-
Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Vitamins A durch Umesterung.
-
Die Ester des Vitamins A mit Alkan- oder Alkensäuren, die bis zu
etwa 22 Kohlenstoffatome in der Kette besitzen, stellen besonders zweckmäßige Formen
des Vitamins A dar. Besonders die langkettigen Verbindungen besitzen eine hohe Fettlöslichkeit
und ausgezeichnete Lagerbeständigkeit und lassen sich leicht in verschiedene pharmazeutische
Präparate und menschliche und tierische Nahrungsmittel einarbeiten. Aus diesen Gründen
werden sie für therapeutische und andere Verwendungszwecke den Vitamin-A*Alkoholen
vorgezogen.
-
Bei einem Verfahren zur synthetischen Herstellung des Vitamins A
wird als Endprodukt das Acetat oder gegebenenfalls ein anderer niederer Alkansäureester
erhalten.
-
Derartige Verbindungen wurden durch Verseifung und Umesterung, z.
B. mittels eines langkettigen Fettsäurechlorids, in die gewünschten langkettigen
Fettsäureester umgewandelt. Ein solches Verfahren weist jedoch eine Anzahl von Mängeln
auf. Die Stufen der Verseifung und Isolierung des Vitamin-A-Alkohols sind auf Grund
der Zersetzung des Vitamins A durch Oxydation kostspielig.
-
Die Verwendung von langkettigen Fettsäurechloriden ist unbefriedigend,
da sie stark korrodierende und unbeständige Verbindungen darstellen, die in Gegenwart
von Feuchtigkeit unter Entwicklung von Chlorwasserstoff leicht hydrolisieren. Es
liegt auf der Hand, daß ein Verfahren, bei dem diese Schwierigkeiten wegfallen,
von großem Nutzen wäre.
-
Die Erfindung stellt ein solches Verfahren dar. Nach dem neuen Verfahren
werden verhältnismäßig einfache Vitamin-A-Ester mit langkettigen aliphatischen Carbonsäureestern
umgeestert. Die Umesterung wird dadurch erreicht, daß ein niederer Alkansäureester
des Vitamins A mit einem langkettigen aliphatischen Ester einer Alkan-oder Alkensäure
in Gegenwart eines alkalischen Katalysa tors, vorzugsweise unter praktisch wasserfreien
Bedingungen, umgesetzt wird. Auf diese Weise werden mittels eines Verfahrens, das
einfacher als die übliche Methode ist, auch schwerer zugänglichere Monoester des
Vitamins A mit Fettsäuren gewonnen.
-
Es ist bereits bekannt, daß einfache Carbonsäureester, insbesondere
Carbonsäureester des tertiären Butylalkohols mit anderen Carbonsäureestern durch
Erhitzen in Gegenwart von Alkali umgeestert werden können. Im Hinblick auf die komplizierte
Struktur und die große Empfindlichkeit des Vitamin-A-Moleküls war es jedoch völlig
unerwartet, daß sich eine solche Umsetzung auch auf die Umesterung niedermolekularer
in höhermolekulare Vitamin-A-Ester anwenden lassen würde.
-
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein niederer
Alkansäureester des Vitamins A, z. B. ein solcher, dessen Säurekette etwa 2 bis
6 Kohlenstoffatome enthält, mit einem langkettigen Fettsäureester umgesetzt, der
im allgemeinen aus niederen (1 bis 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthaltenden) aliphatischen,
ein- oder mehrwertigen Alkoholen und einbasischen Alkan- oder Alkensäuren mit etwa
10 bis 22 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette gebildet. Die Umsetzung wird zur Beschleunigung
des Verfahrens bei mäßig erhöhter Temperatur und, um unerwünschte Nebenreaktionen
möglichst zu vermeiden, unter praktisch wasserfreien Bedingungen sowie in Gegenwart
eines alkalischen Umesterungskatalysators, insbesondere einer Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallverbindung, durchgeführt. Als Produkt wird der gewünschte Vitamin-A-Fettsäureester
und als Nebenprodukt der entsprechende Ester aus niederem aliphatischem Alkohol
und niederer Alkansäure gewonnen.
