JP2014210715A - アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体およびその製造方法、ならびに、それを用いた紫外線吸収剤および皮膚外用剤 - Google Patents
アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体およびその製造方法、ならびに、それを用いた紫外線吸収剤および皮膚外用剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、親水性かつ中性の紫外線A波(UVA)吸収作用を有する新規のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体およびその製造方法、ならびに、それを用いた紫外線吸収剤および皮膚外用剤に関するものである。
地表に届く紫外線としてUV−A(320〜400nm)およびUV−B(290〜320nm)がある。そのうちUV−Aは、過度に浴びると皮膚に紅斑を惹起させ、急性の炎症反応や黒化をもたらし、皮膚がんの原因の一つとなることが知られている。また、UV−Aは、紅斑惹起は弱いものの、皮膚の還元メラニンを酸化させてメラニン色素沈着や黒化を生じさせ、長期暴露により皮膚の早期老化の原因となることが明らかになっている。また、紫外線には、ポリエチレン、ポリプロピレン、PVC、ABS樹脂などの種々の合成樹脂や塗料の劣化の原因となる等の有害な点も存在する。
このように皮膚等に及ぼす紫外線の影響が明らかになるにつれて、紫外線遮断効果の高い日焼け止め化粧料に対する要求が高まってきている。通常、日焼け止め化粧料には、皮膚への紫外線照射を遮断するために、紫外線散乱剤や紫外線吸収剤が用いられる。
紫外線散乱剤は、紫外線を散乱させることによって紫外線を遮蔽するものであり、従来から酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、炭酸カルシウム等の無機顔料が用いられている。これらは広帯域にわたって紫外線を遮蔽することができ、しかも不活性であるため皮膚安全性も高く、より有用な紫外線遮蔽剤である。
しかしながら、これらの無機顔料、特に酸化チタンや酸化亜鉛は前述するように紫外線遮蔽効果は高いものの、被覆力(隠蔽力)も大きいため、皮膚に塗布すると化粧膜が白くなり、白浮きの原因となる。このため、微粒子状にした酸化チタンや酸化亜鉛を用いることが提案されている(例えば、特許文献1〜3参照)。これらの粒子は微細であるほど紫外線の遮蔽効果は高く、かつ可視光線部での光透過性が高まるので透明性が高まることが知られている。
しかし、これらの無機顔料の微粒子は一般に凝集性が高く、化粧料等の配合系に微粒子状態で安定的に分散させることは困難である。そのため、期待されるほど紫外線遮蔽効果ならびに透明性は得られていないのが実情である。また、これらの微粒子状顔料は光の屈折率が高いため、多量に用いると隠蔽性が高くなり、やはり白浮き等が生じて不自然な化粧仕上がりになってしまう。さらに粒子の凝集によって、化粧料の展延性を妨げ、また皮膚に塗布した時にきしみ感を生じる等、使用上の問題が生じる。このため、これらの紫外線散乱剤は配合量がおのずと制限され、所望の紫外線遮蔽効果を有する化粧料は得られていない。
一方、紫外線吸収剤は、光エネルギーを吸収することによって紫外線を遮蔽するものであるが、一般に紫外線吸収剤の吸収帯は280〜350nm域に存在するため広帯域の紫外線を防止する上では必ずしも十分とはいえない。
また、これまでの日焼け止め等に用いられる親油性の紫外線吸収剤は、肌に水が触れても落ちない特性(親油性)を有しており、肌から落とすためには基本的には専用の洗浄剤が必要であった。近年、紫外線による皮膚の被害等が明らかになるにつれ、日焼け止めが日常生活で使用されるようになってきており、日焼け止めを水で容易に洗浄することが求められてきている。さらに、親油性の化合物は配合量の増加によって、特に水系溶剤等に対して、化粧料への溶解性や安定性等といった製品への影響が問題となっている。
本発明は、このような事情に照らし、紫外線A波(UVA)吸収作用を有する、親水性かつ皮膚にも安全な中性の新規化合物であるアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体およびその塩、ならびにその製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体及びその塩を含む、紫外線A波(UVA)吸収作用を有する、親水性かつ皮膚にも安全な中性の紫外線吸収剤および皮膚外用剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、以下に示す新規アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の創製に成功し、上記化合物により上記目的を達成できることを見出して、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、一般式(I)で表されることを特徴とする。
(式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。
Xは、COOR3またはCONR4R5を表し、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13を表し(ただし、R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR4R5は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。
R12は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R13は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、rは、1〜4の整数であり、rが2以上の場合には、複数存在するR12は同一でも異なっていてもよい。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。
Xは、COOR3またはCONR4R5を表し、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13を表し(ただし、R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR4R5は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。
R12は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R13は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、rは、1〜4の整数であり、rが2以上の場合には、複数存在するR12は同一でも異なっていてもよい。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩によると、上記一般式(I)で表される構造を有するため、320〜400nmの紫外線吸収特性を強く有し、紫外線A波(UVA)吸収作用に優れたものとなる。
さらに、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩によると、上記一般式(I)で表される構造を有するため、親水性に優れ、また、スルホン酸基のような皮膚への安全性に懸念が生じる残基もなく、ほぼ中性(およそpH5〜9程度の範囲内)を示すものである。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩において、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、Xは、COOR3であって、R3は、−(R10−O)q−R11であることが好ましい。この場合、アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)にあたるが、上記構造のアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)は、紫外線A波(UVA)吸収作用を有し、親水性および皮膚の安全性により優れたものとなる。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体において、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、Xは、CONR4R5であって、R4およびR5の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であることが好ましい。この場合、アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)にあたるが、上記構造のアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)は、紫外線A波(UVA)吸収作用を有し、親水性および皮膚の安全性に優れたものとなる。さらには、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)を合成する際の有用な前駆体として用いることもできる。
また、本発明の一般式(IV)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩の製造方法は、
一般式(II)で表される化合物またはその塩と、
(式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのスルホン酸エステル基を表す。
R14は、−O−R15、塩素、臭素、または、ヨウ素を表し、R15は、炭素数1〜4の直鎖、または、分岐のアルキル基を表す。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(III)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする。
(式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。)。
Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのスルホン酸エステル基を表す。
R14は、−O−R15、塩素、臭素、または、ヨウ素を表し、R15は、炭素数1〜4の直鎖、または、分岐のアルキル基を表す。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(III)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。)。
本発明の一般式(IV)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩の製造方法によると、上記一般式(II)で表される化合物(またはその塩)と、一般式(III)で表される化合物(またはその塩)とを反応させることにより、簡便に高収率でアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)を得ることができる。さらには、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)を合成する際の有用な前駆体として用いることもできる。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩の製造方法において、Yは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であって、R14は、−O−R15を表し、R15は、炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であることが好ましい。上記構成の一般式(II)で表される化合物(またはその塩)および一般式(III)で表される化合物(またはその塩)を用いることにより、アミノヒドロキシベンゾフェノン構造の芳香環上のアミノ化および置換基のアミド化をより容易かつ高収率で行うことができる。
また、本発明の一般式(VI)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体またはその塩の製造方法は、
一般式(IV)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩と、
(式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(V)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする。
(式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表す。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。)。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(V)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする。
R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表す。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。)。
