Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen
Carbonylverbindungen können auf verschiedenen Wegen zu den entsprechenden primÏren bzw. sekundären AlkoholenL reduziert werden. Vielfach verwendeb werden fur. solche Reduktionen die Alkalimetallborhydride wie Natrium- oder Lithiumborhydrid. Es ist auch bekannt, dass Carbonylverbindungen mit Erdalkalimetallborhydr, nden reduziert werden kön- nen.
Es ist weiter bekannt, dass sich bei der Reduk- tion von Carbonylverbindungen, die in der Lage sind, Diastereomerezu bilden, mit Caloium-oder Magné- siumborhydrid die einzelnen isomeren Formen in anderen Mengenverhältnissen bilden, als bei der Reduktion mitAlkalimetallborhydriden vgl. DAS1049856).
Für die Herstellung der Erdalkalimetallborhy- dride sind in der Regel jedoch tiefere Temperaturen erforderlich, so z. B. für die Herstellung von Calciumborhydrid in Äthanol als Reaktionsmedmm Temperaturen zwischen-15 und-30 und für die Her- stellung von Magnesiumborhydrid Temperaturen um -50 . Diese Tatsache schränkt die Verwendung von Erdalkalimetallborhydriden erheblich ein, da vor allem beim Arbeiten im technischen Massstab die Anwendung bzw. Aufrechterhaltung von besonders tiefen Temperaturen unbequem und aufwendig ist.
In hydroxylfreien Lösungsmitteln sind diese Erdalkalimetallborhydride zwar auch noch bei höheren Tem peraturen stabil, jedoch nimmt die Stereospezifität bei der Reduktion von Carbonylverbindungen, die in der Lage sind, Diastereomere zu bilden, mit Erdal kaliborhydriden mit zunehmender Temperatur stark ab, wodurch ein wesentlicher Vorteil ihrer Anwe. ne dung verloren geht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbindungen zu primären bzw. sekundÏren Alkoholen, das sich dadurch auszeichnet, dass man als Reduktionsmittel quartäre Ammonrumborhydride der Formel
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verwendet, in der Ri, RII, RIII und RIV gegebenen- fall substituierte Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste bedeuten, wobei RI und R II zusammen mit dem Stick stoffatom einengesättigten,hetefocychschenRing mit 5-7 Ringatomen bilden können.
D'ie Reduktionswirkung dieser komplexen Borhy- drive ist je nach Natur der verwendeten quartären Aminrkomponente verschieden stark, erlaubt jedoch stets eine selektive Reduktion von Carbonylgruppen.
Die erfindungsgemässen Reduktionen können mit den reinen quartären Ammoniumborhydr. iden durchgeführt werden. Es ist je, doch für das erfindungsge- mässe Verfahren nicht unbedingt erforderlich, die reinen quartären Anunoniumborhydimde zu isolier. en, sondern es könne. n vorteilhaft auch diejenigen Lösungen für die Reduktion verwendet werden, in denen diese quartären Ammoniumborhydride herge- stellt wurden. In vielen FÏllen kann man auch die Reduktionsmittel des vorliegenden Verfahrens in Anwesenheitderzureduzierenden Carbonylverbindung in dem gewÏhlte Reaktionsmedium herstellen und gleichzeitig die Reduktion in dem gewünschten Sinne bewirken.
Die Reduktionen können selbst in einem L¯sungs- oder Verd nnugsmittel bei Temperaturen zwischen-10 und +80 , bevorzugt zwischen 0 und +25¯ durchgef hrt werden und erfordern je mach Konstitution der zu reduzierenden Verbindung und der Reduktionswirkung des verwendeten komplexen Borhydrids eine Unisetzungzeit zwischen wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden.
Die Aufarbeitung der Reaktionsgemische kann nach an. sich bekannten Methoden geschehen, wobei nach Zersetzung der gebildeten komplexen Borverbindungen) bzw. der nicht umgesetzten quartären Ammoniumborhydride mit SÏure, bevorzugt mit verd nnter MineralsÏure, die Reduktionsprodukte durch Kristallisation, Destillation oder Extraktion mit einem geeigneten Mittel iso- liert werden.
Das Verfahren kann bequem auch in technischem Massstab durchgeführt werden,, da es nur solche Reaktionsbedingungen-besonders im Hinblick auf die anzuwendenden Reaktionstlemperaturen-erfor- dert, die unschwer im technischen Betrieb zur Verfügung stehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders bei Carbonylverbindungen, die in reduziertem Zustand Diastereomere bilden, von Vorteil. Die Verwendung von stereospezifischen Reduktionsmitteln ist in solchen FÏllen meistens erwünscht. Es war besonders überraschend festzustellen, dass bei der Ver wendung der quartären Ammoniumborhydride, die formal den Alkalimetallborhydriden entsprechen, sich die Mengenverhältnisse der entstehenden isome- ren Formen gegenüber der Reduktion mit Alkalibor- hydriden erheblich ändern.