-
Durch Erhitzen auf eine geeignete Temperatur oder durch Drucksenkung
oder durch beide Maßnahmen kann der niedrigstsiedende Bestandteil der Reaktionsmischung
(d. h. der Nebenproduktester des niederen Alkohols) gegebenenfalls aus dem Gemisch
herausdestilliert werden, wodurch der Fortgang der gewünschten Umsetzung weiter
vorangetrieben wird. Insbesondere unterstützt Temperaturerhöhung des Gemisches die
Bildung einer vollständig flüssigen Reaktionsmischung, die homogen und leichter
rührbar ist. Einige der reinen Ester sind bei Zimmertemperatur fest. Temperaturen
von etwa 20 bis etwa 80" sind für die Umsetzung am besten geeignet.
-
Die fortlaufende Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Esters
stellt eine ausgesprochen vorteilhafte Maßnahme dar, weil sie zur Bildung von Vitamin-A-Estern
von sehr hoher Reinheit führt. Tatsächlich sind diese Stoffe oft so rein, daß sie
leicht kristallisieren. Sie besitzen auch einen wenig hervortretenden Geschmack,
und es fehlen darin schädliche Zerfalls- und Nebenprodukte. Dieses Verfahren erwies
sich als außerordentlich zweckmäßig, um
Vitamin-A-Ester von sehr
hoher, d. h. mehr als 9501,igel Reinheit und in guten Ausbeuten in großem Maßstab
herzustellen. Die hergestellten Produkte sind frei von Verunreinigungen, die bei
den früher angewandten Verfahren der Verseifung und anschließender Veresterung des
Vitamins A auftraten. Weiterhin ist die Gefahr der korrodierenden Veresterungsmittel
durch das vorliegende Verfahren vollkommen beseitigt. Um die Umesterung mit praktisch
brauchbarer Geschwindigkeit ablaufen zu lassen, erwies es sich als sehr wichtig,
daß in dem Reaktionsgemisch ein alkalischer Katalysator, vorzugsweise eine Alkalimetall-
oder Erdalkallmetallverbindung vorhanden ist. Vorzugsweise wird ein Alkoholat verwendet,
insbesondere ein niederes aliphatisches Alkoholat, z. B.
-
Natriummethylat, Lithiummethylat, Kaliumäthylat, Bariummethylat, Calciummethylat
oder Magnesiunusopropylat. Jedoch kann auch einAlkali- oder ein Erdalkalihydroxyd
verwendet werden. Die katalytische Verbindung braucht nur in geringen Mengen, z.
B. 0,20 Mol je Mol Vitamin-A-Verbindung oder weniger verwendet zu werden; im allgemeinen
genügen 0,01 bis 0,1 Mol je Mol Vitamin-A-Ester. Es ist wichtig, daß der Katalysator
und die Reaktionsteilnehmer kräftig gerührt werden. Der Katalysator kann als Lösung
oder Suspension in einem geeigneten Lösungmittel, z. B. einem niederen Alkohol,
zugegeben werden, um den Katalysator in der Reaktionsmischung besser zu verteilen.
Wird für die Zugabe des Katalysators ein Lösungsmittel verwendet, dann wird dieses
ebenfalls während der Destillation des Esternebenprodukts entfernt.
-
Für die übliche Umsetzung genügen ungefähr äquimolare Mengen des
langkettigen Fettsäureesters und des kurzkettigen Vitamin-A-Esters. Ein Überschuß
des einen oder anderen Ausgangsstoffes hat keine nachteiligen Folgen, aber auch
nur wenig praktischen Wert. Einer oder beide Ausgangsstoffe können in ungereinigter
oder gereinigter Form, je nach dem gewünschten Produkt, verwendet werden. Ein bekanntermaßen
zweckmäßiger, einfacher Vitamin-A-Ester ist das Acetat, das im Handel leicht erhältlich
ist. Jedoch können nach dem neuen Verfahren auch Vitamin-A-Propionat oder -Butyrat
umgeestert werden. Unter den langkettigen Fettsäureestern sind die Palmitate, Laurate,
Myristate, Stearate, die Ester der ungesättigten Fettsäuren, sowohl mit cis- wie
trans-Konfiguration, z. B. Oleate, Linoleate, Elaidate, Erneate oder Brassidate,
die mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Propanolen oderButanolen)
und den niederen mehrwertigen Alkoholen, z. B. Propylenglykol, Glycerin oder Butylenglykol
verestert sind, wertvolle Reaktionskomponenten.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der langkettige
Ester im allgemeinen in einem geeigneten Gefäß erhitzt und, wenn der Ester ein fester
Stoff ist, zuerst geschmolzen. Der Vitamin-A-Ester der niederen Alkansäure, z. B.
das Acetat, der auch ein Feststoff in gereinigter Form sein kann, wird mit dem anderen
Reaktionsteilnehmer gemischt und anschließend die katalytische Metallverbindung
zugegeben. Das Gemisch wird gut gerührt. Es ist zweckmäßig, die Reaktionsteilnehmer
vor der Zugabe des Katalysators zu trocknen.