本発明の一般式(VI)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体またはその塩の製造方法によると、上記一般式(IV)で表される化合物(またはその塩)と、一般式(V)で表される化合物(またはその塩)とを反応させることにより、簡便に高収率でアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)を得ることができる。さらには、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(およびその塩)を用いることができる。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体およびその塩の製造方法において、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、R3は、−(R10−O)q−R11であることが好ましい。上記構成の一般式(VI)で表される化合物(またはその塩)および一般式(V)で表される化合物(またはその塩)を用いることにより、アミノヒドロキシベンゾフェノン構造の置換基のアミドのエステル置換反応をより容易かつ高収率で行うことができる。
また、本発明の紫外線吸収剤は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。本発明の紫外線吸収剤によると、上記のような作用効果を奏するアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を用いるため、特に水溶性組成物として配合が容易であり、紫外線A波(UVA)吸収作用を有する、親水性かつ皮膚にも安全な中性の紫外線吸収剤を得ることができる。
また、本発明の皮膚外用剤は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を含むことを特徴とする。本発明の皮膚外用剤によると、上記のような作用効果を奏するアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を用いるため、特に水溶性剤として成形、製剤することが容易であり、紫外線A波(UVA)吸収作用を有する、親水性かつ皮膚にも)安全な中性の皮膚外用剤を得ることができる。
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、新規化合物であって、親水性を有し、中性で皮膚に安全であって、優れた紫外線A波(UVA)吸収作用を有する。
また、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩の製造方法を用いることにより、簡便に高収率で新規化合物であるアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)を得ることができる。また、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体またはその塩の製造方法を用いることにより、簡便に高収率でアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)を得ることができる。
また、本発明の紫外線吸収剤および皮膚外用剤は、上記の新規アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を含むため、親水性を有し、中性で皮膚に安全であって、優れた紫外線A波(UVA)吸収作用を有し、紫外線吸収剤および皮膚外用剤として有用である。
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
〔アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩〕
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、一般式(I)で表されることを特徴とする。
(式中、不定項目は、互いに独立に以下の意味を有する。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。
Xは、COOR3またはCONR4R5を表し、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13を表し(ただし、R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR4R5は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。
R12は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R13は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、rは、1〜4の整数であり、rが2以上の場合には、複数存在するR12は同一でも異なっていてもよい。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、一般式(I)で表されることを特徴とする。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。
Xは、COOR3またはCONR4R5を表し、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13を表し(ただし、R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR4R5は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。
R12は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R13は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、rは、1〜4の整数であり、rが2以上の場合には、複数存在するR12は同一でも異なっていてもよい。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
上記一般式(I)において、R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表す。上記R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい。また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
上記R1およびR2における、上記ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、上記アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、または2−ヒドロキシエチル基)が好ましい。
上記R1またはR2における、上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、1−メチル−1−エチル基、1−ブチル基、1−メチル−1−プロピル基、1,1−ジメチル−1−エチル基、2−メチル−1−プロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基として、たとえば、メチレン基、エチレン基、1−プロピレン基、1−メチル−1−エチレン基、1−ブチレン基、1−メチル−1−プロピレン基、1,1−ジメチル−1−エチレン基、2−メチル−1−プロピレン基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキレン基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチレン基またはエチレン基)が好ましい。
上記R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表す。上記ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しかつ汎用な試薬原料から製造しうるという観点からは、上記pは、1〜2の整数であることが好ましく、1であることがより好ましい。
上記−(R8−O)p−R9として、たとえば、−(CH2O)−CH2OH、−(CH2O)−C2H4OH、−(CH2O)2−CH2OH、−(CH2O)2−C2H4OH、−(C2H4O)−CH2OH、−(C2H4O)−C2H4OH、−(C2H4O)2−CH2OH、−(C2H4O)2−C2H4OH、−(CH2O)3−CH2OH、−(C2H4O)3−C2H4OH、−(CH2O)4−CH2OH、−(C2H4O)4−C2H4OHなどをあげることができる。
上記NR1R2が5または6員のヘテロ環を形成する場合、NR1R2として、たとえば、2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル基、2,3−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジニル基、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル基、2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジニル基、2,4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジニル基、2,3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシ−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル基、2,3−ジヒドロキシ−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、2,5−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、3,4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル基、2,3−ジ(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシエチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシエチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、2,3−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、2,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、3,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジニル基などをあげることができる。
また、上記ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。置換される場合の置換基として、たとえば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、1−メチルエチル基(i−プロピル基)、1−ブチル基(n−ブチル基)、1−メチルプロピル基(i−ブチル基)、2−メチルプロピル基(s−ブチル)、1,1−ジメチルエチル基(t−ブチル基)などのアルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表す。上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、1−メチル−1−エチル基、1−ブチル基、1−メチル−1−プロピル基、1,1−ジメチル−1−エチル基、2−メチル−1−プロピル基などをあげることができる。上記ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記mは、0〜3の整数であり、上記nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立している。mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよい。nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。
上記一般式(I)において、Xは、COOR3またはCONR4R5を表し、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13を表す。上記R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい。また、NR4R5は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
上記R3における、上記少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。
上記R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基として、たとえば、メチレン基、エチレン基、1−プロピレン基、1−メチル−1−エチレン基、1−ブチレン基、1−メチル−1−プロピレン基、1,1−ジメチル−1−エチレン基、2−メチル−1−プロピレン基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキレン基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチレン基またはエチレン基)が好ましい。
上記R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表す。上記ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しかつ汎用な試薬原料から製造しうるという観点からは、上記qは、1〜2の整数であることが好ましく、1であることがより好ましい。
