten Veresterung auftraten.

Weiterhin ist die Gefahr der korrodierenden Veresterungsmittel durch das vorliegende Verfahren volkom- men beseitigt.

Um die Umesterung mit praktisch brauchbarer Geschwindigkeit zu erreichen, erwies es sich als sehr wichtig, dass in dem Reaktionsgemisch ein alkalischer Katalysator, vorzugsweise eine Alkalimetall- oder
Erdalkalimetall Verbindung vorhanden ist. Vorzugsweise wird ein Alkoxyd gewählt, insbesondere ein niederes aliphatisches Alkoholat, z. B. Natriummethoxyd, Lithium äthoxyd, Kaliumäthoxyd, Bariummethoxyd,
Calciummethoxyd, Magnesiumisopropoxyd u. dgl., jedoch kann auch ein Alkalimetallhydroxyd, oder ein
Erdalkalimetalloxyd oder-hydroxyd verwendet werden. Die katalytische Verbindung braucht nur in ge- ringen Mengen, z. B. 0,20 Mol je Mol Vitamin-A-Verbindung oder weniger verwendet werden ; im all- gemeinen genügt 0,01 bis 0, 1 Mol je Mol Vitaminester.

Es ist wichtig, dass zwischen dem Katalysator und den Reaktionsteilnehmem ein guter Kontakt besteht, was im allgemeinen durch kräftiges Rühren erreicht wird. Der Katalysator kann als Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem nie- deren Alkohol, zugegeben werden, was zur besseren Verteilung des Katalysators in der Reaktionsmasse dient.

Wird für die Zugabe des Katalysators einLösungsmittel verwendet, dann wird dieses ebenfalls während der
Destillation. des Estemebenproduktes entfernt.

Für die übliche Umsetzung genügen ungefähr äquimjlare Mengen des langkettigen Fettsäureesters und der kurzkettigen Vitamin-A-Ester. Ein Überschuss des einen oder ändern Ausgangsstoffes hat keine nach- teiligen Folgen, aber auch nur wenig praktischen. Wert. Einer oder beide Ausgangsstoffe kann in ungerei- nigter oder gereinigter Form, je nach dem gewünschten Produkt, verwendet werden. Ein bekanntermassen zweckmässiger, einfacher Vitamin-A-Ester ist das Acetat, das im Handel leicht erhältlich ist, jedoch können nach dem neuen Verfahren auchVitamin-A-Propionat,-Butyrat usw. umgeestert werden. Unter den langkettigen Fettsäureestem sind Palmitate, Laurate, Myristate, Stearate, die Ester der ungesättigten Fett- säuren, sowohl der Cis- wie der Transstellung, z. B.

Oleate, Linoleate, Elaidate, Erucate, Brassidate u. dgl., die mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Propanolen, Butanole usw.) und den niederen mehrwertigen Alkoholen, z. B. Propylenglycol, Glycerin, Buthylenglycol usw. verestert sind, wert- volle Reaktionskomponenten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird der langkettige Ester im allgemeinen in einem geeigneten Gefäss erhitzt und, wenn der Ester ein fester Stoff ist, zuerst geschmolzen. Der Vitamin-
A-Ester der niederen Alkansäure, z. B. das Acetat, der auch ein Feststoff in gereinigter Form sein kann, wird mit den andern Reaktionsteilnehmern gemischt, worauf die katalytische Metall Verbindung zugegeben wird. Das Gemisch wird gut gerührt. Es ist zweckmässig, die Reaktionsteilnehmer vor der Zugabe des Ka- talysators zu trocknen, so dass der gewünschte wasserfreie Zustand beibehalten wird.

Um genügend Kontakt zwischen dem Katalysator und den Reaktionsteilnehmern herzustellen, ist ein gutes Rühren erforderlich, vor allem deswegen, weil bestimmte Katalysatoren in den Reaktionsgemischen schwerlöslich sein können. Die Temperatur wird allmählich erhöht. Das warme Gemisch kann unter Vakuum behandelt werden, so dass der aus dem niederen aliphatischen Alkohol und der niederen Alkansäure gebildete Ester abdestilliert und der
Ablauf der Reaktion beschleunigt wird. Dieses Nebenprodukt kann gesammelt werden, und sobald hievon eine annähernd äquimolare Menge erhalten wurde, kann die Umsetzung als beendet angesehen werden.

