DE112020004927T5

DE112020004927T5 - Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat

Info

Publication number: DE112020004927T5
Application number: DE112020004927.2T
Authority: DE
Inventors: Jong-Bae Yoon; Hyun-Woo Baek; Eun-Hwa Choi
Original assignee: Astech Co Ltd
Current assignee: Astech Co Ltd
Priority date: 2019-10-11
Filing date: 2020-03-02
Publication date: 2022-06-23
Also published as: JP2022188148A; WO2021071033A1; KR102179649B1; JP2022188149A; WO2021071033A9; CN113993838A; KR20200002720A; KR102439837B1; JP2021533088A; KR20210071804A; TW202122369A; KR102357197B1; KR20210142575A; JP7195351B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das eine kommerzielle Massenproduktion mit einem leichten Herstellungsverfahren ermöglicht, und auf nach dem Verfahren hergestellte kristalline Teilchen aus Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat.Gemäß der vorliegenden Erfindung können kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat mit ausgezeichneter UV-Blockierungswirkung in stabiler und hoher Ausbeute erhalten werden.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das eine kommerzielle Massenproduktion mit einem leichten Herstellungsverfahren ermöglicht, ein Herstellungsverfahren für kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat und auf nach dem Verfahren hergestelltes Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Alle UV-Strahlen einschließlich solcher, die in Sonnenlicht enthalten sind, sind karzinogen. Die International Agency for Research on Cancer (IARC) klassifiziert alle Arten von UV-Strahlen als Karzinogen der Gruppe 1, das sind Agentien, bei denen bestätigt wurde, dass sie Krebs verursachen.
Außer der Karzinogenität Schädigen UV-Strahlen auch die Haut, die Augen und das Immunsystem und verursachen Hautalterung. Theoretisch heißt es, dass die Alterung ohne Einwirkung von UV um das 27-fache verzögert wird. Insbesondere verursacht UV-B (320 nm ~ 280 nm), von dem viel in Sonnenlicht enthalten ist, Sonnenbrand, und UV-C (280 nm ~ 100 nm), das für die UV-Sterilisation verwendet wird, ist aufgrund seiner hohen Energie schädlicher als UV-B. UV-A, das früher als harmlos galt, hat ebenfalls eine hohe Energie, und es zeigte sich, dass DNA durch freie Radikale geschädigt werden kann. Brennende Haut, die aus einer Einwirkung von Sonnenlicht resultiert, ist ein Phänomen, das auftritt, um die Haut vor schädlichen Substanzen zu schützen. Neben Gesundheitsschäden, wie Hautalterung und Hautschäden, Verursachen UV-Strahlen auch kosmetische Schäden, wie Sommersprossen und Flecken.
Wie bereits erwähnt, wird davon ausgegangen, dass UV-Strahlen zum großen Teil für verschiedene Alterungserscheinungen und Falten verantwortlich sind, so dass Sonnenschutzmittel für Männer und Frauen jeden Alters empfohlen werden. Sonnenschutzmittel werden in physikalische Filter und chemische Filter eingeteilt. Physikalische Filter nutzen hauptsächlich anorganische Verbindungen, die UV-Strahlen reflektieren (anorganische Filter), und chemische Filter nutzen Zusammensetzungen, die UV-Energie in Wärme umwandeln und diese dann abstrahlen (organische Filter).
Als anorganische Filter werden hauptsächlich Titandioxid und Zinkoxid verwendet. Obwohl die Filterwirkung ausgezeichnet ist, ist die Auftragung ziemlich steif, und es gibt das Problem, dass die Haut trüb wird, wenn man sie viel anwendet.
Andererseits gibt es im Unterschied zu anorganischen Filtern viele verschiedene Arten von organischen Filtern, aber Bisethylhexyloxyphenolmethoxyphenyltriazin (BEMT), Butylmethoxydibenzoylmethan, Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat (DHHB) und Dinatriumphenyldibenzimidazoltetrasulfonat (DPDT) werden hauptsächlich als organische Filter verwendet. Unter diesen ist DHHB, das durch die folgende chemische Formel dargestellt wird, ein repräsentativer organischer Filter, um UV-A zu blockieren, und ist ein Produkt, das zuerst von der BASF mit dem Europäischen Patent Veröffentlichungs-Nr. 1046391 entwickelt wurde und das zurzeit unter dem Handelsnamen Uvinul A plus vermarktet wird.
Die BASF führt in dem internationalen Patent Veröffentlichungs-Nr. WO 03/097578 ein Verfahren zur Herstellung von DHHB nach dem folgenden Reaktionsschema ein.
Dieses Herstellungsverfahren weist jedoch Probleme auf: Im Veresterungsschritt wird Schwefelsäure, eine starke Säure, verwendet; die Reaktion wird bei einer hohen Temperatur (105 ~ 110°C) durchgeführt; und eine große Menge Bleichmittel und mehrere Reinigungsverfahren sind notwendig, um rote Verunreinigungen zu entfernen, die in dem Reaktionsprodukt entstehen.
Indessen veröffentlichte die BASF in dem internationalen Patent Veröffentlichungs-Nr. WO 2008/135360 ein Verfahren zum Kristallisieren von DHHB. Nach dem in dem obigen Patent veröffentlichten Kristallisationsverfahren wird jedoch das DHHB nach Auflösen oberhalb des Schmelzpunkts (54°C) von DHHB durch Abkühlen und Pulverisieren in fester Form erhalten, was wesentlich ist. Da dies schwierig auf allgemeine Massenproduktionsanlagen anzuwenden ist, ist eine Massenproduktion nur beschränkt möglich. Daher ist es erforderlich, ein DHHB-Herstellungsverfahren zu entwickeln, das eine kommerzielle Massenproduktion mit einem leichten Herstellungsverfahren ermöglicht.
Beschreibung der Erfindung
Ziel der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, welches das vorhandene Herstellungsverfahren verbessern kann, das aufgrund einer großen Menge an roten Verunreinigungen, die aus der Reaktion in einer starken Säure resultieren, schwierig zu bleichen ist, und auf nach dem Verfahren hergestelltes Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat.
Mittel zur Lösung der Probleme
Die vorliegende Erfindung gibt ein Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat an, das einen Schritt umfasst, um die durch die folgende chemische Formel I dargestellte Verbindung dadurch herzustellen, dass man N,N-Diethylaminohydroxybenzoylbenzoesäure, die durch die folgende chemische Formel II dargestellt wird, mit der Verbindung, die durch die folgende chemische Formel III dargestellt wird, umsetzt.