上記−(R10−O)q−R11として、たとえば、−(CH2O)−CH2OH、−(CH2O)−C2H4OH、−(CH2O)2−CH2OH、−(CH2O)2−C2H4OH、−(C2H4O)−CH2OH、−(C2H4O)−C2H4OH、−(C2H4O)2−CH2OH、−(C2H4O)2−C2H4OH、−(CH2O)3−CH2OH、−(C2H4O)3−C2H4OH、−(CH2O)4−CH2OH、−(C2H4O)4−C2H4OHなどをあげることができる。
上記R4およびR5における、上記ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、上記アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、または2−ヒドロキシエチル基)が好ましい。
上記R4またはR5における、上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、1−メチル−1−エチル基、1−ブチル基、1−メチル−1−プロピル基、1,1−ジメチル−1−エチル基、2−メチル−1−プロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記R12は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表す。上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基として、たとえば、メチレン基、エチレン基、1−プロピレン基、1−メチル−1−エチレン基、1−ブチレン基、1−メチル−1−プロピレン基、1,1−ジメチル−1−エチレン基、2−メチル−1−プロピレン基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキレン基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチレン基またはエチレン基)が好ましい。
上記R13は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表す。上記ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、2,2−ジヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、3−ヒドロキシプロピル基、1,2−ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基、1,1−ジヒドロキシプロピル基、2,2−ジヒドロキシプロピル基、3,3−ジヒドロキシプロピル基、1-メチル−1−ヒドロキシエチル基、1−メチル−2−ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−1−ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシブチル基、2−ヒドロキシブチル基、3−ヒドロキシブチル基、4−ヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,4−ジヒドロキシブチル基、2,3−ジヒドロキシブチル基、2,4−ジヒドロキシブチル基、1,1−ジヒドロキシブチル基、2,2−ジヒドロキシブチル基、3,3−ジヒドロキシブチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−1−メチルプロピル基、1−ヒドロキシメチルプロピル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基、2−メチル−1−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−2−ヒドロキシプロピル基、2−メチル−3−ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記rは、1〜4の整数であり、rが2以上の場合には、複数存在するR12は同一でも異なっていてもよい。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しかつ汎用な試薬原料から製造しうるという観点からは、上記rは、1〜2の整数であることが好ましく、1であることがより好ましい。
上記−(R12−O)r−R13として、たとえば、−(CH2O)−CH2OH、−(CH2O)−C2H4OH、−(CH2O)2−CH2OH、−(CH2O)2−C2H4OH、−(C2H4O)−CH2OH、−(C2H4O)−C2H4OH、−(C2H4O)2−CH2OH、−(C2H4O)2−C2H4OH、−(CH2O)3−CH2OH、−(C2H4O)3−C2H4OH、−(CH2O)4−CH2OH、−(C2H4O)4−C2H4OHなどをあげることができる。
上記NR4R5が5または6員のヘテロ環を形成する場合、NR4R5として、たとえば、2−ヒドロキシ−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル基、2,3−ジヒドロキシ−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジニル基、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル基、2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジニル基、2,4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジニル基、2,3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシ−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシ−1−ピロリジニル基、2,3−ジヒドロキシ−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、2,5−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジニル基、3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、3,4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル基、2,3−ジ(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシエチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシエチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピロリジニル基、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピロリジニル基、2−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、2,3−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、2,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、3,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル基、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジニル基、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジニル基、4−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジニル基などをあげることができる。
また、上記ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。置換される場合の置換基として、たとえば、メチル基、エチル基、1−プロピル基(n−プロピル基)、1−メチルエチル基(i−プロピル基)、1−ブチル基(n−ブチル基)、1−メチルプロピル基(i−ブチル基)、2−メチルプロピル基(s−ブチル)、1,1−ジメチルエチル基(t−ブチル基)などのアルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩において、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、Xは、COOR3であって、R3は、−(R10−O)q−R11であることが好ましい。この場合、アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)にあたるが、上記構造のアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)は、紫外線A波(UVA)吸収作用を有する、親水性および皮膚の安全性に優れたものとなる。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体において、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、Xは、CONR4R5であって、R4およびR5の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であることが好ましい。この場合、アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)にあたるが、上記構造のアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)は、紫外線A波(UVA)吸収作用を有する、親水性および皮膚の安全性に優れたものとなる。さらには、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(またはその塩)は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(またはその塩)を合成する際の有用な前駆体として用いることもできる。
また、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体は、塩基性の窒素原子を有しており、酸を付加した塩構造をとりうる。上記酸として、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、および臭化水素酸等の無機酸、または、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸等の有機酸があげられる。これらの酸は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。本発明には、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体の酸付加塩も含まれる。
また、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体は、酸性のフェノール性水酸基を有しており、pHの条件によっては、プロトンが解離し、生成するアニオン(フェノキシドアニオン)にナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、アルミニウムイオン、トリエタノールアンモニウムイオン、ジエタノールアンモニウムイオン等のカウンターカチオンが結合した塩構造をとりうる。これらのカウンターカチオンは単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。本発明には、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体の酸付加塩も含まれる。
上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、ベンゼン環上に、電子供与性のヒドロキシル基および窒素原子(アミノ基。さらに当該アミノ基には電子供与性基であるR1およびR2が結合しており、より窒素原子上の電子密度を高めている。)があり、さらには、一般に電子吸引性であるカルボニル基を介して隣接ベンゼン環および当該ベンゼン環上のカルボキシル基(またはアミド基など)が結合しており共役系が拡張され、吸収波長がより長波長側にシフトしている。このため、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、長波長側の紫外線、すなわち、紫外線A波(UVA)を有効に吸収することができる。また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩のUVA領域における吸光度(濃度5ppmで、光路長1cmの石英セルを用いて測定)は通常0.02以上であり、より好ましくは0.2〜1である。
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の分子量は、通常150〜1000程度であり、好ましく150〜500である。分子量が大きくなると、単位重量当たりのUVA吸収能力が低下する傾向にあり、紫外線吸収剤および皮膚外用剤などとして用いる際により多量に添加する必要が生じてしまう。
また、本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、同一ベンゼン環上に結合したヒドロキシル基(フェノール性水酸基)とカルボニル基が化学構造上オルト位の位置関係にある。このため、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は分子内水素結合(下記化学式参照)を形成しやすく、その結果、アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の安定性が、従来の紫外線吸収剤(特にUVA吸収剤)よりも高い安定性を有しており、長期使用が可能となると推測される。
