CN112679393A - 索非布韦杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了索非布韦杂质的制备方法，所述索非布韦杂质为杂质SM1‑Q7，其制备采用下述两种合成路线的其中一种。本发明原材料易得、反应条件温和、操作简单，所得SM1‑Q7纯度较好并符合索非布韦杂质研究和控制的要求。
Description
技术领域
本发明涉及索非布韦杂质的制备工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
索非布韦，英文名为Sofosbuir，商品名为Sovaldi，剂型为片剂(400mg)，于2013年12月被美国FDA批准上市，是由吉利德(Gilead Sciences)公司研发的一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，用于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗，临床上作为联合抗病毒治疗方案用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)感染，在HCV基因型1、2、3或4感染的受试者中，包括那些患肝细胞癌、HCV/HIV-1共同感染的受试者中，用索非布韦治疗取得了较好的效果。临床试验证实，针对1和4型丙肝，索非布韦联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％～95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％～63％；索非布韦在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求，降低患者的不良反应和提高患者的顺应性，被广泛认为是慢性丙肝的突破性治疗药物。2013年以来，索非布韦原研药已在美国、欧盟、日本、中国等国家获批上市。
当前，索非布韦未被USP、EP、BP、JP、CHP等药典收录，其还处于仿制药研究的新阶段，而质量控制研究是新仿制药研究阶段的重中之重的工作，特别是杂质研究和控制的工作。大量研究或实践表明，杂质的存在会带来潜在的用药安全性风险，对患者有一定的副作用，甚至是致命的副作用，故需要在充分研究基础上加以有效控制；其中，具有潜在致癌性的杂质，更是杂质研究和控制的重点。自1994年以来，ICH陆续颁布了《新原料药中的杂质》(Q3A)、《新制剂中的杂质》(Q3B)、《残留溶剂指南》(Q3C)等指导原则，上述文件对有机杂质、残留溶剂的研究和控制建立了全球多数国家和地区遵循的统一标准，也提及“对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质，即使其含量低于0.1％，仍然建议进行结构鉴定定性定量研究”，之后，还进一步明确“要关注原料药中的潜在遗传毒性杂质，以及对于毒性非常强的杂质，可能需要制定更低的限度”。
遗传毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，欧盟、美国药品监管机构相继发布了遗传毒性和致癌性杂质的指导原则，ICH也于2014年颁布了《DNA活性(诱变性)杂质》(M7)指导原则，这为遗传毒性杂质的确认、研究和控制提供了指导性建议和技术要求。从相关指导原则可知，采用“警示结构”可作为区分普通杂质和遗传毒性杂质的标志，对于含有警示结构的杂质，应当进行(定量)构型关系预测和体内外遗传毒性和致癌性研究，或者将杂质水平控制在毒理学关注阈之下。
目前，国内外文献报道的索非布韦合成路线较多，其最适合工业化生产路线是以(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-内酯3,5-二苯甲酸酯为主要起始原料，经还原、氯化、取代、脱保护基，最后与N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯发生缩合反应，得到索非布韦。在此合成过程中，极有可能使用到具有遗传毒性杂质警示结构的磺酰基类物质，如磺酰氯等；而上述还原反应最常用的试剂为红铝，还原副产物之一为2-甲氧基乙醇，其与磺酰氯极易生成具有警示结构的遗传毒性杂质SM1-Q7，残留在中间体或成品中，这样给临床用药带来较大的安全性风险，基于药物杂质研究和控制的需要，获得以上杂质对照品显得尤其重要。由文献检索情况可知，杂质SM1-Q7的制备方法未见实质性文献报道，所以，需要发明上述杂质的制备方法，获得相关杂质，从而满足药品研究与质量控制的需要。
其中，杂质SM1-Q7的产生过程与结构式如下：
发明内容
本发明的目的在于提供两种原材料易得、反应条件温和、操作简单的采用化学法制备SM1-Q7的工艺，所得SM1-Q7纯度较好并符合索非布韦杂质研究和控制的要求。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种索非布韦杂质的制备方法，所述索非布韦杂质为杂质SM1-Q7，其合成路线如下：
作为优选，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基乙醇、DBU和溶剂在反应容器中混合，滴加磺酰氯，于40～60℃搅拌反应，所述溶剂选自DMF、四氢呋喃、乙腈、正己烷、甲苯中的一种或几种组合；
(2)停止反应后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌15-45分钟，分层，水洗有机层，减压浓缩得到粗产品；
(3)粗产品经硅胶柱层析分离，硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，得到杂质SM1-Q7。
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述溶剂选自四氢呋喃或乙腈或正己烷。
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述DBU与磺酰氯的摩尔比为1～4。
作为进一步的优选，步骤(1)中，所述2-甲氧基乙醇与磺酰氯的摩尔比为2～4。
作为进一步的优选，步骤(3)中，所述洗脱剂为体积比为8:1的乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂，或者为体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
第二方面，本发明提供了一种索非布韦杂质的制备方法，所述索非布韦杂质为杂质SM1-Q7，其合成路线如下：
作为优选，所述制备方法包括如下步骤：
(a)将2-甲氧基乙醇、DIPEA或TEA或DBU和溶剂在反应容器中混合，滴加磺酰氯，于40-60℃左右搅拌反应，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的一种或几种组合；
(b)停止反应后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌15-45分钟，分层，水洗有机层，减压浓缩得到中间体；
(c)再将中间体、DIPEA或TEA或DBU和溶剂在反应容器中混合，滴加2-溴乙基甲基醚，于40-60℃左右搅拌反应，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的一种或几种组合；
(d)停止反应后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌15-45分钟，分层，水洗有机层，减压浓缩得到粗产品；
(e)粗产品经硅胶柱层析分离，硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，得到杂质SM1-Q7。