wobei L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl, Hexylsulfit oder Hexylalkylsulfonyl ist.
Außerdem gibt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren für kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat an.
Die vorliegende Erfindung stellt auch nach dem obigen Herstellungsverfahren hergestelltes Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat bereit.
Wirkung der Erfindung
Nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist es möglich, das vorhandene Verfahren zur Herstellung von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das aufgrund einer großen Menge an roten Verunreinigungen, die aus der Reaktion in einer starken Säure resultieren, schwierig zu bleichen ist, zu verbessern. Insbesondere kann die vorliegende Erfindung die Anzahl der Reinigungsschritte reduzieren, während sie nur eine kleine Menge Bleichmittel verwendet, und daher kann Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat in hoher Ausbeute wirtschaftlich in Massenproduktion hergestellt werden.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich anhand von Ausführungsformen beschrieben, so dass der Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, diese leicht ausführen kann. Die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden angegeben, um die vorliegende Erfindung dem Fachmann vollständiger zu erläutern. Dementsprechend können die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in verschiedenen anderen Formen modifiziert werden, und der Umfang der vorliegenden Erfindung ist nicht auf die im Folgenden beschriebenen Ausführungsformen beschränkt.
In der gesamten Beschreibung der vorliegenden Erfindung gilt, dass wenn ein Teil eine bestimmte Komponente „umfasst“, so bedeutet dies, wenn nichts Anderes gesagt wird, dass auch andere Komponenten weiterhin mit umfasst sein können und andere Komponenten nicht ausgeschlossen sind.
In der gesamten Beschreibung der vorliegenden Erfindung gilt, dass wenn ein Schritt „bei“ oder „vor“ einem anderen Schritt durchgeführt wird, dass dies nicht nur einen Fall einschließt, bei dem ein Schritt in direktem Zeitabfolgezusammenhang mit einem anderen Schritt steht, sondern genauso auch einen Fall, bei dem die Schritte in einem indirekten Zeitabfolgezusammenhang zueinander stehen, der die zeitliche Reihenfolge von zwei Schritten verändern kann, wie bei einem nach jedem Schritt erfolgenden Mischschritt.
Die Ausdrücke „etwa“, „im Wesentlichen“ usw. werden, soweit die in der gesamten Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bei oder nahe bei dem Zahlenwert verwendet, wenn die speziellen Herstellungs- und Materialtoleranzen in der angegebenen Bedeutung angegeben sind, und sie werden verwendet, um zu verhindern, dass gewissenlose Piraten die Offenbarung, wo genaue oder absolute Zahlen erwähnt sind, um das Verständnis zu erleichtern, in unlauterer Absicht verwenden. So, wie der Ausdruck in dieser gesamten Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck „Schritt zu“ oder „Schritt von“ nicht „Schritt für“.
Die vorliegende Erfindung gibt ein Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoatethylamino an, das einen Schritt zur Herstellung der Verbindung, die durch die folgende chemische Formel I dargestellt wird, umfasst, indem man N,N-Diethylaminohydroxybenzoylbenzoesäure, die durch die folgende chemische Formel II dargestellt wird, mit der Verbindung, die durch die folgende chemische Formel III dargestellt wird, umsetzt.