〔アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造方法〕
本発明の(I)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、容易に入手可能な原料(たとえば3−ハロゲン化フェノール)を用いて、公知の反応によって、製造することができる。上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の合成例のスキーム(スキーム1)を示すがあくまで一例であって、本発明の(I)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は下記合成例により得られたものに限定されない。
本発明の(I)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、容易に入手可能な原料(たとえば3−ハロゲン化フェノール)を用いて、公知の反応によって、製造することができる。上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の合成例のスキーム(スキーム1)を示すがあくまで一例であって、本発明の(I)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は下記合成例により得られたものに限定されない。
化合物(C)は、たとえば、化合物(A)またはその塩と、化合物(B)とをルイス酸触媒を用いて反応(Step1)させて製造することができる。上記反応には、たとえば、Friedel−Crafts反応を用いることが好ましい。
上記Yは、後の工程でアミン化合物(F)の求核攻撃を受けて置換・脱離しうる官能基であればよい。上記Yとしては、たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのスルホン酸エステル基などをあげることができる。なかでも、反応収率等の観点から、上記Yとして、フッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素を好ましいものとしてあげることができる。
化合物(A)の上記R6、およびmについては、目的生成物である化合物(G)および化合物(I)に対応する構造を用いることができる。
化合物(A)として、たとえば、3−フルオロフェノール、3−クロロフェノール、3−ブロモフェノール、3−ヨードフェノール、3−フルオロ−5−メチル−フェノール、3−クロロ−5−メチル−フェノール、3−ブロモ−5−メチル−フェノール、3−ヨード−5−メチル−フェノールなどをあげることができる。
化合物(B)の上記R7、およびnについては、目的生成物である化合物(G)および化合物(I)に対応する構造を用いることができる。
化合物(B)としては、たとえば、フタル酸無水物、3−メチルフタル酸無水物、4−メチルフタル酸無水物、4−tert−ブチルフタル酸無水物、4−カルボキシフタル酸無水物などをあげることができる。また、化合物(B)に替えて、フタル酸の一方のカルボキシル基を保護したモノアシル誘導体等も用いることができる。
上記反応(step1)において、上記ルイス酸触媒は、公知のFriedel−Crafts反応等で用いることができるルイス酸触媒を適宜用いることができる。上記ルイス酸触媒として、たとえば、塩化アルミニウム(AlCl3)、塩化アンチモン(SbCl5)、塩化鉄(FeCl3)、塩化チタン(TiCl4)、塩化ビスマス(BiCl3)、塩化亜鉛(ZnCl2)などをあげることができる。
上記反応(step1)において、化合物(A)に対する化合物(B)のモル比(化合物(B)のmol/化合物(A)のmol)を、たとえば、1.0〜3.0(mol/mol)で行うことができ、1.0〜2.0(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step1)において、化合物(A)に対する上記ルイス酸触媒のモル比(上記ルイス酸触媒のmol/化合物(A)のmol)を、たとえば、1.0〜3.0(mol/mol)で行うことができ、1.0〜2.0(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step1)において、上記反応は各原料(および触媒等)を適宜溶液中で行ってもよく、原料が溶媒となる場合には、原料のみを混合して反応溶液として用いてもよい。上記溶液とする場合の溶媒として、公知の溶媒を適宜用いることができる。上記溶媒として、たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタンなどをあげることができる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step1)において、反応温度は、たとえば、80〜180℃で行うことができ、100〜160℃で行われることが好ましい。
上記反応(step1)において、反応時間は、たとえば、1〜24hrで行うことができ、2〜12hrで行われることが好ましい。
上記反応(step1)において、反応生成物の生成は、公知の精製手法を適宜用いることができる。上記精製手法として、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、再結晶法、再沈澱法、溶媒抽出方法、蒸留、減圧蒸留などをあげることができる。これらの精製手法は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
化合物(E)(上記化合物(II))は、たとえば、化合物(C)またはその塩と、化合物(D)とを反応(Step2)させて製造することができる。
上記R14は、後の工程でアミン化合物(F)の求核攻撃を受けて置換・脱離しうる官能基であればよい。上記R14としては、たとえば、−O−R15、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をあげることができる。
上記R15は、たとえば、炭素数1〜4の直鎖、または、分岐のアルキル基などをあげることができる。上記R15における、上記炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基として、たとえば、メチル基、エチル基、1−プロピル基、1−メチル−1−エチル基、1−ブチル基、1−メチル−1−プロピル基、1,1−ジメチル−1−エチル基、2−メチル−1−プロピル基などをあげることができる。合成反応時の取り扱いの容易さの観点から、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
上記反応(step2)において、−C(=O)R14がエステル構造を形成する場合には、化合物(D)はアルコール(またはヒドロキシル基含有構造)または当該アルコール前駆体であり、公知のエステル化反応を用いることができる。上記エステル化反応としては、たとえば、公知の酸触媒を用いて加熱する方法や、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などの縮合剤を用いる方法などをあげることができる。
上記酸触媒としては、公知の酸触媒を適宜用いることができる。上記酸触媒として、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、p−トルエンスルホン酸などをあげることができる。これらの酸触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
また、上記反応(step2)において、−C(=O)R14がハロゲン化アシル構造(たとえば、酸クロライド誘導体)を形成する場合には、化合物(D)に替えてハロゲン化試薬等を用い、公知のハロゲン化反応を適宜用いることができる。
上記ハロゲン化試薬としては、たとえば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどをあげることができる。これらの化合物は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step2)において、化合物(C)に対する化合物(D)のモル比(化合物(C)のmol/化合物(D)のmol)を、たとえば、10〜100(mol/mol)で行うことができ、20〜80(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step2)において、化合物(C)に対する上記酸触媒の添加量は、公知の方法を用いて適宜添加することで行うことができる。化合物(C)(0.5〜5g)の溶液10mlに対して、たとえば、5mlピペットで1〜10滴の範囲で添加して行うことができ、好ましくは3〜5滴添加して行うことができる。また、上記酸触媒が溶媒として用いることができる場合には、上記触媒を溶媒として、化合物(C)を直接溶解または懸濁させて反応させてもよい。
上記反応(step2)において、上記反応は各原料(および触媒等)を適宜溶液中で行ってもよく、原料が溶媒となる場合、原料のみを混合して反応溶液として用いてもよい。特に化合物(D)として常温(25℃)で液状であるアルコール化合物を用い、原料のみを混合して反応溶液として用いることが好ましい。上記溶液とする場合の溶媒として、公知の溶媒を適宜用いることができる。上記溶媒として、たとえば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2−メチル−2−プロパノールなどをあげることができる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step2)において、反応温度は、たとえば、80〜140℃で行うことができ、100〜120℃で行われることが好ましい。また、特にエステル化反応などにおいて、縮合により生じる水を留去して反応の平衡をシフトさせる(反応転化率をあげる)手法を用いてもよい。
上記反応(step2)において、反応時間は、たとえば、2〜48hrで行うことができ、4〜24hrで行われることが好ましい。
上記反応(step2)において、反応生成物の生成は、公知の精製手法を適宜用いることができる。上記精製手法として、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、再結晶法、再沈澱法、溶媒抽出方法、蒸留、減圧蒸留などをあげることができる。これらの精製手法は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
化合物(G)(上記化合物(IV))は、たとえば、化合物(E)(上記化合物(III)またはその塩と、化合物(F)またはその塩とを反応(Step3)させて製造することができる。
化合物(F)において、R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表す。化合物(F)のR1およびR2ついては、目的生成物である化合物(G)に対応する構造のアミンまたはその塩を用いることができる。また、化合物(F)は、上記化合物(I)における、XがCONR1R2にあたる化合物であるが、このようにXがCONR1R2の化合物は上記反応によって特に簡便かつ高収率で得ることができる。
上記アミド化反応としては、公知のアミド化反応を用いることができる。上記アミド化反応として、−C(=O)R14がエステル構造を形成する場合には、たとえば、モル等量以上の化合物(F)を加えて加熱処理する方法などをあげることができる。また、−C(=O)R14がハロゲン化アシル構造(たとえば、酸クロライド誘導体)を形成する場合には、たとえば、生成する塩素アニオンを反応系から除去するために、ピリジンなど求核性の低い塩基存在下またはアミンである化合物(F)をモル等量以上に加え、加熱する方法などをあげることができる。また、上記アミド化反応において、公知の触媒を適宜用いてもよい。
化合物(F)として、たとえば、N−ヒドロキシメチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N,N−ジヒドロキシメチルアミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(4−ヒドロキシブチル)アミン、2−ヒドロキシ−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2,4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、2,3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピペリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,5−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、2,3−ジ(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,3−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジンなどをあげることができる。
上記触媒としては、公知の触媒を適宜用いることができる。上記触媒として、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの三級アミン類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの求核性の低い芳香族アミンなどをあげることができる。これらの触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。また、特に、−C(=O)R14として酸クロライドを用いる場合には、上記の求核性の低い三級アミンや芳香族アミンを塩化物イオンの受容体として等量または過剰に加えて、反応の平衡をシフトさせる(反応転化率をあげる)手法を用いてもよい。