Die Umesterung kann eine bis mehrere Stunden dauern, was auch etwas von der Temperatur, dem Katalysator und der verwendeten Vorrichtung abhängt. Im allgemeinen ist es am besten, das Reaktionsgemisch über etwa 20 , aber nicht viel über etwa 900 zu erhitzen. Selbst bei 800 oder etwas höherer Temperatur

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wurde bei 55-600 während 90 Minuten aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Ein Verlust von 24,5 trat ein, was eine 100% igue Umsetzung anzeigte. Der Rest wurde in drei Volumenteilen Methylenchlorid gelöst, mit kohlendioxydgesättigtem Wasser behandelt und dann dreimal mit Wasser gewaschen.

Nachdem Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter vakuum entfernt. 170 g Vitamin-A-Palmitat von 99% figer Reinheit wurden erhalten.

Beispiel3 :Vitamin-A-AcetatundMethylpalmitatwurdennachdemVerfahrenderBeispiele1und 2 umgesetzt, nur mit dem Unterschied, dass Magnesiumäthoxyd zur Katalysierung der Umesterung verwendet wurde. Das Vitamin-A-Palmitat hatte etwa die gleiche Reinheit und wurde in ähnlicher hoherAus- beute erhalten.

Beispiel 4: Ein Drittel Mol (109, 5 g) reines Vitamin-A-Acetat wurde mit ein Drittel Mol (94,8 g) reinem Äthylpalmitat gemischt. Die Reaktion wurde wie oben beschrieben durchgeführt, wobei 0, 2 g Natriummetall in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol gelöst als Katalysator verwendet wurden. Es dauerte gtwa zwei Stunden bis das Äthylacetatnebenprodukt vollständig entfernt war. Nachdem der Rest, wie in ooigen Beispielen beschrieben, aufgearbeitet worden war, wurde eine Ausbeute von 170 g Vitamin-A-Palmitat, mit einer Reinheit von 99-100"in erhalten.

Beispiel 5 : Äquimolare Mengen Vitamin-A-Acetat und Methylpalmitat wurden vermischt und das Gemisch wurde bei 45-50 in einem Gefäss geschmolzen, das mit einem Rührer, einem Thermometer,
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wurde zur Entfernung von flüchtigen Stoffen, z. B. Wasser, zwei Stunden lang unter Hochvakuum gehalten. Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol mit einer Konzentration von 25 g je 100 cm3 wurde als Katalysator verwendet. Der Verlauf der Umesterung wurde an Hand der Destillationsgeschwinfigkeit des Methylacetats und des Gewichtsverlustes der Reaktionsprodukte beobachtet. Die Beobachtungen sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
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Zeit <SEP> Gewicht <SEP> des <SEP> verwende- <SEP> Temperatur <SEP> Gewicht <SEP> des <SEP> gewon-berechneter <SEP> Verlust <SEP> des
<tb> (Minuten) <SEP> ten <SEP> Natriummethylats. <SEP> C <SEP> nenenMethylacetats. <SEP> Reaktionsgemisches <SEP> in <SEP> Gew.'yo <SEP>
<tb> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 46
<tb> 10 <SEP> 35 <SEP> 261 <SEP> g <SEP> 71
<tb> 20 <SEP> 50
<tb> 45 <SEP> 55 <SEP> 347, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 94
<tb> 50 <SEP> 11,3 <SEP> 55
<tb> 75 <SEP> 55 <SEP> 355, <SEP> 5 <SEP> g <SEP> 96
<tb> 135 <SEP> 55 <SEP> 98
<tb>

Es zeigte sich, dass der Reaktionsbehälter 98 Gew. lo des berechneten Wertes verloren hatte, der durch vollständige Destillation des Methylacetatnebenproduktef verloren gehen musste. Die Reaktion war demnach zu 9 81o erfolgt.