wobei L Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl, Hexylsulfit oder Hexylalkylsulfonyl ist.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt werden.
Insbesondere kann die Base eine anorganische Base sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid besteht. Sie ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Außerdem kann die Base eine organische Base sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylamin und Pyridin besteht. Sie ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die durch die obige chemische Formel II dargestellte Verbindung auch dadurch hergestellt werden, das man 3-Diethylaminophenol mit Phthalsäureanhydrid umsetzt. Sie ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die durch die obige chemische Formel III dargestellte Verbindung dadurch hergestellt werden, dass man n-Hexanol als Ausgangsstoff verwendet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung gibt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren für kristalline Teilchen der Verbindung mit der folgenden chemischen Formel I an.
Die Kristallisation kann unter Verwendung eines C₁~C₄-Alkohols als Kristallisationslösungsmittel durchgeführt werden. Das obige Kristallisationslösungsmittel kann zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, 2-Butanol, Isobutanol oder t-Butanol sein.
Insbesondere kann das Kristallisationsherstellungsverfahren die folgenden Schritte umfassen:

1) Schritt des Hinzufügens des Kristallisationslösungsmittels zu dem konzentrierten Rückstand von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das durch die obige chemische Formel I dargestellt wird;
2) Schritt des Auflösens derselben durch Anheben der Innentemperatur auf 30~50°C;
3) Schritt des langsamen Abkühlens auf 15 bis 20°C mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 4°C/h; während langsam Kristalle ausfallen, nachdem die vollständige Auflösung überprüft wurde;
4) Schritt des Herstellens kristalliner Teilchen durch langsames Abkühlen auf 0 bis 5°C mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 4°C/h.