上記反応(step3)において、化合物(E)に対する化合物(F)のモル比(化合物(F)のmol/化合物(E)のmol)を、たとえば、2〜10(mol/mol)で行うことができ、4〜8(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step2)において、化合物(E)に対する上記触媒のモル比(上記触媒のmol/化合物(E)のmol)を、たとえば、0.01〜1(mol/mol)で行うことができ、0.05〜0.5(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step3)において、上記反応は各原料(および触媒等)を適宜溶液中で行ってもよく、原料が溶媒となる場合、原料のみを混合して反応溶液として用いてもよい。特に化合物(F)として常温(25℃)で液状であるアミン類を用い、原料のみを混合して反応溶液として用いることが好ましい。上記溶液とする場合の溶媒として、公知の溶媒を適宜用いることができる。上記溶媒として、たとえば、N−ヒドロキシメチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N,N−ジヒドロキシメチルアミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(4−ヒドロキシブチル)アミン、2−ヒドロキシ−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2,4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、2,3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピペリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,5−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、2,3−ジ(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,3−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジンなどをあげることができる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step3)において、反応温度は、たとえば、80〜180℃で行うことができ、100〜160℃で行われることが好ましい。また、反応により生じる反応物を留去して反応の平衡をシフトさせる(反応転化率をあげる)手法を用いてもよい。
上記反応(step3)において、反応時間は、たとえば、2〜48hrで行うことができ、4〜24hrで行われることが好ましい。
上記反応(step3)において、反応生成物の生成は、公知の精製手法を適宜用いることができる。上記精製手法として、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、再結晶法、再沈澱法、溶媒抽出方法、蒸留、減圧蒸留などをあげることができる。これらの精製手法は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
化合物(I)(上記化合物(VI))は、たとえば、化合物(G)またはその塩と、化合物(H)(上記化合物(V))またはその塩とを反応(Step4)させて製造することができる。
化合物(H)において、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表す。化合物(F)のR3ついては、目的生成物である化合物(I)に対応する構造のアミンまたはその塩を用いることができる。
上記エステル化反応としては、公知のエステル化反応を用いることができる。上記エステル化反応として、たとえば、酸触媒を加えて加熱する方法、まず加水分解反応(酸触媒、塩基性触媒)した(G)にモル等量以上の化合物(H)を加えて加熱処理する方法、化合物(G)を加水分解後もしくは化合物(G)から直接にエステル化求核置換反応が有利になるような脱離基に変換した後に化合物(H)によるエステル化を行う方法、加水分解した化合物(G)と化合物(H)とを縮合剤等を用いて反応する方法などなどをあげることができる。
上記R3−OHとしては、たとえば、1,2−ジヒドロキシエタン、1,2−ジヒドロキシプロピレン、1,3−ジヒドロキシプロピレン、1,2−ジヒドロキシブチル基、1,3−ジヒドロキシブチル基、1,2−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン、1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパンなどをあげることができる。より高い吸光度(質量あたりの紫外線の吸光度)を発揮しうるという観点からは、アルキル基の炭素数は、1〜2の整数であること(すなわち、メチル基またはエチル基)が好ましい。
加水分解反応における上記酸触媒としては、公知の酸触媒を適宜用いることができる。上記酸触媒として、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、p−トルエンスルホン酸などをあげることができる。これらの酸触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
加水分解反応における上記塩基性触媒としては、公知の塩基性触媒を適宜用いることができる。上記塩基性触媒として、たとえば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンおよびピリジン等の有機アミン類などをあげることができる。これらの塩基性触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step4)において、化合物(G)に対する化合物(H)のモル比(化合物(H)のmol/化合物(G)のmol)を、たとえば、10〜100(mol/mol)で行うことができ、20〜80(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step4)において、化合物(G)に対する上記触媒の添加量は、公知の方法を用いて適宜添加することで行うことができる。化合物(G)(0.5〜5g)の溶液10mlに対して、たとえば、5mlピペットで1〜10滴の範囲で添加して行うことができ、好ましくは3〜5滴添加して行うことができる。また、上記触媒が溶媒として用いることができる場合には、上記触媒を溶媒として、化合物(G)を直接溶解または懸濁させて反応させてもよい。
上記反応(step4)において、上記反応は各原料(および触媒等)を適宜溶液中で行ってもよく、原料が溶媒となる場合、原料のみを混合して反応溶液として用いてもよい。特にまず加水分解だけ行う手法の場合、濃硫酸や濃塩酸を液状の化合物(G)に加えて加熱処理する手法などを用いることができる。上記溶液とする場合の溶媒として、必要に応じて水などの公知の溶媒を適宜用いることができる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step4)において、反応温度は、たとえば、80〜180℃で行うことができ、100〜160℃で行われることが好ましい。また、特にエステル化反応などにおいて、縮合により生じる水を留去して反応の平衡をシフトさせる(反応転化率をあげる)手法を用いてもよい。
上記反応(step4)において、反応時間は、たとえば、2〜48hrで行うことができ、4〜24hrで行われることが好ましい。
上記反応(step4)において、反応生成物の生成は、公知の精製手法を適宜用いることができる。上記精製手法として、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、再結晶法、再沈澱法、溶媒抽出方法、蒸留、減圧蒸留などをあげることができる。これらの精製手法は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
化合物(K)は、たとえば、化合物(G)またはその塩と、化合物(J)またはその塩とを反応(Step5)させて製造することができる。
化合物(J)において、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13(ただし、R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)を表す。化合物(K)のR4およびR5ついては、目的生成物である化合物(G)に対応する構造のアミンまたはその塩を用いることができる。
上記アミド化反応としては、たとえば、公知の加水分解反応およびアミド化反応を用いることができる。上記加水分解反応として、たとえば、酸触媒または塩基性触媒を加えて加熱する方法などをあげることができる。また、上記アミド化反応として、たとえば、加水分解した(G)にモル等量以上の化合物(J)を加えて加熱処理する方法、化合物(G)を加水分解後もしくは化合物(G)から直接にアミド化求核置換反応が有利になるような脱離基に変換した後に化合物(J)によるアミド化を行う方法、加水分解した化合物(G)と化合物(J)とを縮合剤等を用いて反応する方法などをあげることができる。また、上記アミド化反応において、公知の触媒を適宜用いてもよい。
化合物(J)として、たとえば、N−ヒドロキシメチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N,N−ジヒドロキシメチルアミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(4−ヒドロキシブチル)アミン、2−ヒドロキシ−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2,4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、2,3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピペリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,5−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、2,3−ジ(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,3−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジンなどをあげることができる。
上記加水分解反応における酸触媒としては、公知の酸触媒を適宜用いることができる。上記酸触媒として、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、p−トルエンスルホン酸などをあげることができる。これらの酸触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記加水分解反応における塩基性触媒としては、公知の塩基性触媒を適宜用いることができる。上記塩基性触媒として、たとえば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンおよびピリジン等の有機アミン類などをあげることができる。これらの塩基性触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記アミド化触媒としては、公知の触媒を適宜用いることができる。上記触媒として、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの三級アミン類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの求核性の低い芳香族アミンなどをあげることができる。これらの触媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。また、特に、化合物(G)を一旦酸クロライドに変換してアミド化を行う場合には、上記の求核性の低い三級アミンや芳香族アミンを塩化物イオンの受容体として等量または過剰に加えて、反応の平衡をシフトさせる(反応転化率をあげる)手法を用いてもよい。
上記反応(step5)において、化合物(G)に対する化合物(J)のモル比(化合物(J)のmol/化合物(G)のmol)を、たとえば、10〜100(mol/mol)で行うことができ、20〜80(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step5)において、化合物(G)に対する上記触媒の添加量は、公知の方法を用いて適宜添加することで行うことができる。化合物(G)(0.5〜5g)の溶液10mlに対して、たとえば、5mlピペットで1〜10滴の範囲で添加して行うことができ、好ましくは3〜5滴添加して行うことができる。また、上記触媒が溶媒として用いることができる場合には、上記触媒を溶媒として、化合物(G)を直接溶解または懸濁させて反応させてもよい。
上記反応(step5)において、化合物(G)に対する上記アミド化触媒のモル比(上記触媒のmol/化合物(G)のmol)を、たとえば、0.01〜1(mol/mol)で行うことができ、0.05〜0.5(mol/mol)で行われることが好ましい。