Der gegenüber der Reduktion mit Alkalimebalborhydriden veränderte sterische Verlauf bei der Anwendung von Erdalkali metallborhydr'iden wird nämlich in'erster Linie auf die zweifach positiv geladenen Erdalkalimetallionen zurückzuführen sein. Da sich zudem durch Variation der Reste RI bis Ri in den quartären Ammoniumborhydriden des vorliegenden Verfahrens leicht solche komplexen Borhydride auswählen lassen, die eine gegebene Carbonylverbindung mit besonders hoher Stereospezifität reduzieren, stellt das. neue Verfahren. e ; ine wertvolle Bereicherung der bekannten Arbeitsmethoden dar.
Ein Vorteil der stereospezifischen Reduktion nach dem erfindungsgemÏssen Verfahren gegen ber bekannten Verfahren liegt weiter darin., dass, sich diese günstigen Ergebnisse auch bei höheren Tempe- raturen als bisher erzielen lassen, was besonders für ein technisches Verfahren von besonderer Bedeutung und vielfach nützlich ist.
Die erssndungsgemäss verwendeten quartären Ammoniumborhydride k¯nnen analog den Angaben von Banus et al. (J. Am. chem. Soc. 74, 2346 [1952]) durch Umsetzen eines quartären Ammoniums. alzes bzw. -hydroxydes mit einem Alkalimetallborhydrid gemäss folgender Gleichung
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in wäss. rig-alkoholischer Lösung erhalten werden.
(In den Formeln stellt x f r ein Hydroxylion oder ein Anion wie Halogen, Sulfat u. a.) Aus tten Reaktions- lösungen muss zur Isolierung der quartären Ammo niumborhydride das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und der Rückstand mit einem gseigneten zweiben Lösungsmittel extrahiert werden, was je, doch, besonders f r technische Zwecke, eine zeitraubende und unwirtschaftliche Arbeitsweise darstallt.
Wie schon erwähnt, ist es jedoch nicht nötig, f r die erfindrungsgemäss, en Reduktionen die reinen iso lierten quartären Ammoniumborhydride einzusetzen; vielmehr k¯nnen nach dem beanspruchten Verfahren direkt die Lösungen) oder Suspensionen verwendet werden, in denen die komplexen Borhydride hergestellt worden sind. Diese Umsetzungen werden be vorzugt bei Zimmertemperatur oder tiefer, das hleisst zwischen einer Temperatur von-10 bis +30¯ durchgeführt. So gibt man z.
B. zu einer Lösung von
Tetraäthylammoniumchlorid im Dimethylformamid einen geringen Unterschuss an Natriumborhytdrid, bevorzugt gel¯st in Dimethylformamid, und verwen- det die resultierende L¯sung, die neben einer geringen Menge nicht umgesetzten Ammoniumsalzes das gebildete quartÏre Ammoniumborhydrid neben Kochsalz enthÏlt, gegebenenfalls nach Abfiltrieren der ausgefallenen Menge Kochsalz, direkt f r die Reduktionen der Carbonylverbindungen. Für die Auswahl der Lösungs-oder Verdünnungsmittel ist ausser der Stabilität dar quartären Ammoniumborhy- dride m diesen Madien in erster Linie die Löslichkeit der zu reduzierenden Verbindungen von Bed, eutung.
Als Lösungsmittel oder gegebenenfalls als Ver dünnungsmittel können besonders Alkohole wie ¯thanol oder n-Butanol, Amine, ¯ther und Amide, besonders Dimethylformamid verwendet werden.
Nach einer oft besonders einfachen) Ausführungsform lÏsst man zu einem Gemisch der zu reduzierenden Carbonylverbindung mit dem entsprechenden quartÏren Ammoniumsalz, das vorteilhaft im Uberschuss vorhanden sein soll, in einem der genannten L¯sungs- oder Verd nnungsmittel die benötige Menge einer Lösun, g von Natriumborhydrid in einem geeigneten L¯sungsmittel, z. B. Dimethylformamid, zufliessen. Nach dem Ergebnis der Reduktion muss man annehmen, dass sich auch hierbei das quartÏre Ammoniumborhydrid als eigentliches Reduktionsmitte. bildet und nicht das zugegebene Natriumbor- bydrid'allein die Reduktion bewirkt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele. erläutert :
Beispiel 1
Eine L¯sung von 23g Natriumborhydrid in 300ml Dimethylformamid tropft man bei 0'in ein Gemisch von 100g TetraÏthylammoniumchlorid in 300 ml Dimethylformamid. Man saugt nach 1 Stunde Rühren das ausgefallene Natriumchlorid (33 g) ab und engt das Filtrat im Vakuum etwas ein. Beim Abkühlen scheiden sich aus der Lösung weisse, klare Kristalle des Tetraäthylammoniumborhydrids. ab.