-
Die Temperatur wird allmählich erhöht. Das warme Gemisch kann im Vakuum
behandelt werden, so daß der aus dem niederen aliphatischen Alkohol und der niederen
Alkansäure gebildete Ester abdestilliert und der Ablauf der Reaktion beschleunigt
wird. Dieses Nebenprodukt kann gesammelt werden, und sobald hiervon eine annähernd
äquimolare Menge erhalten wurde, kann die Umsetzung als beendet angesehen werden.
Die Umesterung kann eine bis mehrere Stunden dauern, was auch etwas von der Temperatur,
dem Katalysator und der
verwendeten Vorrichtung abhängt. Im allgemeinen ist es am
besten, das Reaktionsgemisch über etwa 20°, aber nicht viel über etwa 90" zu erhitzen.
Selbst bei 80" oder etwas höherer Temperatur erfolgt nur eine geringe oder gar keine
Zerstörung der wirksamen Verbindung, und es werden noch hohe Ausbeuten an langkettigen
Fettsäureestern des Vitamins A erhalten. Obwohl ein hochsiedendes organisches Lösungsmittel,
z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff (dessen Siedepunkt natürlich höher sein
muß als der des aus dem Reaktionsgemisch abzudestillierenden Nebenproduktesters),
verwendet werden kann, stellt dies kein bevorzugtes Verfahren dar, da es zur Erreichung
hoher Ausbeuten nicht wesentlich ist, und die Schwierigkeiten derAbtrennungderhöhermolekularenVerbindungen
vergrößern kann.
-
Wenn die Reaktion praktisch beendet ist, kann das Reaktionsprodukt
in einem geeigneten Lösungsmittel, d. h. einem solchen, das den langkettigen Fettsäureester
des Vitamins A zu lösen vermag, jedoch zur Erleichterung der anschließenden Entfernung
einen ziemlich niedrigen Siedepunkt hat, gelöst werden. Zweckmäßige Lösungsmittel
sind Benzol, Petroläther, Chloroform, Diäthyläther oder Methylendichlorid. Der Katalysator
kann dann durch Waschen der organischen Lösung mit Wasser oder mit einer verdünnten
Säure, die zur Neutralisation der alkalischen Verbindung ausreicht, entfernt werden.
Die organische Lösung kann dann getrocknet und das Lösungsmittel entfernt werden,
worauf der gewünschte langkettige Fettsäureester des Vitamins A erhalten wird.
-
Es liegt auf der Hand, daß, wenn die Verbindung für Nahrungs- oder
therapeutische Zwecke verwendet werden soll, keine toxischen Stoffe im Endreaktionsgemisch
oder im Produkt bleiben sollten.
-
Ein besonders wertvolles Merkmal der Erfindung besteht darin, daß
neue Gemische von genießbaren Ölfettsäureestern des Vitamins A gebildet werden.
Diese stellen eine neue Klasse von Gemischen dar, die in viel stärkerem Maße öllöslich
sind, als künstlich hergestellte Gemische der einzelnen reinen Fettsäureester. Sie
werden direkt durch Erhitzen eines niederen Alkansäureesters des Vitamins A mit
wenigstens etwa 1 Mol eines genießbaren Öls in Gegenwart eines alkalischen Katalysators
erhalten.
-
Die gemischten Ester enthalten Fettsäuren der gleichen Art, wie sie
in dem ursprünglich angewandten genießbaren Öl vorhanden sind, und zwar sowohl gesättigte
als auch ungesättigte Säuren (cis und trans), die die Ester bilden.
-
So wird ein niederer Alkansäureester des Vitamins A mit einem trockenen,
genießbaren Ö1 oder Fett entweder tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, z. B.
Maisöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Kürbiskernöl, Rapsöl, Sesamöl, Heringsfischöl
(Menhadenöl), Talg oder anderen tierischen Fetten, entsprechend den zuvor dargelegten
Verfahrensbedingungen umgesetzt. Ein besonders wertvolles Produkt wird erhalten,
wenn Vitamin-A-Acetat mit Maisöl in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetalls oder
Erdalkalimetalls erhitzt wird. Maisöl enthält einen hohen Anteil Glyceryloleat und
-linoleat, und ein Teil des einfachen Vitamin-A-Esters wird in das Oleat und Linoleat
umgewandelt, wodurch die Öllöslichkeit des Vitamins erheblich erhöht wird. Nach
Entfernung des Katalysators kann das Gemisch als bequeme Vitamin-A-Quelle für pharmazeutische
Präparate oder Diätergäuzungsmittel verwendet werden.
-
Wie oben angegeben, ist es am besten, während der Umesterung Wärme
anzuwenden. Die Umsetzung erreicht dann rasch einen Gleichgewichtszustand, in welchem
ein Gemisch der verschiedenen möglichen neuen Ester vorhanden ist. Wird ein Fettsäureester
eines mehrwertigen Alkohols verwendet, dann braucht nur ein Teil dieses Esters zur
Bildung der entsprechenden Vitamin-A-
Verbindung verwendet zu werden.
So kann, wenn Vitamin-A-Acetat mit Glyceryltripalmitat umgesetzt wird, Dipalmitatmonoacetat,
Monopalmitatdiacetat und bzw oder Glycerintriacetat entstehen. Dies hängt von den
Verfahrensbedingungen, z. B. den Mengen der Reaktionsteilnehmer, ab.
-
Bei der Herstellung dieser genießbaren Ölfettsäureester des Vitamins
A wird das Reaktionsgemisch, nachdem es 1 oder 2 Stunden erhitzt wurde, am besten
gekühlt und vom Katalysator durch Waschen mit Wasser befreit.
-
Im allgemeinen wird durch wenigstens etwa istündiges Erhitzen der
Mischung unter Rühren bei etwa 45 bis 70° die Umesterung eines beträchtlichen Teils
der Reaktionsteilnehmer erreicht. Das so erhaltene Produkt besitzt, selbst wenn
die Umesterung nur eine teilweise ist, eine stark erhöhte Ö1- und Fettlöslichkeit.
Ein Ölüberschuß kann verwendet werden, und die erhaltenen gemischten Ester des Vitamins
A brauchen nicht hiervon getrennt zu werden, sondern können direkt als Lösung in
Ö1 von ausgezeichneter Beständigkeit und hohem Wert in den Handel gebracht werden.
Gegebenenfalls kann durch Verwendung von genügend Ö1 ein Produkt erhalten werden,
das eine Wirksamkeit von z. B. 500000 oder 1 000 000 Einheiten je g Lösung besitzt.
-
Die besonders wertvollen Produkte, die durch die Verwendung eines
genießbaren Fettes oder Öls bei der oben beschriebenen Umsetzung gebildet werden,
zeigen gegenüber gewöhnlichen Estern des Vitamins A eine hohe Beständigkeit, z.
B. sind die Stoffe, die durch Umsetzung des Vitamin-A-Acetats und wenigstens etwa
eines Moläquivalents eines genießbaren Öls in Gegenwart eines basischen Katalysators
hergestellt werden, entschieden beständiger als eine Lösung eines einzelnen reinen
Esters des Vitamins A in demselben Öl.
-
Nicht nur ein einzelner Ester aus einer langkettigen aliphatischen
Carbonsäure und einem kurzkettigen aliphatischen Alkohol kann als eines der Ausgangsstoffe
im vorliegenden Verfahren verwendet werden, sondern es können auch Gemische solcher
Ester, z. B. Gemische von Methylpalmitat und Äthyloleat, verwendet werden. Solche
Gemische sind deswegen vorteilhafter, weil die Gemische der langkettigen aliphatischen
Säureester des Vitamins A gewöhnlich bei Zimmertemperatur flüssig sind, während
die Ester mit einer einzelnen sehr reinen Säure häufig dazu neigen, bei Zimmertemperatur
zu kristallisieren.
-
Es liegt auf der Hand, daß sehr reine flüssige Vitamin-A-Estergemische
gewisse Vorteile besitzen, da Flüssigkeiten leichter zu gemischten Produkten zugegeben
und leichter nach dem Volumen abgemessen werden können.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
-
Beispiel 1 113 Mol (109,5 g) reines kristallines Vitamin-A-Acetat
wurde mit 1/3 Mol (90,2 g) Methylpalmitat gemischt. Das Gemisch wurde in einen 500
ccm fassenden Rundkolben gebracht, der mit einem Kapillarröhrchen zur Einleitung
eines feinen Stickstoffstromes und einem oberhalb der Flüssigkeitsoberfläche befindlichen
Rohr versehen war welches über eine mit C O2-Schnee gekühlte Auffangvorrichtung
mit einer Hochvakuumpumpe verbunden war.