Nach dem oben genannten Herstellungsverfahren ist es möglich, das vorhandene Verfahren zur Herstellung von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das aufgrund einer großen Menge an roten Verunreinigungen, die durch die Reaktion in einer starken Säure entstehen, schwierig zu bleichen ist, zu verbessern. Insbesondere kann die vorliegende Erfindung die Anzahl der Reinigungsschritte reduzieren, während sie nur eine kleine Menge Bleichmittel verwendet, so dass Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat in hoher Ausbeute wirtschaftlich in Massenproduktion hergestellt werden kann.
Außerdem stellt die vorliegende Erfindung kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat bereit, die nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt sind.
Die kristallinen Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat der vorliegenden Erfindung werden in einer kristallinen Form erhalten, wie sie nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung erreicht werden, und daher gibt es den Vorteil, dass sie direkt ohne Pulverisierung verwendet werden können.
Die kristallinen Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, die nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, können eine mittlere Teilchengröße von 1 µm bis 500 µm aufweisen. Insbesondere beträgt die mittlere Teilchengröße 10 µm bis 100 µm.
Außerdem weisen die kristallinen Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, die nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, eine Schüttdichte von über 0,28 g/ml auf.
Außerdem weisen die kristallinen Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, die nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, eine Reinheit von 98 Gew.-% oder mehr auf.
Ausführungsformen
Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich anhand von Synthesebeispielen und Ausführungsformen beschrieben. Die folgenden Synthesebeispiele oder Ausführungsformen sind jedoch nur beispielhaft für die vorliegende Erfindung, und die Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist nicht auf die folgenden Synthesebeispiele oder Ausführungsformen beschränkt.
Synthesebeispiel 1. Synthese von 2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)benzoesäure
3-Diethylaminophenol (1,0 kg, 7,87 mol) und Phthalsäureanhydrid (1,17 kg, 7,87 mol) wurden in einen Dreihalskolben gegeben und mit Toluol (5,0 I) gerührt. Die Temperatur innerhalb des Reaktors wurde auf 110~115°C erhöht, und es wurde 2 Stunden lang gerührt, und dann wurde auf 0~10°C gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert, wobei man die Titelverbindung erhielt (1,7 kg, 89,9%).
¹H-NMR (CDCl₃): 12,52 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 1,16 (m, 6H)
Synthesebeispiel 2-1. Synthese von 1-Chlorhexan
1-Hexanol (1,2 kg, 11,70 mol) und DMF (8,5 g, 0,12 mol) wurden gerührt, und SOCI2 (2,1 kg, 17,6 mol) wurde hinzugetropft, während die Innentemperatur auf 30°C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Innentemperatur auf 80~90°C erhöht, und es wurde 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Überprüfen der Vollständigkeit der Reaktion wurden nach dem Kühlen 5 I gereinigtes Wasser hinzugefügt, und die Titelverbindung (1,3 kg, 94,2%) wurde durch Phasentrennung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 3,49 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,27 (m, 4H), 0,88 (m, 3H).
Synthesebeispiel 2-2. Synthese von 1-Bromhexan
1-Hexanol (1,2 kg, 11,70 mol) und THF (6,0 I) wurden gerührt, und PBr₃ (3,2 kg, 17,6 mol) wurde hinzugetropft, während die Innentemperatur auf 10°C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Innentemperatur auf 10°C oder niedriger gehalten, und es wurde 3 Stunden lang gerührt. Nach dem Überprüfen der Vollständigkeit der Reaktion wurden 5 I gereinigtes Wasser hinzugefügt, und die Titelverbindung (1,8 kg, 91,4%) wurde durch Phasentrennung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 3,40 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,31 (m, 4H), 0,90 (m, 3H).
Synthesebeispiel 2-3. Synthese von Hexylmethansulfonat