作为进一步的优选，步骤(a)或(c)中，所述溶剂选自四氢呋喃或乙腈或正己烷。
作为进一步的优选，所述DIPEA或TEA或DBU与磺酰氯的摩尔比为1～2。
作为进一步的优选，所述DIPEA或TEA或DBU与2-溴乙基甲基醚的摩尔比为1～2。
作为进一步的优选，所述2-甲氧基乙醇或2-溴乙基甲基醚与磺酰氯的摩尔比为1～1.2。
作为进一步的优选，所述洗脱剂为体积比为8:1的乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂，或者为体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明开发了一种原材料易得、反应条件温和、操作简单的采用化学法制备杂质SM1-Q7的方法，所得杂质纯度较好并符合索非布韦杂质研究和控制的要求。
附图说明
图1为实施例3所制备的杂质SM1-Q7的氢谱图；
图2为实施例6所制备的杂质SM1-Q7的气质谱图。
具体实施方式
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解下述实施例意在说明，不对本发明构成限制，故本发明不仅仅局限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇42g，DBU85g，DMF150g，室温下快速搅拌15分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时，升温至60℃左右反应3小时。反应完毕后，95℃以下减压浓缩至无馏分，加入二氯甲烷150g和水30g，搅拌溶解30分钟，分层，再用水洗涤有机层二次，再分层，50℃以下减压浓缩有机层至无馏分，得到残留物，即为SM1-Q7粗产品。将粗产品经硅胶柱快速层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，收集组分，浓缩，得到无色液状目标物SM1-Q7约23g，纯度93.2％。
实施例2
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇37g，DBU37g，四氢呋喃100g，室温下快速搅拌15分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时，升温至50℃左右反应3小时。反应完毕后，50℃以下减压浓缩至无馏分，加入二氯甲烷150g和水30g，搅拌溶解40分钟，分层，再用水洗涤有机层二次，再分层，50℃以下减压浓缩有机层至无馏分，得到残留物，即为SM1-Q7粗产品。将粗产品经硅胶柱快速层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，收集组分，浓缩，得到无色液状目标物SM1-Q7约31g，纯度96.3％。
实施例3
在500mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇37g，DBU74g，乙腈150g，室温下快速搅拌15分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时，升温至50℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约36g，纯度98.9％。
所制备的化合物经氢谱进行结构确证，确认为杂质SM1-Q7，解析如下：1HNMR(500MHz,d-DMSO)；δ:3.291(S,3H)，相当于6H，符合分子中的两对称甲基的质子数；δ:3.609-3.626(m,2H)，相当于4H，符合分子中的两对称亚甲基的质子数；δ:4.357-4.374(m,2H)，相当于4H，符合分子中的两对称亚甲基的质子数。
实施例4
在500mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇51g，DBU101g，正己烷150g，室温下快速搅拌15分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时，升温至50℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约39g，纯度97.7％。
实施例5
在500mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇68g，DBU135g，甲苯150g，室温下快速搅拌15分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时，升温至50℃左右反应3小时。反应完毕后，加入二氯甲烷水30g，搅拌溶解30分钟，分层，再用水洗涤有机层二次，再分层，80℃以下减压浓缩有机层至无馏分，得到残留物，即为SM1-Q7粗产品。再按实施例2进行后处理(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约34g，纯度94.9％。
实施例6
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，DIPEA32g，四氢呋喃150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。反应完毕后，50℃以下减压浓缩至无馏分，加入二氯甲烷150g和水30g，搅拌溶解30分钟，分层，再用水洗涤有机层二次，再分层，50℃以下减压浓缩有机层至无馏分，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、DIPEA32g、四氢呋喃150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约29g，纯度95.3％。
所制备的化合物经气质谱进行结构确证，确认为杂质SM1-Q7，解析如下：GC-MS m/z(％):214，符合SM1-Q7的分子量。
实施例7
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，DIPEA43g，甲苯150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在55℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。反应完毕后，加入水30g，搅拌溶解20分钟，分层，再用水洗涤有机层二次，再分层，80℃以下减压浓缩有机层至无馏分，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、DIPEA43g、甲苯150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在55℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例5进行后处理(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约23g，纯度93.9％。
实施例8
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，DIPEA57g，甲苯150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在45℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例5进行后处理，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、DIPEA57g、甲苯150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在45℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例5进行后处理(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约23g，纯度94.3％。
