WO2021071033A1 - 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법 - Google Patents

디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법 Download PDF

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WO2021071033A1
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백현우
최은화
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(주)에이에스텍
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate, specifically, a method for producing diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate, which is easy to manufacture and can be mass-produced commercially, diethylaminohydroxy It relates to a method for producing crystalline particles of benzoylhexylbenzoate, and to diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate prepared thereby.
  • UV rays including ultraviolet rays contained in sunlight, are carcinogens.
  • IARC an international cancer research institute, classifies all types of ultraviolet rays as group 1 carcinogens, that is, substances that have been confirmed to cause cancer.
  • UV rays damage the skin, eyes, and immune system, and cause skin aging. Theoretically, aging is delayed 27 times without UV light.
  • UV-B 320 nm ⁇ 280 nm
  • UV-C 280 nm ⁇ 100 nm
  • UV-A 400 nm ⁇ 320 nm
  • UV-A which was known to be harmless in the past, also has high energy, so it has been found that DNA damage through free radicals is possible. Burning of the skin when exposed to sunlight is a phenomenon that occurs to protect the skin from harmful substances.
  • UV rays can also harm cosmetically, such as creating freckles and spots.
  • Sunscreen agents are divided into physical blockers and chemical blockers, physical blockers are mainly inorganic compounds that reflect ultraviolet rays (inorganic blockers), and chemical blockers are compositions that release ultraviolet energy by converting it into heat. (Organic blocker).
  • Inorganic blocking agents are mainly titanium dioxide (titanium dioxide) and zinc oxide.
  • the blocking effect is excellent, but the application is stiff, and when applied a lot, there is a problem that the skin becomes flat and cloudy.
  • organic blockers have very diverse types, unlike inorganic blockers, but bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine (BEMT), Butyl Methoxydibenzoylmethane, Diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate (DHHB), and disodium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonate (DPDT) are mainly used.
  • BEMT bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine
  • DHHB Butyl Methoxydibenzoylmethane
  • DHHB Diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate
  • DPDT disodium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonate
  • DHHB represented by the following formula is a representative organic blocking agent that blocks UV-A, a product first developed by BASF through European Publication No. 1046391,
  • BASF introduces a method of preparing DHHB by the following reaction scheme through International Publication No. WO 03/097578.
  • this manufacturing method uses sulfuric acid, which is a strong acid in the esterification step, and must be reacted at high temperature (105 ⁇ 110 °C), and a large amount of red color impurities are generated in the reaction product. Not only does it require the use of a bleaching agent, but it also has a problem that requires several purification processes.
  • BASF disclosed a method of crystallizing DHHB in International Publication WO 2008/135360.
  • the crystallization method disclosed in the above patent is a method of obtaining DHHB in a solid form by completely dissolving above the melting point (54°C) of DHHB and then cooling it below the melting point, and grinding is essential. Since this is difficult to apply to general mass production facilities, there are restrictions on mass production. Therefore, there is a need to develop a DHHB manufacturing method that is easy to manufacture and can be mass-produced commercially.
  • the present invention is a method for preparing diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate that can improve the existing manufacturing method that is difficult to decolor by generating a large amount of red impurities by reacting in a strong acid, and diethylaminohydroxybenzoylhexyl prepared thereby. To provide benzoate.
  • the present invention can reduce the number of purification while using a small amount of a bleaching agent, and thus a method for producing diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate that can be produced economically with high yield and diethylaminohydroxybenzoylhexyl prepared thereby. To provide benzoate.
  • the present invention is diethylamino comprising the step of preparing a compound represented by the following formula (1) by reacting a compound represented by the following formula (III) with N,N-diethylamino-hydroxybenzoyl-benzoic acid represented by the following formula (II). It provides a method for producing hydroxybenzoylhexylbenzoate.
  • L is chloro, bromo, iodo, methanesulfonyl, toluenesulfonyl, benzenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, hexylsulfite or hexylalkylsulfonyl.