上記反応(step5)において、上記反応は各原料(および触媒等)を適宜溶液中で行ってもよく、原料が溶媒となる場合、原料のみを混合して反応溶液として用いてもよい。特に化合物(J)として常温(25℃)で液状であるアミン類を用い、原料のみを混合して反応溶液として用いることが好ましい。上記溶液とする場合の溶媒として、公知の溶媒を適宜用いることができる。上記溶媒として、たとえば、N−ヒドロキシメチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−エチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルエチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルブチルアミン、N−1−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−2−ヒドロキシエチル−N−メチルアミン、N−1−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシプロピル−N−プロピルメチルアミン、N−1−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−2−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−3−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N−4−ヒドロキシブチル−N−プロピルメチルアミン、N,N−ジヒドロキシメチルアミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシプロピル)アミン、N,N−ジ(1−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(2−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(3−ヒドロキシブチル)アミン、N,N−ジ(4−ヒドロキシブチル)アミン、2−ヒドロキシ−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジン、2,4−ヒドロキシ−3−エチル−1−ピロリジン、2,3−ヒドロキシ−2−エチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシ−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−1−ピロリジン、2,3−ジヒドロキシ−1−ピペリジン、2−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、2,5−ジヒドロキシ−3−メチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,5−ジヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、3,4−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピロリジン、2,3−ジ(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピロリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピロリジン、2−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,3−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、3,4−ジヒドロキシメチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシメチル−3−メチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジン、2−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジン、3−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−2−メチル−1−ピペリジン、4−ヒドロキシエチル−3−メチル−1−ピペリジンなどをあげることができる。これらの溶媒は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記反応(step5)において、反応温度は、たとえば、80〜180℃で行うことができ、100〜160℃で行われることが好ましい。また、反応により生じる反応物を留去して反応の平衡をシフトさせる(反応転化率をあげる)手法を用いてもよい。
上記反応(step5)において、反応時間は、たとえば、2〜48hrで行うことができ、4〜24hrで行われることが好ましい。
上記反応(step5)において、反応生成物の生成は、公知の精製手法を適宜用いることができる。上記精製手法として、たとえば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー、再結晶法、再沈澱法、溶媒抽出方法、蒸留、減圧蒸留などをあげることができる。これらの精製手法は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
〔アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の用途〕
(紫外線吸収剤)
本発明の紫外線吸収剤は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を必須の成分として含むことを特徴としている。このため、本発明の紫外線吸収剤は、親水性を有し、中性で皮膚にも(さらに環境や生体にも)より安全であって、優れた紫外線A波(UVA)吸収作用を有するものとなる。特に、水系組成物(水系溶液やエマルションなど)に好適に用いることができる。また、上記紫外線吸収剤は、それぞれ必要に応じて任意成分を含んでいてもよい。また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
(紫外線吸収剤)
本発明の紫外線吸収剤は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を必須の成分として含むことを特徴としている。このため、本発明の紫外線吸収剤は、親水性を有し、中性で皮膚にも(さらに環境や生体にも)より安全であって、優れた紫外線A波(UVA)吸収作用を有するものとなる。特に、水系組成物(水系溶液やエマルションなど)に好適に用いることができる。また、上記紫外線吸収剤は、それぞれ必要に応じて任意成分を含んでいてもよい。また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記紫外線吸収剤において、上記紫外線吸収剤(全体量)に対する上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体(およびその塩)の含有量は、たとえば、0.001〜100(重量%)とすることができ、0.1〜10(重量%)であることがより好ましく、0.1〜1(重量%)であることがさらに好ましい。
上記任意成分としては、たとえば、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩と異なる公知の有機系紫外線吸収剤や無機紛体系紫外線遮蔽剤などをあげることができる。また、適宜その他の任意成分を加えて、または他の任意成分中に加えて、紫外線吸収組成物として用いてもよい。
(皮膚外用剤)
本発明の皮膚外用剤は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を必須の成分として含むことを特徴としている。このため、親水性を有し、中性で皮膚に安全であって、優れた紫外線A波(UVA)吸収作用を有するものとなり、特に、ヒトおよび動物の毛および皮膚の適用箇所において、UV曝露に起因する損傷を低減することができる。また、水系皮膚外用組成物(水溶液型またはエマルション型の皮膚外用組成物)に好適に用いることができ、皮膚外用剤の適用箇所を洗浄する際に、適用箇所からアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を、特殊な洗浄剤を用いなくても水洗で容易に除去できる高い洗浄性を発揮することができる。上記皮膚外用剤は、たとえば、化粧料、日焼け止め組成物などとして用いることができる。また、上記皮膚外用剤は、それぞれ必要に応じて任意成分を含んでいてもよい。また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
本発明の皮膚外用剤は、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を必須の成分として含むことを特徴としている。このため、親水性を有し、中性で皮膚に安全であって、優れた紫外線A波(UVA)吸収作用を有するものとなり、特に、ヒトおよび動物の毛および皮膚の適用箇所において、UV曝露に起因する損傷を低減することができる。また、水系皮膚外用組成物(水溶液型またはエマルション型の皮膚外用組成物)に好適に用いることができ、皮膚外用剤の適用箇所を洗浄する際に、適用箇所からアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を、特殊な洗浄剤を用いなくても水洗で容易に除去できる高い洗浄性を発揮することができる。上記皮膚外用剤は、たとえば、化粧料、日焼け止め組成物などとして用いることができる。また、上記皮膚外用剤は、それぞれ必要に応じて任意成分を含んでいてもよい。また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
上記皮膚外用剤において、上記皮膚外用剤(全体量)に対する上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体(およびその塩)の含有量は、たとえば、0.1〜100(重量%)とすることができ、0.5〜20(重量%)であることがより好ましく、1〜10(重量%)であることがさらに好ましい。
上記水系皮膚外用組成物とは、化粧水等、水を、たとえば、組成物100重量%あたり、30〜99重量%の量で含む皮膚外用組成物を指す。
また、上記アミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、スルホン酸基などのような酸性基、または塩基性基を基本構造として有しておらず皮膚外用組成物のpHにあまり影響を与えない。よって、本発明の皮膚外用剤は、皮膚に安全であって、かつ、特に制限なく公知の成分を含むことができる。
上記皮膚外用剤は、特に、日常生活で使用され、良好な洗浄性が求められているような現在のニーズにかなった日焼け止め組成物等として使用することができる。
なお、本発明の皮膚外用剤には、たとえば、上述の有機系紫外線吸収剤や無機粉体系紫外線遮蔽剤、液体油脂、固体油脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エステル類、シリコーン類、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、保湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、被膜剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、pH調整剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化防止剤、香料、粉末、色材または水等を配合することができる。これらの任意成分は単独で使用してもよく、また2種以上を混合して使用してもよい。
(その他の用途)
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、皮膚外用剤以外の製品、たとえば、塗料、染料、顔料、各種樹脂、合成ゴム、ラテックス、包装材料(フィルム、合成樹脂製容器等)、コンタクトレンズまたは繊維等に配合して各種の組成物または製品として、これら塗料等を紫外線から防御することも可能である。
本発明のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩は、皮膚外用剤以外の製品、たとえば、塗料、染料、顔料、各種樹脂、合成ゴム、ラテックス、包装材料(フィルム、合成樹脂製容器等)、コンタクトレンズまたは繊維等に配合して各種の組成物または製品として、これら塗料等を紫外線から防御することも可能である。
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。なお、実施例等における評価項目は下記のようにして測定を行った。
<UVスペクトルの測定>
UVスペクトルの測定は、分光光度計(島津製作所社製、UV−4250)を用いて行った。より詳細には、各UVスペクトルの測定は、溶媒としてエタノールを用い、試料溶液の濃度5ppmで、光路長1cmの石英セルを用いて行った。なお、吸光度は、Lambert−beerの法則に従って、Ioを空のセルの透過光強度、Iが試料セルの透過光強度とした場合、吸光度=−log10(I/I0)で算出した。また、得られたUVスペクトルにおける吸光度が最大となる波長をλmax(nm)とした。
UVスペクトルの測定は、分光光度計(島津製作所社製、UV−4250)を用いて行った。より詳細には、各UVスペクトルの測定は、溶媒としてエタノールを用い、試料溶液の濃度5ppmで、光路長1cmの石英セルを用いて行った。なお、吸光度は、Lambert−beerの法則に従って、Ioを空のセルの透過光強度、Iが試料セルの透過光強度とした場合、吸光度=−log10(I/I0)で算出した。また、得られたUVスペクトルにおける吸光度が最大となる波長をλmax(nm)とした。
<1H−NMRスペクトルの測定>
1H−NMRスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置(日本電子社製、JNM−ECP500)を用いて行った。より詳細には、各1H−NMRスペクトルの測定は、溶媒としてDMSO−d6を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