实施例9
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，TEA36g，乙腈150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例6进行后处理，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、TEA36g、四氢呋喃150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约33g，纯度97.6％。
实施例10
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，TEA45g，正己烷150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在50℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例6进行后处理，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、TEA45g、四氢呋喃150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在50℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约35g，纯度98.4％。
实施例11
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，DBU37g，四氢呋喃150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在45℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例6进行后处理，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、DBU37g、四氢呋喃150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在45℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约34g，纯度99.1％。
实施例12
在250mL反应瓶中依次加入2-甲氧基乙醇19g，DBU51g，乙腈150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加磺酰氯30g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例6进行后处理，得到中间体。
在250mL反应瓶中加入将上述中间体、DBU51g、乙腈150g，室温下快速搅拌10分钟，滴加2-溴乙基甲基醚34g，控制反应温度在40℃以下，滴加时间为30分钟，滴加完毕后，40℃左右反应3小时。按实施例2进行后处理(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝8/1)，得到无色液状目标物SM1-Q7约38g，纯度98.3％。
Claims (10)
1.一种索非布韦杂质的制备方法，其特征在于：所述索非布韦杂质为杂质SM1-Q7，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的索非布韦杂质的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基乙醇、DBU和溶剂在反应容器中混合，滴加磺酰氯，于40～60℃搅拌反应，所述溶剂选自DMF、四氢呋喃、乙腈、正己烷、甲苯中的一种或几种组合；
(2)停止反应后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌15-45分钟，分层，水洗有机层，减压浓缩得到粗产品；
(3)粗产品经硅胶柱层析分离，硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，得到杂质SM1-Q7。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述溶剂选自四氢呋喃或乙腈或正己烷。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述DBU与磺酰氯的摩尔比为1～4，所述2-甲氧基乙醇与磺酰氯的摩尔比为2～4。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述洗脱剂为体积比为8:1的乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂，或者为体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
6.一种索非布韦杂质的制备方法，其特征在于：所述索非布韦杂质为杂质SM1-Q7，其合成路线如下：
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
(a)将2-甲氧基乙醇、DIPEA或TEA或DBU和溶剂在反应容器中混合，滴加磺酰氯，于40-60℃左右搅拌反应，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的一种或几种组合；
(b)停止反应后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌15-45分钟，分层，水洗有机层，减压浓缩得到中间体；
(c)再将中间体、DIPEA或TEA或DBU和溶剂在反应容器中混合，滴加2-溴乙基甲基醚，于40-60℃左右搅拌反应，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙腈、正己烷中的一种或几种组合；
(d)停止反应后减压浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌15-45分钟，分层，水洗有机层，减压浓缩得到粗产品；
(e)粗产品经硅胶柱层析分离，硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷或二氯甲烷/甲醇的混合溶剂，得到杂质SM1-Q7。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)或(c)中，所述溶剂选自四氢呋喃或乙腈或正己烷。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述DIPEA或TEA或DBU与磺酰氯的摩尔比为1～2，所述DIPEA或TEA或DBU与2-溴乙基甲基醚的摩尔比为1～2，所述2-甲氧基乙醇或2-溴乙基甲基醚与磺酰氯的摩尔比为1～1.2。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述洗脱剂为体积比为8:1的乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂，或者为体积比为20:1的二氯甲烷/甲醇的混合溶剂。
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