8 g dieses TetraÏthylammoniumborhydrids, gel¯st in 20 ml HO tropft man in 30 Minuten zu einer auf 0-10 gekühlten Lösung von 33 g Chloralhydrat in 50 ml Wasser. Man erwärmt anschliessend noch 1 Std. auf 35 ,, sÏuert den Ansatz mit SalzsÏure bis pH4 an und sättigt die Lösung mit Kochsalz. Man extrahiert. den gebildeten Trichloräthylalkohol mit 2 x 50 ml Benzol, trocknet die Extrakte mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 21, 6 g 2, 2, 2-Trichloräthanol, Kpl2-57-60 . (Ausbeute 73"/o d. Th.) Bei der Reduktion von Chloralhydnat mit Natriumborhydrid erhält man nach S. W. Chaikin und W. G. Brown (J.
Am. chem. Soc. 71, 124) Trichloräthanol nur in einer Ausbeute von 61 oxo d. Th.
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 17 g Trimethyl-phenylammoniumchlorid in 100 ml Dimethylformamid lässt man bei 0 unter Rühren eine Lösung von 3, 5 g Natmumborhydrid, gelöst in lOOml Dimethylforma- mid, eintropfen. Es fällt sofort Natriumchlorid aus, das nach 1 Std. in einer Menge von 5, 1 g, entspre- chend 95, 5 %, der zu erwartenden Menge abgesaugt und mit Dimethylformamid ausgewaschen wurde.
Proben der erhaltenen Lösung (251 ml) wurden mit verdünnter Salzsäure zersetzt und die Menge an frei- gesetztem Wasserstoff gemessen bzw. die der Hydrolyse gebildete Borsäure durch Titration bestimmt.
Dabei wurde ein Gehalt der Lösung an Trimethyl- phenylammoniumborhydrid von 0, 37 Mol pro ml ermittelt, was einer nahezu quantitativen Ausbeute entspricht. 245 ml der so dargestellten Lösung wur- den b. ei 0 bis 10 unter Rühren in 31, 8 g frisch destil lierten Benzaldehyd eingetropft. Nach beendetem Eintragen erwärmt man die Lösung auf 60 bis eine Probe bei der Prüfung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin keinen Benzaldehyd mehr anzeigt. Dann kühlt man auf Zimmertemp. erabur ab, verdünnt mit Wasser und stelltdurchZugabevonSalzsäureaufeinenpH-Wert von 4 ein. Man extrahiert den. gebildeten Benzylalkohol mit Chloroform, trocknet die Extrakte mit Natriumsulfat und destilliert.
Man erhält 29 g Benzyl alkohol entsprechend 90 ouzo d. Th.
Beispiel 3
Zu einem Gemisch aus 5 g Tetraäthylammo- niumchlorid und 12 g p-Nitrobenzaldehyd in 20 ml Athanol wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 langsam eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft. Man rührt noch 2 Std. bei derselben Temperatur und lÏsst den Ansatz ohne weiteres Kühlen über Nacht stehen.
Denn stellt man, mit veridünnte. r Säure auf einen pH-Wert von 3-4 ein und gibt 100 ml warmes Wasser zu. Beim Abkühlen scheiden sich 10, 3 g Kristalle des p-Nitrobenzylalkohols ab, die gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet bei 93¯ schmelzen.
Aus der Mutterlauge kann man durch Extraktion mit Ache. weitere 0, 8 g p-Nitrobenzylalkohol vom Fp. :
92-93 isolieren. Der Mischschmelzpunkt mit authentischem Material ergab keine Depression. Ausbeute 92, 5 O/o d. Th.
Reduziert man in gleicher Weise p-Nitrobenzaldehyd jedoch ohne Verwendung von Tetraäthylam moniumchlorid, so erhält man nur 9, 9 g p-Nitrobenn- zylalkohol vom Schmp. 93¯ entsprechend einer Ausbeute von 82, 5"/o d. Th.