1-Hexanol (1,2 kg, 11,70 mol), Triethylamin (2,4 kg, 23,40 mol) und Methylenchlorid (12,0 I) wurden gerührt, und MsCl (1,6 kg, 14,0 mol) wurde hinzugetropft, während die Innentemperatur auf 10°C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Innentemperatur auf 10°C oder niedriger gehalten, und es wurde 3 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 5 I gereinigtem Wasser für die Phasentrennung wurde die abgetrennte organische Phase unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhielt (1,9 kg, 88,1%).
¹H-NMR (CDCl₃): 4,23 (t, 2H), 3,00 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,40 (m, 3H), 1,32 (m, 3H), 0,90 (m, 3H).
Synthesebeispiel 2-4. Synthese von Hexyl-4-methylbenzolsulfonat
1-Hexanol (1,2 kg, 11,70 mol), TsCI (2,7 kg, 14,0 mol) und Methylenchlorid (12,0 I) wurden gerührt, und Triethylamin (2,4 kg, 23,40 mol) wurde hinzugetropft, während die Innentemperatur auf 10°C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Innentemperatur auf 10°C oder niedriger gehalten, und es wurde 6 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 5 I gereinigtem Wasser für die Phasentrennung wurde die abgetrennte organische Phase unter reduziertem Druck eingeengt wobei man die Titelverbindung erhielt (2,8 kg, 93,2%).
¹H-NMR (CDCl₃): 7,78 (m, 2H), 7,34 (t, 2H), 4,02 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,32 (m, 6H), 0,85 (m, 3H).
Synthesebeispiel 2-5. Synthese von Dihexylsulfit
1-Hexanol (1,2 kg, 11,70 mol) und DMF (8,5 g, 0,12 mol) wurden gerührt, und SOCl₂ (0,7 kg, 5,9 mol) wurde hinzugetropft, während die Innentemperatur auf 30°C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Innentemperatur auf 30~40°C erhöht, und es wurde 8 Stunden lang gerührt. Nach dem Überprüfen der Vollständigkeit der Reaktion wurden nach dem Kühlen 5 I gereinigtes Wasser hinzugefügt, und die Titelverbindung (1,3 kg, 90,0%) wurde durch Phasentrennung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 3,95 (m, 4H), 1,63 (m, 4H), 1,27 (m, 6H), 0,86 (m, 12H).
Synthesebeispiel 2-6. Synthese von Dihexylsulfat
1-Hexanol (1,2 kg, 11,70 mol) und DMF (8,5 g, 0,12 mol) wurden gerührt, und SO₂Cl₂ (0,8 kg, 5,9 mol) wurde hinzugetropft, während die Innentemperatur auf 30°C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Innentemperatur auf 30~40°C erhöht, und es wurde 8 Stunden lang gerührt. Nach dem Überprüfen der Vollständigkeit der Reaktion wurden nach dem Kühlen 5 I gereinigtes Wasser hinzugefügt, und die Titelverbindung (1,4 kg, 87,0%) wurde durch Phasentrennung erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 4,00 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 0,90 (m, 12H).
Ausführungsform 1: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
Schritt 1: Herstellung von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure (1,1 kg, 3,51 mol), die in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, 1-Chlorhexan, das in Synthesebeispiel 2-1 synthetisiert wurde (0,5 kg, 4,22 mol), und K₂CO₃ (0,9 kg, 7,02 mol) wurden mit 1,65 I DMF gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 100~110°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt. Für die Extraktion wurden 3,5 I Ethylacetat und 3,5 I gereinigtes Wasser zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte endgültige organische Phase wurde 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur von 30~50°C mit 5% Aktivkohle gebleicht und dann unter reduziertem Druck eingeengt.
Schritt 2:
4 v/w Methanol zu 2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure wurden zu dem in Schritt 1 erhaltenen eingeengten Rückstand gegeben, und dann wurde die Innentemperatur auf 30-50°C erhöht, um das Gemisch klar aufzulösen. Nach dem Überprüfen der vollständigen Auflösung wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf eine Innentemperatur von 15~20°C abgekühlt, um langsam Kristalle auszufällen. Wenn die Zieltemperatur erreicht ist, wird die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf 0~5°C abgekühlt. Als die Zieltemperatur erreicht war, wurde die Temperatur aufrechterhalten, dann wurde das Gemisch 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert, wobei man die Titelverbindung (1,2 kg, 86,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 80,3 µm;
Schüttdichte: 0,34 g/ml;
Reinheit: 99,4%.