1H−NMRスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置(日本電子社製、JNM−ECP500)を用いて行った。より詳細には、各1H−NMRスペクトルの測定は、溶媒としてDMSO−d6を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
<親水性の評価>
試料化合物を下記試験溶媒に溶解させ、性状確認を行うとともに、25℃下での試験溶媒100gに対する溶解度(g/100g試験溶媒)を測定した。
試料化合物を下記試験溶媒に溶解させ、性状確認を行うとともに、25℃下での試験溶媒100gに対する溶解度(g/100g試験溶媒)を測定した。
(試験溶媒)
ジプロピレングリコール、エタノール、および精製水を、それぞれ10質量%、10質量%、80質量%の量で含む混合溶媒を試験溶媒として用いた。ただし、ジプロピレングリコール、エタノール、および精製水の合計量を100質量%とした。
ジプロピレングリコール、エタノール、および精製水を、それぞれ10質量%、10質量%、80質量%の量で含む混合溶媒を試験溶媒として用いた。ただし、ジプロピレングリコール、エタノール、および精製水の合計量を100質量%とした。
(評価方法)
測定された上記溶解度が、1.0(g/100g試験溶媒)以上であった場合、上記試料化合物は親水性を有すると評価し、一方、上記溶解度が、1.0(g/100g試験溶媒)未満であった場合、上記試料化合物は親水性を有さないと評価した。
測定された上記溶解度が、1.0(g/100g試験溶媒)以上であった場合、上記試料化合物は親水性を有すると評価し、一方、上記溶解度が、1.0(g/100g試験溶媒)未満であった場合、上記試料化合物は親水性を有さないと評価した。
〔実施例1〕
<2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物(1))の合成>
100mlナス型フラスコ中に、3−フルオロフェノール3.36g(30mmol)、フタル酸無水物4.89g(33mmol)、塩化アルミニウム8.00g(60mmol)を加えて、140℃で3時間加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、水および2N塩酸を適量加え、クロロホルム100mlで3回抽出した。得られた有機層を合わせ、5N水酸化ナトリウム50mlで3回抽出した。得られた水層を合わせ、濃塩酸を加えてpH1以下に調整した後、クロロホルム100mlで3回抽出した。得られた有機層を合わせ、水50mlで2回、飽和食塩水50mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。その後、硫酸ナトリウムをろ過して除去し、溶剤を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4(V/V))を用いて精製し、2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸(化合物(a))740mg(収率9.5%)を得た。
<2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物(1))の合成>
30mlナス型フラスコに、得られた化合物(a)740mgを加え、さらにメタノール3ml、および濃硫酸をピペットで3滴を加え、14時間還流下で撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、水を適量加え、酢酸エチル30mlで3回抽出した。得られた有機層を合わせ、10%炭酸水素ナトリウム水溶液30mlで1回、飽和食塩水30mlで1回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。その後、硫酸ナトリウムをろ過して除去し、溶剤を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4(V/V))を用いて精製し、2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸メチルエステル(化合物(b))440mg(収率56%)を得た。
30mlナス型フラスコ中に、得られた化合物(b)384mg(1.4mmol)およびN−メチルエタノールアミン631mg(8.4mmol)を加え、120℃で4時間撹拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で留去し、黄褐色油状物質を得た。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1→20/1(V/V))を用いて精製し、2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物(1))390mg(収率75%)を得た。また、上記化合物(1)は親水性を有するものであった(>25(g/100g試験溶媒))。
(化合物(1)のスペクトルデータ)
UVスペクトル:λmax;362nm、吸光度;0.50(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=2.87(s、3H)、3.04(s、3H)、3.37−3.39(m、2H)、3.43−3.57(m、6H)、4.80(t、2H)、6.13(d、1H)、6.31(dd、1H)、7.09(d、1H)、7.43−7.58(m、4H)、12.62(s、1H)。
UVスペクトル:λmax;362nm、吸光度;0.50(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=2.87(s、3H)、3.04(s、3H)、3.37−3.39(m、2H)、3.43−3.57(m、6H)、4.80(t、2H)、6.13(d、1H)、6.31(dd、1H)、7.09(d、1H)、7.43−7.58(m、4H)、12.62(s、1H)。
〔実施例2〕
<2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル(化合物(2))の合成>
30mlナス型フラスコ中に、得られた化合物(1)127mg(0.34mmol)を加え、さらに濃塩酸2mlを加え、100℃で3時間撹拌しながら加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて化合物(1)が消失したことを確認した後、得られた黄褐色の液にジエチレングリコール2mlを加えて、130℃で3時間撹拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で留去し、黄褐色油状物質を得た。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1(V/V))を用いて精製し、2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル(化合物(2))93mg(収率68%)を得た。また、上記化合物(2)は親水性を有するものであった(>25(g/100g試験溶媒))。
<2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル(化合物(2))の合成>
(化合物(2)のスペクトルデータ)
UVスペクトル:λmax;353nm、吸光度;0.37(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.02(s、3H)、3.34−3.37(m、2H)、3.42−3.45(m、2H)、3.46−3.50(m、2H)、3.53−3.56(m、4H)、4.20(t、2H)、4.60(t、1H)、4.79(t、1H)、6.15(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.81(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.53(s、1H)。
UVスペクトル:λmax;353nm、吸光度;0.37(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.02(s、3H)、3.34−3.37(m、2H)、3.42−3.45(m、2H)、3.46−3.50(m、2H)、3.53−3.56(m、4H)、4.20(t、2H)、4.60(t、1H)、4.79(t、1H)、6.15(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.81(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.53(s、1H)。
〔実施例3〕
<2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルエステル(化合物(3))の合成>
30mlナス型フラスコ中に、得られた化合物(1)409mg(1.10mmol)を加え、さらに濃塩酸3mlを加え、100℃で1時間撹拌しながら加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて化合物(1)が消失したことを確認した後、得られた黄褐色の液にテトラエチレングリコール3mlを加えて、130℃で9時間撹拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で留去し、黄褐色油状物質を得た。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1(V/V))を用いて精製し、2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルエステル(化合物(3))206mg(収率38%)を得た。また、上記化合物(3)は親水性を有するものであった(>25(g/100g試験溶媒))。
<2−[4−N−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルエステル(化合物(3))の合成>
(化合物(3)のスペクトルデータ)
UVスペクトル:λmax;352nm、吸光度;0.32(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.02(s、3H)、3.36−3.40(t、2H)、3.44−3.45(m、4H)、3.46−3.51(m、8H)、3.52−3.56(m、4H)、4.19(t、2H)、4.59(t、1H)、4.78(t、1H)、6.15(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.82(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.53(s、1H)。
UVスペクトル:λmax;352nm、吸光度;0.32(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.02(s、3H)、3.36−3.40(t、2H)、3.44−3.45(m、4H)、3.46−3.51(m、8H)、3.52−3.56(m、4H)、4.19(t、2H)、4.59(t、1H)、4.78(t、1H)、6.15(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.82(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.53(s、1H)。
〔実施例4〕
<2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物(4))の合成>
30mlナス型フラスコ中に、得られた化合物(b)415mg(1.5mmol)、およびジエタノールアミン946mg(9.0mmol)を加え、120℃で1.5時間撹拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で留去し、黄褐色油状物質2.15g得た。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1→5/1(V/V))を用いて精製し、2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物(4))380mg(収率59%)を得た。また、上記化合物(4)は親水性を有するものであった(>25(g/100g試験溶媒))。
<2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物(4))の合成>
(化合物(4)のスペクトルデータ)
UVスペクトル:λmax;362nm、吸光度;0.45(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.26(t、2H)、3.41−3.45(m、4H)、3.49−3.57(m、10H)、4.69(t、1H)、4.78(t、1H)、4.85(t、2H)、6.17(d、1H)、6.30(dd、1H)、7.05(d、1H)、7.44−7.59(m、4H)、12.62(s、1H)。
UVスペクトル:λmax;362nm、吸光度;0.45(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.26(t、2H)、3.41−3.45(m、4H)、3.49−3.57(m、10H)、4.69(t、1H)、4.78(t、1H)、4.85(t、2H)、6.17(d、1H)、6.30(dd、1H)、7.05(d、1H)、7.44−7.59(m、4H)、12.62(s、1H)。
〔実施例5〕
<2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル(化合物(5))の合成>