Beispiel 4
Zu 100 g Tetraäthylammoniumchlorid in, 300 ml Dimethylformamid tropft man unterRühren bei einer Temperatur von 0 eine Lösung von 23 g Natriumborhydrid in 300 ml Dimethylformamid ein. Man rührt noch insgesamt 3 Stunden nach und verwahrt den Ansatz über Nacht im Eisschrank. Das abgeschiedene Natriumchlorid, das abgetrennt und mit Dimethylformamid ausgewaschen wurde, fÏllt in einer Menge von 33 g, entsprechend 94 O/o der zu erwartenden Menge an. Die erhaltene Lösung des Tetraäthylammoniumborhydrids wird direkt f r die folgende Reduktion verwendet.
Zu 37 g p-Nitro-α-acetamino-¯-hydroxy-propio- phenon, suspendiert in 300 ml n-Butanol, tropft man man unter Rühren bei einer Temperatur zwischen -10 und O¯ 190ml der TetraÏthylammoniumborhy drid-Lösun, ein. Nach beendetem Eintragen rührt man noch 4 Stunden nach und lässt den Ansatz über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann versetzt man mit 400 ml Wasser, stellt mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 ein und engt, die Lösung nach Zugabe von festem Calciumcarbonat im Vakuum auf ein Drittel ihres Volumes ein. Nach Absaugen des s bersch ssigen Calciumcarbonats extrahiert man den Rückstand mit 3 X200 ml wäs. srigem Butanol.
Aus diesen Butanolextrakten kann man nach Ausschütteln mit gesättigter Kochsalz-Losung durch Einengen im Vakuum 28 g Kristalle des threo-l-p-Ni trophenyl-2-acetamino-1, 3-propandiols, entsprechend 76 ouzo d. Th. gewinnen, die nach Umkristallisieren aus 10"/oigem wässrigem Methanol bei 162-164 schmelzen.
Beispiel S
Zu einem Gemisch aus 37 g 1-p-Nitrophenyl-2- acetamino-3-hydroxypropanon-1 (1) und 30 g Tetra äthylammoniumchlorid in 300 ml Dimethylformamid trägt man langsam und unter Rühren eine Lösung von 6 g Natriumborhydrid d in 200 ml Dimethylforma- mid ein. Man hÏlt dabei die Reaktionstemperatur durch Kühlen mit einer Eis-Kochsalzmischung bei -10 C. Man lässt den Ansatz über Nacht sich auf Zimmertemperatur erwärmen, versetzt mit 400 ml Wasser und säuert mit Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 4 an. Man arbeitet analog auf wie im Beispiel 4 angegeben und erhält 23 g threo-l-p-Nitro phenyl-2-acetamino-1, 3-propandiol = 62 ouzo d.
Th. neben 2g der entsprechenden erythro-Verbindung vom Schmelzpunkt 190 -5, 5"/o d. Th.
Arbeitet man nicht in der e. rfindungsgemässen Welse, sondern reduziert nur mit Natriumborhydrid, so verlÏuft die Reduktion stemsch in ganz anderer, durchaus unerwünschter Weise, wie aus folgendem hervorgeht :
Zu 37 g p-Nitro-a-acetamino-ss-hydroxy-propio- phenon. in 300ml Butanol gibt man langsam eine Suspension von 6 g Natriumborhydnid in 200 ml Butanol zu, wobei die Temperatur durch Kühlen mit Eis-Kochsalz-Mischung bei -10¯ gehalten wird. Man rührt noch 4 Std. nach und lÏsst den Ansatz sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann versetzt man mit 200 ml Wasser und sÏuert mit 15 ml Salzs ure an und trennt die Butanolschicht ab.
Die wässrige Phase extrahiert man 2 mal mit 200ml Butanol. Aus den vereinigten Butanol-Extrakten kann man durch Einengen 23g. erythro-1-p-Nitrophgenyl-2acetamino- 1, 3-propandiol vom Schmelzpunkt 190-191 (= 62 ouzo d. Th.) und aus den Mutterlaugen 3 g der ent- sprechenden threo-Verbindung vom Schmelzpunkt 160-161 isolieren (= 8, 1"/o d. Th.).
PATENTANS, PRUCH
Verfahren zur Reduktion von Carbonylverbin dungen zu primären bzw. sekundären) Alkoholen, da- durch gekennzeichnet, dass mam als Reduktionsmittel quartäre Ammoniumborhydride der Formel
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verwendet, in der RI, RII, RIII und Ri gegebenen- falls substituierte Alkyl-, Aralkyl-oder Arylreste bedeuten, wobei RI und RII zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5-7 Ringatomen bilden können.