Ausführungsform 2: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
4 v/w Ethanol zu 2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure wurden zu dem in Schritt 1 erhaltenen eingeengten Rückstand von Ausführungsform 1 gegeben, und dann wurde die Innentemperatur wurde auf 30-50°C erhöht, um das Gemisch klar aufzulösen. Nach dem Überprüfen der vollständigen Auflösung Wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf eine Innentemperatur von 15~20°C abgekühlt, um langsam Kristalle auszufällen. Wenn die Zieltemperatur erreicht ist, wird die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, und wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf 0~5°C abgekühlt. Als die Zieltemperatur erreicht war, wurde die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert, wobei man die Titelverbindung (1,1 kg, 80,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 80,3 µm;
Schüttdichte: 0,34 g/ml;
Reinheit: 99,4%.

Ausführungsform 2: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
4 v/w Ethanol zu 2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure wurden zu dem in Schritt 1 von Ausführungsform 1 erhaltenen eingeengten Rückstand gegeben, und dann wurde die Innentemperatur auf 30-50°C erhöht, um das Gemisch klar aufzulösen. Nach dem Überprüfen der vollständigen Auflösung wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf eine Innentemperatur von 15~20°C abgekühlt, um langsam Kristalle auszufällen. Wenn die Zieltemperatur erreicht ist, wird die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und wurde mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf 0~5°C abgekühlt. Als die Zieltemperatur erreicht war, wurde die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert, wobei man die Titelverbindung (1,1 kg, 80,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 73,7 µm;
Schüttdichte: 0,32 g/ml
Reinheit: 99,6%.

Ausführungsform 3: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
4 v/w Isopropanol zu 2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure wurden zu dem in Schritt 1 von Ausführungsform 1 erhaltenen eingeengten Rückstand gegeben, und dann wurde die Innentemperatur auf 30~50°C erhöht, um das Gemisch klar aufzulösen. Nach dem Überprüfen der vollständigen Auflösung wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf eine Innentemperatur von 15~20°C abgekühlt, um langsam Kristalle auszufällen. Wenn die Zieltemperatur erreicht ist, wird die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und wurde mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf 0~5°C abgekühlt. Als die Zieltemperatur erreicht war, wurde die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert, wobei man die Titelverbindung (1,10 kg, 80,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 91,2 µm
Schüttdichte: 0,38 g/ml;
Reinheit: 99,2%.

Ausführungsform 4: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
4 v/w 2-Butanol zu 2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure wurden zu dem in Schritt 1 von Ausführungsform 1 erhaltenen eingeengten Rückstand gegeben, und dann wurde die Innentemperatur auf 30-50°C erhöht, um das Gemisch klar aufzulösen. Nach dem Überprüfen der vollständigen Auflösung wurde es mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf eine Innentemperatur von 15~20°C abgekühlt, um langsam Kristalle auszufällen. Wenn die Zieltemperatur erreicht ist, wird die Temperatur aufrechterhalten, das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und wurde mit einer Geschwindigkeit von 3°C/h langsam auf 0~5°C abgekühlt. Als die Zieltemperatur erreicht war, wurde die Temperatur aufrechterhalten, es wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert, wobei man die Titelverbindung (1,00 kg, 75,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 12,0 µm;
Schüttdichte: 0,28 g/ml;
Reinheit: 99,5%.