-
Um den festen Stoff zu schmelzen, wurde das Gemisch in diesem Kolben
auf eine Temperatur von 45 bis 55" erhitzt.
-
Um Spuren von Äthanol und Wasser zu entfernen, wurde die Schmelze
1 Stunde lang einem Hochvakuum ausgesetzt. Darauf wurden 4 g trockenes Natriummethylat
zugegeben. Der Kolben wurde erneut evakuiert und das Gemisch etwa 2 Stunden bei
55 bis 60° erhitzt.
-
Während dieser Zeit wurden in der gekühlten Auffangvorrichtung über
900/o der theoretischen Menge des
Methylacetatnebenproduktes gewonnen. Die Reaktion
wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und dann das Gewicht des Rückstands in dem
Kolben geprüft. Es wurde gefunden, daß infolge der Methylacetat-Destillation 98bis1000/,
des theoretischen Gewichtsverlustes eingetreten waren. Das Restprodukt bestand praktisch
aus reinem Vitamin-A-Palmitat, das noch das katalytisch wirksame Metallalkoholat
enthielt. Dieses Palmitat wurde von dem Natriummethylat dadurch befreit, daß es
in 2 bis 4 Volumen Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen wurde.
Sobald die Waschwässer neutral waren, wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen im
Vakuum bei 40 bis 50° entfernt. Das schließlich gewonnene Vitamin-A-Palmitat wog
169 g und zeigte auf Grund spektroskopischer Untersuchungen eine 98-bis 1000/,ige
Reinheit. Sein Brechungsindex betrug n020 1,550 bis 1,556 und das Verseifungsäquivalent
520 bis 530.
-
Beispiel 2 1/3 Mol (109,5 g) reines kristallines Vitamin-A-Acetat
wurde mit 1/3 Mol (90,2 g) reinem Methylpalmitat in einer im Beispiel 1 beschriebenen
Vorrichtung gemischt. Das Gemisch wurde, wie oben beschrieben, zur Entfernung von
Äthanol- und Wasserspuren im Vakuum erhitzt.
-
Dann wurden 0,35 g in 10 ccm Methanol gelöstes Lithiummethylat zugegeben.
Das Methylacetat wurde bei 55 bis 60° innerhalb von 90 Minuten aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert. Der Gewichtsverlust betrug 24,5 g entsprechend einer 1000/0eigen
Umsetzung. Der Rest wurde in 3 Volumteilen Methylenchlorid gelöst, mit kohlendioxydgesättigtem
Wasser behandelt und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen
Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Es wurden 170 g Vitamin-A-Palmitat von 990/0aber Reinheit erhalten.
-
Beispiel 3 Vitamin-A-Acetat und Methylpalmitat wurden nach dem Verfahren
der Beispiele 1 und 2 umgesetzt, nur mit dem Unterschied, daß Magnesiumäthylat als
Katalysator verwendet wurde. Das Vitamin-A-Palmitat hatte etwa die gleiche Reinheit
und wurde in ähnlich hoher Ausbeute erhalten.
-
Beispiel 4 1/3 Mol (109,5 g) reines Vitamin-A-Acetat wurde mit 1/3
Mol (94,8 g) reinem Äthylpalmitat gemischt. Die Reaktion wurde wie oben beschrieben
durchgeführt, wobei 0,2 g Natriummetall, in 10 ccm wasserfreiem Äthanol gelöst,
als Katalysator verwendet wurden. Es dauerte etwa 2 Stunden, bis das Äthylacetatnebenprodukt
vollständig entfernt war. Nachdem der Rest, wie in obigen Beispielen beschrieben,
aufgearbeitet worden war, wurde eine Ausbeute von 170 g Vitamin-A-Palmitat mit einer
Reinheit von 99 bis 1000/o erhalten.
-
Beispiel 5 35 g reines kristallines Vitamin-A-Acetat wurden mit 65
g hochwertigem handelsüblichem Maisöl geschmolzen.