Das Restprodukt wurde in drei Volumteilen Hexan gelöst, einmal mit kohlendioxydhaltigem Nasser und dreimal mit reinem Wasser gewaschen. Die Hexanlösung wurde dann unter Vakuum konzentriert und das Vitamin-A-Palmitat gewonnen, dessen Gewicht eine Ausbeute von 96% ergab. Der neue Ester erwies sich auf Grund der USP XIV-Test-Methode als hundertprozentiges Vitamin-A-Palmitat.

Beispiel 6 : Ein Mol reines kristallines Vitamin-A-Acetat (328 g) und ein Mol Methylpalmitat (270 g) wurden in einem wie in Beispiel 7 beschriebenen Gefäss miteinander verschmolzen. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 4, 5 g Magnesiummetall in 100 cm 3 warmen Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 550 erhitzt und darauf dieser Katalysator unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgefäss wurde evakuiert und das Gemisch aus Methanol und Methylacetat in ein Trockeneisbad getaucht. Die Umsetzung wurde nach zwei Stunden unterbrochen, worauf sich zeigte, da3 das Reaktionsgemisch 71 g (korrigiert für das Gewicht des verwendeten Katalysators) verloren hatte. Für das in der Auffangvorrichtung gesammelte Methylacetat-Methanol-GE misch wurde ein Methylacetat-Gehaltvon71, 5 g gefunden. Demnach war die Reaktion mit einer Vollständigkeit von 95-96% verlaufen.

Das Produkt wurde in drei Volumenteilen Hexan gelöst und, nachdem es mit kohlendioxydhaltigem Wasser gewaschen worden war, zwei-
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ig.Beispiel 7 : EinDrittelMol reines kristallines Vitamin-A-Acetatwurde miteinDrittelMolMethyl- laurat vermischt. Nach der Entfernung von flüchtigen Stoffen, z. B. Wasser, durch mildes Erhitzen unter

Vakuum wurde eine Lösung von Natriummethylat in Methanol (drei Molprozent) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und, wie in Beispiel 7 beschrieben, erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Produkt gewonnen und, wie zuvor beschrieben, gereinigt. Das gewonnene Vitamin-A-Laurat war lOU-ig rein und
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Beispiel8 :EinGemischvon0,75MolVitamin-A-Acetatund0,75MolÄthylmyristatwurdemit einer geringen Menge (etwa 0,05 Mol) Natriummethylat behandelt.

Das Gemisch wurde gerüurt und auf eine Temperatur von 45-550 erhitzt. Das Äthylacetat-Nebenprodukt wurde unter Vakuum, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, abdestilliert. Das gewonnene Vitamin-A-Myristat erwies sich als 99, 5'ig rein. Es hatte einen Brechungsindex von 1, 5632 und kristallisierte leicht beim Stehen im Kühlschrank.

Beispiel9 :Äquimolaremengenvonvitamin-A-Butyratundpropyllauratwurdengemischtundet- wa 0, 1 Mol Lithiumhydroxyd, das in einem kleinen Volumen Methanol gelöst worden war, wurde zugegeben.

Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang bei 500 unter Vakuum erhitzt. Das Propylbutyrat, das aus dem Reaktionsgemisch abdestillierte, wurde in einer mit Trockeneis gekühlten Vorlage gesammelt. Sobald sich etwa 1 Mol angesammelt hatte, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, in einem Lösungsmittel gelöst und zur Entfernung des alkalischen Katalysators mit kohlendioxydhaltigem Wasser gewaschen. Eine beinahe quantitative Ausbeute anVitamin-A-Laurat wurde erhalten. Das Produkt wurde mit 0, 50/0 handels. üblichem butyliertem Oxyanisol gemischt und dann unter Vakuum unter Verwendung eines trockenen Stickstoffstromes getrocknet.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Estern des Vitamin A. dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester des VitaminAmit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2 bis 6C-Atomen im Molekül, mit einem Ester einer höhermolekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 10 bis 22 C-Atomen in der Hauptkette, in an sich bekannter Weise, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 800 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -alkoholates bzw. eines Erdalkalimetalloxyds, umgees. ert wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Ester einer höhermolekularen alpha- tischen Carbonsäure mit etwa 10-22 C-Atomen in der Hauptkette ein Ester mit 1-5 C-Atome enthaltenden aliphatischen ein- oder mehrwertigen Alkoholen verwendet wird. EMI5.2