Ausführungsform 5: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure (1,1 kg, 3,51 mol) die in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, 1-Bromhexan, das in Synthesebeispiel 2-2 synthetisiert wurde (0,7 kg, 4,22 mol) und K₂CO₃ (0,9 kg, 7,02 mol) wurden mit 1,65 I DMF gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 100~110°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt, und für die Extraktion wurden 3,5 I Ethylacetat und 3,5 I gereinigtes Wasser zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte endgültige organische Phase wurde 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur von 30~50°C mit 5% Aktivkohle gebleicht und dann unter reduziertem Druck eingeengt.
Der eingeengte Rückstand wurde nach dem Kristallisationsverfahren von Ausführungsform 3 kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,90 kg, 65,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 69,4 µm;
Schüttdichte: 0,32 g/ml;
Reinheit: 99,4%.

Ausführungsform 6: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure (1,1 kg, 3,51 mol), die in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, Hexylmethansulfonat, das in Synthesebeispiel 2-3 synthetisiert wurde (0,8 kg, 4,22 mol), K₂CO₃ (0,9 kg, 7,02 mol) wurden mit 1,65 l DMF gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 100~110°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt, und für die Extraktion wurden 3,5 l Ethylacetat und 3,5 l gereinigtes Wasser zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte endgültige organische Phase wurde 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur von 30~50°C mit 5% Aktivkohle gebleicht und dann unter reduziertem Druck eingeengt.
Der eingeengte Rückstand wurde nach dem Kristallisationsverfahren von Ausführungsform 3 kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,73 kg, 52,4%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 25,8 µm;
Schüttdichte: 0,30 g/ml;
Reinheit: 99,8%.

Ausführungsform 7: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure (1,1 kg, 3,51 mol), die in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, Hexyl-4-methylbenzolsulfonat, das in Synthesebeispiel 2-4 synthetisiert wurde (1,1 kg, 4,22 mol) und K₂CO₃ (0,9 kg, 7,02 mol) wurden mit 1,65 I DMF gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 100~110°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt, und für die Extraktion wurden 3,5 I Ethylacetat und 3,5 I gereinigtes Wasser zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte endgültige organische Phase wurde 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur von 30~50°C mit 5% Aktivkohle gebleicht und dann unter reduziertem Druck eingeengt.
Der eingeengte Rückstand wurde nach dem Kristallisationsverfahren von Ausführungsform 3 kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,66 kg, 47,6%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 81,3 µm;
Schüttdichte: 0,37 g/ml;
Reinheit: 99,5%.

Ausführungsform 8: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure (1,1 kg, 3,51 mol), die in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, Dihexylsulfit, das in Synthesebeispiel 2-5 synthetisiert wurde (1,1 kg, 4,22 mol), K₂CO₃ (0,9 kg, 7,02 mol) wurden mit 1,65 l DMF gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 100~110°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt, und für die Extraktion wurden 3,5 I Ethylacetat und 3,5 I gereinigtes Wasser zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte endgültige organische Phase wurde 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur von 30~50°C mit 5% Aktivkohle gebleicht und dann unter reduziertem Druck eingeengt.
Der eingeengte Rückstand wurde nach dem Kristallisationsverfahren von Ausführungsform 3 kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,12 kg, 80,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 45,2 µm;
Schüttdichte: 0,32 g/ml;
Reinheit: 99,1%.

Ausführungsform 9: Synthese von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat
2-(4-N,N-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoesäure (1,1 kg, 3,51 mol), die in Synthesebeispiel 1 synthetisiert wurde, Dihexylsulfat, das in Synthesebeispiel 2-6 synthetisiert wurde (1,2 kg, 4,22 mol), K₂CO₃ (0,9 kg, 7,02 mol) wurden mit 1,65 l DMF gerührt. Die Innentemperatur wurde auf 100~110°C erhöht. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang gerührt und dann abgekühlt, und für die Extraktion wurden 3,5 l Ethylacetat und 3,5 l gereinigtes Wasser zu dem Gemisch gegeben. Die abgetrennte endgültige organische Phase wurde 1 Stunde lang bei einer Innentemperatur von 30~50°C mit 5% Aktivkohle gebleicht und dann unter reduziertem Druck eingeengt.
Der eingeengte Rückstand wurde nach dem Kristallisationsverfahren von Ausführungsform 3 kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,09 kg, 78,0%) in Form von kristallinen Teilchen erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃): 12,59 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,02 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,35 (q, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,16 (m, 12H), 0,82 (t, 3H);

Mittlere Teilchengröße: 82,0 µm;
Schüttdichte: 0,39 g/ml;
Reinheit: 99,4%.