-
Das geschmolzene Gemisch wurde zur Entfernung von Wasser- und Äthanolspuren
im Hochvakuum auf 55 bis 60° erhitzt. Das Gemisch wurde mit 1 g trockenes Natriummethylat
versetzt und 3 Stunden im Hochvakuum erhitzt. Das Produkt wurde wie in den obigen
Beispielen in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit kohlendioxydhaltigem
Wasser und reinem Wasser gewaschen.
-
Das gewaschene Material wurde ffltriert und das Lösungsmittel
im
Vakuum entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt war ein gelbes Ö1, das 1
060 000 Einheiten Vitamin A je g enthielt. Selbst nachdem das Produkt bei 5" mindestens
2 Monate gestanden hatte, kristallisierte es nicht aus dem Öl aus. Wurde eine vergleichbare
Menge kristallines Vitamin-A-Acetat in Maisöl von gleicher Qualität durch Erwärmen
ohne Verwendung eines Katalysators einfach aufgelöst, dann kristallisierte Vitamin-A-Acetat
aus der Lösung aus, nachdem diese nur 4 Stunden bei gleich niedriger Temperatur
gestanden hatte.
-
Das nach diesem Beispiel erhaltene Produkt eignet sich besonders
zur Einarbeitung in verschiedene pharmazeutische Präparate und Nahrungsmittel. Es
hat sehr große Ähnlichkeit mit natürlichen Vitamin-A-Präparaten, ohne deren gewöhnlich
vorhandenen nachteiligen fischigen Geruch und Geschmack aufzuweisen und ohne Neo-Vitamin
A von geringerer Wirksamkeit zu enthalten.
-
Beispiel 6 455 g Vitamin-A-Acetat-Konzentrat mit 2200000 Einheiten
je g wurden bei 45 bis 50° mit 545 g genießbarem Baumwollsamenöl geschmolzen. Das
Gemisch wurde in einen mit Rührer, Thermometer und Kapillarröhrchen für das Einleiten
von Stickstoff versehenen 2-Liter-Rundkolben gebracht. Der Kolben war mit einem
über der Flüssigkeitsoberfläche befindlichen Rohr versehen, das über eine mit Trockeneis
gekühlte Auffangvorrichtung mit einer Hochvakuumpumpe verbunden war. Während das
Gemisch gerührt wurde, wurden 10 g trockenes Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde unter starkem Rühren 3 Stunden im Vakuum
auf einer Temperatur von 55" gehalten.
Das Reaktionsprodukt wurde dann in 3 bis 4 Volumteilen Methylenchlorid gelöst. Die
Lösung wurde einmal mit Kohlendioxyd enthaltendem Wasser und zweimal mit Wasser
allein gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, worauf 970 g
gemischte Ölfettsäureester des Vitamins A mit 1020000 Einheiten pro g erhalten wurden.
Dieses Produkt erwies sich als sehr geeignet zur Anreicherung verschiedener Nahrungsmittel
und pharmazeutischer Präparate mit Vitamin A. Nach längerem Lagern bei - trat keine
Kristallisation der Vitamin-A-Ester ein, und das klare, leichtgefärbte, ölige Produkt
zeigte hohe Beständigkeit.
-
Beispiel 7 Äquimolekulare Mengen Vitamin-A-Acetat und Methylpalmitat
wurden vermischt, und das Gemisch wurde bei 45 bis 50° in einem Gefäß geschmolzen,
das mit einem Rührer, einem Thermometer, einer über eine mit Trockeneis gekühlte
Auffangvorrichtung zu einer Vakuumpumpe führenden Verbindung und mit einem Tropftrichter
zur Einführung des Katalysators versehen war. Das geschmolzene Gemisch wurde zur
Entfernung von flüchtigen Stoffen, z.B. Wasser, 2 Stunden unter Hochvakuum gesetzt.
Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol mit einer Konzentration von 25 g je
100 ccm wurde als Katalysator verwendet. Der Verlauf der Umesterung wurde an Hand
der Destillationsgeschwindigkeit des Methylacetats und des Gewichtsverlustes des
Reaktionsgemisches beobachtet. Diese Beobachtungen sind in der folgenden Tabelle
wiedergegeben.
| Zeit | Gewicht des verwendeten | Temperatur | Gewicht des gewonnenen
| Berechneter Verlust |
| Minuten Zu DC | ° C | Methylacetats | des Reaktionsgemisches |
| in Natrlummethylats in Gewichtsprozent |
| 0 10,0 46 |
| 10 35 261 g 71 |
| 20 . 50 |
| 45 55 347,5g 94 |
| 50 11,3 55 |
| 75 55 355,5 g 96 |
| 135 55 98 |
Es zeigte sich, daß der Reaktionsbehälter 98 Gewichtsprozent des berechneten Wertes
verloren hatte, der durch vollständige Destillation des Methylacetatnebenproduktes
verlorengehen mußte. Der Umsetzungsgrad war demnach 980/o. Der Rückstand wurde in
drei Volumenteilen Hexan gelöst, einmal mit kohlendioxydhaltigem Wasser und dreimal
mit reinem Wasser gewaschen. Die Hexanlösung wurde dann im Vakuum eingeengt und
das Vitamin-A-Palmitat in einer Ausbeute von 960/o gewonnen. Der Ester erwies sich
als 1000/0ges Vitamin-A-Palmitat.
-
Beispiel 8 1 Mol reines kristallines Vitamin-A-Acetat (328 g) und
1 Mol Methylpalmitat (270 g) wurden in einem im Beispiel 7 beschriebenen Gefäß zusammengeschmolzen.
-
Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 4,5 g Magnesiummetall in 100
ccm warmem Methanol gegeben.
-
Das Reaktionsgemisch wurde auf 55" erhitzt und darauf der Katalysator
unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und das Gemisch aus Methanol
und Methylacetat in ein Trockeneisbad getaucht. Die Umsetzung wurde nach 2 Stunden
unterbrochen, worauf sich zeigte, daß das Reaktionsgemisch 71 g (korrigiert für
das Gewicht des verwendeten Katalysators) verloren hatte. Für das in der Auffangvorrichtung
gesammelte
Methylacetat-Methanol-Gemisch wurde ein Methylacetatgehalt von 71,5 g
gefunden. Demnach war die Reaktion mit einer Vollständigkeit von 95 bis 960/o verlaufen.
Das Produkt wurde in drei Volumenteilen Hexan gelöst und, nachdem es mit kohlendioxydhaltigem
Wasser gewaschen worden war, zweimal mit reinem Wasser gewaschen. Das Hexan wurde
dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand war ein hellfarbiges Vitamin-A-Palmitat.
Es wog 520 g und erwies sich als 980/0in.
-
Beispiel 9 t/3 Mol reines kristallines Vitamin-A-Acetat wurde mit
1/3 Mol Methyllaurat vermischt. Nach der Entfernung von flüchtigen Stoffen, z. B.
Wasser, durch mildes Erhitzen im Vakuum wurde eine Lösung von Natriummethylat in
Methanol (3 Molprozent) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und, wie im Beispiel
7 beschrieben, erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Produkt, wie zuvor beschrieben,
abgetrennt und gereinigt. Das gewonnene Vitamin-A-Laurat war 1000/0in und zeigte
einen Brechungsindex von = 1,5693.
-
Beispiel 10 Ein Gemisch aus 0,75 Mol Vitamin-A-Acetat und 0,75 Mol
Äthylmyristat wurde mit einer geringen Menge
(etwa 0,05 Mol) Natriummethylat
behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und auf eine Temperatur von 45 bis 55" erhitzt.
Das Äthylacetatnebenprodukt wurde im Vakuum, wie in den vorangehenden Beispielen
beschrieben ist, abdestilliert. Das gewonnene Vitamin-A-Myristat erwies sich als
99,50/,in. Es hatte einen Brechungsindex von nD° = 1,5632 und kristallisierte leicht
beim Stehen in einem Kühlschrank.
-
Beispiel 11 Äquimolare Mengen von Vitamin-A-Butyrat und Propyllaurat
wurden gemischt, und etwa 0,1 Mol Lithiumhydroxyd, das in einem kleinen Volumen
Methanol gelöst worden war, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden bei
50° im Vakuum erhitzt. Das Propylbutyrat, das aus dem Reaktionsgemisch abdestillierte,
wurde in einer mit Trockeneis gekühlten Vorlage gesammelt. Sobald sich etwa 1 Mol
angesammelt hatte, wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, in einem Lösungsmittel gelöst
und zur Entfernung des alkalischen Katalysators mit kohlendioxydhaltigem Wasser
gewaschen.
-
Eine beinahe quantitative Ausbeute von Vitamin-A-Laurat wurde erhalten.