30mlナス型フラスコ中に、得られた化合物(4)360mg(0.083mmol)を加え、さらに濃塩酸7mlを加え、120℃で2時間撹拌しながら加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて化合物(4)が消失したことを確認した後、得られた黄褐色の液にジエチレングリコール3.5mlを加えて、120℃で3時間撹拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で留去し、黄褐色油状物質640mg得た。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1(V/V))を用いて精製し、2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル(化合物(5))149mg(収率41%)を得た。また、上記化合物(5)は親水性を有するものであった(>25(g/100g試験溶媒))。
<2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルエステル(化合物(5))の合成>
(化合物(5)のスペクトルデータ)
UVスペクトル:λmax;353nm、吸光度;0.37(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.35−3.36(m、2H)、3.42−3.45(m、2H)、3.48−3.51(m、4H)、3.54−3.56(m、6H)、4.21(t、2H)、4.59(t、1H)、4.84(t、2H)、6.18(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.80(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.51(s、1H)。
UVスペクトル:λmax;353nm、吸光度;0.37(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.35−3.36(m、2H)、3.42−3.45(m、2H)、3.48−3.51(m、4H)、3.54−3.56(m、6H)、4.21(t、2H)、4.59(t、1H)、4.84(t、2H)、6.18(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.80(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.51(s、1H)。
〔実施例6〕
<2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルエステル(化合物(6))の合成>
30mlナス型フラスコ中に、得られた化合物(4)557mgを加え、さらに濃塩酸3mlを加え、100℃で1時間撹拌しながら加熱した。薄層クロマトグラフィーを用いて化合物(4)が消失したことを確認した後、得られた黄褐色の液にテトラエチレングリコール3mlを加えて、130℃で8時間撹拌しながら加熱した。溶剤を減圧下で留去し、黄褐色油状物質を得た。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1(V/V))を用いて精製し、2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルエステル(化合物(6))248mg(収率37%)を得た。また、上記化合物(6)は親水性を有するものであった(>25(g/100g試験溶媒))。
<2−[4−N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシベンゾイル]安息香酸 2−(2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルエステル(化合物(6))の合成>
(化合物(6)のスペクトルデータ)
UVスペクトル:λmax;353nm、吸光度;0.31(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.37−3.40(m、2H)、3.42−3.44(m、4H)、3.46−3.51(m、10H)、3.53−3.56(m、6H)、4.20(t、2H)、4.60(t、1H)、4.84(t、2H)、6.18(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.81(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.52(s、1H)。
UVスペクトル:λmax;353nm、吸光度;0.31(エタノール)
1H−NMRスペクトル:δ〔ppm、DMSO−d6〕=3.37−3.40(m、2H)、3.42−3.44(m、4H)、3.46−3.51(m、10H)、3.53−3.56(m、6H)、4.20(t、2H)、4.60(t、1H)、4.84(t、2H)、6.18(d、1H)、6.24(dd、1H)、6.81(d、1H)、7.44(d、1H)、7.66(t、1H)、7.74(t、1H)、7.99(d、1H)、12.52(s、1H)。
〔実施例7〜99〕
実施例1において、N−メチルエタノールアミンに代えて下記アミン化合物1〜93を用いたこと以外は、実施例1と同様にして(必要であれば適宜溶媒等を加え)、下記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(化合物(7)〜(99))を得ることができる(表1〜4参照)。
実施例1において、N−メチルエタノールアミンに代えて下記アミン化合物1〜93を用いたこと以外は、実施例1と同様にして(必要であれば適宜溶媒等を加え)、下記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体(化合物(7)〜(99))を得ることができる(表1〜4参照)。
〔実施例100〜367〕
実施例2において、化合物(1)に代えて下記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体を、ジエチレングリコールに代えて下記アルコール化合物を、それぞれ用いたこと以外は、実施例2と同様にして(必要であれば適宜溶媒等を加え)、下記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(化合物(100)〜(387))を得ることができる(表5〜12参照)。
実施例2において、化合物(1)に代えて下記アミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体を、ジエチレングリコールに代えて下記アルコール化合物を、それぞれ用いたこと以外は、実施例2と同様にして(必要であれば適宜溶媒等を加え)、下記アミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体(化合物(100)〜(387))を得ることができる(表5〜12参照)。
Claims (9)
- 一般式(I)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩。
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。
Xは、COOR3またはCONR4R5を表し、R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表し、R4およびR5は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R12−O)r−R13を表し(ただし、R4またはR5の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR4R5は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。
R12は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R13は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、rは、1〜4の整数であり、rが2以上の場合には、複数存在するR12は同一でも異なっていてもよい。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。) - R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、Xは、COOR3であって、R3は、−(R10−O)q−R11である、請求項1に記載のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩。
- R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、Xは、CONR4R5であって、R4およびR5の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基である、請求項1に記載のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩の製造方法。
- 一般式(II)で表される化合物またはその塩と、
Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、または、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのスルホン酸エステル基を表す。
R14は、−O−R15、塩素、臭素、またはヨウ素を表し、R15は、炭素数1〜4の直鎖、または、分岐のアルキル基を表す。
R6およびR7は、それぞれ独立して、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、ヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、mは、0〜3の整数であり、nは、0〜4の整数であり、mとnはそれぞれ独立しており、mが2以上の場合には、複数存在するR6は同一でも異なっていてもよく、nが2以上の場合には、複数存在するR7は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(III)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(IV)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩の製造方法。
- Yは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であって、R14は、−O−R15を表し、R15は、炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基である、請求項4に記載のアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩の製造方法。
- 一般式(IV)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンアミド誘導体またはその塩と、
R1およびR2は、それぞれ独立して、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R8−O)p−R9を表し(ただし、R1またはR2の1つが水素原子または炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基であってもよい)、また、NR1R2は、5または6員のヘテロ環を形成していてもよく、該ヘテロ環は少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されており、該ヘテロ環はさらに置換されていてもよい。
R8は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R9は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、pは、1〜4の整数であり、pが2以上の場合には、複数存在するR8は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(V)で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、
R3は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または、−(R10−O)q−R11を表す。
R10は、炭素数1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキレン基を表し、R11は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基を表し、qは、1〜4の整数であり、qが2以上の場合には、複数存在するR10は同一でも異なっていてもよい。)
一般式(VI)で表されるアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体またはその塩の製造方法。
- R1およびR2の少なくとも一方は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換された炭素数1〜4の直鎖または分岐のアルキル基であって、R3は、−(R10−O)q−R11である、請求項6に記載のアミノヒドロキシベンゾフェノンエステル誘導体またはその塩の製造方法。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を含む紫外線吸収剤。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のアミノヒドロキシベンゾフェノン誘導体またはその塩を含む皮膚外用剤。
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