Wie in den Ausführungsformen gezeigt ist, kann Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat nach dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung in hoher Ausbeute erhalten werden, und eine Massenproduktion ist ökonomisch möglich, da der Bleich- und der Reinigungsvorgang vereinfacht werden können.
Die obige Beschreibung der vorliegenden Erfindung dient zur Vereinfachung, und der Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, kann verstehen, dass sie leicht zu anderen speziellen Formen modifiziert werden kann, ohne den technischen Gedanken oder wesentliche Merkmale der vorliegenden Erfindung zu verändern. Daher sollte man sich darüber im Klaren sein, dass die oben beschriebenen Ausführungsformen in jeder Hinsicht veranschaulichend und nicht einschränkend sind. Zum Beispiel kann jede Komponente, die als einzelne Form beschrieben ist, in einer verteilten Weise implementiert sein, und ebenso können Komponenten, die als verteilte Formen beschrieben sind, auch in einer kombinierten Form implementiert werden.
Der Rahmen der vorliegenden Offenbarung ist nachfolgenden Ansprüche und nicht durch die obige ausführliche Beschreibung definiert, und sämtliche Änderungen oder Modifikationen, die von der Bedeutung und dem Umfang der Ansprüche und deren äquivalenten Konzepten abgeleitet sind, sollten als in den Rahmen der vorliegenden Offenbarung fallend angesehen werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1046391 [0006]
WO 03/097578 [0007]
WO 2008/135360 [0009]

Claims

Herstellungsverfahren für Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, umfassend einen Schritt zur Herstellung der Verbindung, die durch die folgende chemische Formel I dargestellt wird, indem man N,N-Diethylaminohydroxybenzoylbenzoesäure, die durch die folgende chemische Formel II dargestellt wird, mit der Verbindung, die durch die folgende chemische Formel III dargestellt wird, umsetzt:

wobei I Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Benzolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl, Hexylsulfit oder Hexylalkylsulfonyl ist.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt wird.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Base eine anorganische Base ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid besteht.
Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 2, wobei die Base eine organische Base ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylamin und Pyridin besteht.
Herstellungsverfahren für kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das durch die folgende chemische Formel I dargestellt wird:
Herstellungsverfahren für kristalline Teilchen gemäß Anspruch 5, wobei die Kristallisation unter Verwendung eines Lösungsmittels, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, t-Butanol und Gemischen davon besteht, als Kristallisationslösungsmittel durchgeführt wird.
Herstellungsverfahren für kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat gemäß Anspruch 6, umfassend die folgenden Schritte: 1) einen Schritt des Hinzufügens des Kristallisationslösungsmittels zu dem konzentrierten Rückstand von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat, das durch die obige chemische Formel I dargestellt wird; 2) einen Schritt des Auflösens des Gemischs durch Anheben der Innentemperatur auf 30~50°C; 3) einen Schritt des langsamen Abkühlens auf eine Innentemperatur von 15~20°C mit einer Geschwindigkeit von 2~4°C/h, um langsam Kristalle auszufällen nach dem Überprüfen der vollständigen Auflösung; 4) einen Schritt des Herstellens kristalliner Teilchen durch langsames Abkühlen auf 0~5°C mit einer Geschwindigkeit von 2~4°C/h.
Kristalline Teilchen von Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoat mit einer Reinheit des Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoats von 98 Gewichtsprozent oder mehr, einer Schüttdichte von 0,28 g/ml oder mehr und einer mittleren Teilchengröße von 10 µm~100 µm.