  • the present invention provides a method for producing crystalline particles of diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate.
  • the present invention provides diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate prepared by the above preparation method.
  • diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate can be produced in high yield by reducing the number of purifications while using a small amount of the bleaching agent, and economically mass production can be achieved.
  • a step when a step is positioned "on" or "before” another step, it is not only the case that a step is in a direct time series relationship with the other step, but also the mixing step after each step and Likewise, the order of the two steps can contain the same rights as in the case of an indirect time-series relationship that can change the time-series order.
  • the present invention comprises the step of preparing a compound represented by the following formula (1) by reacting a compound represented by the following formula (III) with N,N-diethylamino-hydroxybenzoyl-benzoic acid represented by the following formula (II), diethyl
  • a method for preparing aminohydroxybenzoylhexylbenzoate is provided:
  • L is chloro, bromo, iodo, methanesulfonyl, toluenesulfonyl, benzenesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, hexylsulfite or hexylalkylsulfonyl.
  • the reaction may be carried out under basic conditions.
  • the base may be an inorganic base selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide. However, it is not limited thereto.
  • the base may be an organic base selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, diethylamine, and pyridine. However, it is not limited thereto.
  • the compound represented by Formula II may be prepared by reacting 3-diethylaminophenol with phthalic anhydride.
  • phthalic anhydride it is not limited thereto.
  • the compound represented by Formula III may be prepared using n-hexanol as a starting material.
  • the present invention provides a method for preparing crystalline particles of the compound of Formula 1 below.
  • the crystallization may be performed using C1 ⁇ C4 alcohol as a crystallization solvent.
  • the crystallization may be methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-butanol, isobutanol or t-butanol.
  • the crystallization manufacturing method may include the following steps:
  • diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate can be produced in high yield by reducing the number of purifications while using a small amount of the bleaching agent, and economically mass production can be achieved.
  • the present invention provides diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate crystalline particles prepared according to the production method of the present invention.
  • the crystalline particles of diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate of the present invention are obtained in a crystalline form by being obtained according to the production method of the present invention, and thus have the advantage that they can be used as they are without grinding.
  • Diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate crystalline particles prepared according to the preparation method of the present invention may have an average particle size of 1 ⁇ m to 500 ⁇ m. Specifically, the average particle size is 10 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • the crystalline particles of diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate prepared according to the production method of the present invention have a bulk density exceeding 0.28 g/ml.
  • diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate crystalline particles prepared according to the production method of the present invention have a purity of 98% by weight or more.
  • step 1 To the concentrated residue obtained in step 1, 4 v/w of methanol compared to 2-(4-N,N-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoic acid was added, and the internal temperature was raised to 30 to 50° C. to clear dissolution. After confirming complete dissolution, slow cooling was performed at a rate of 3°C/hr to slowly precipitate crystals, followed by slow cooling to an internal temperature of 15 to 20°C. When the target temperature is reached, the temperature is maintained and stirred for 1 hour, then slowly cooled at a rate of 3°C/hr and cooled to 0 ⁇ 5°C. When the target temperature was reached, the temperature was maintained, stirred for 1 hour, and filtered to obtain the title compound (1.2 kg, 86.0%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 80.3 ⁇ m
  • Average particle size 73.7 ⁇ m
  • the internal temperature was 30 to 50°C.
  • the temperature was raised to clear dissolution.
  • slow cooling was performed at a rate of 3°C/hr to slowly precipitate crystals, followed by slow cooling to an internal temperature of 15 to 20°C.
  • the target temperature is reached, the temperature is maintained and stirred for 1 hour, then slowly cooled at a rate of 3°C/hr and cooled to 0 ⁇ 5°C.
  • the temperature was maintained, stirred for 1 hour, and filtered to obtain the title compound (1.00 kg, 75.0%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 12.0 ⁇ m
  • the concentrated residue was crystallized by the crystallization method of Example 3 to obtain the title compound (0.90 kg, 65.0%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 69.4 ⁇ m
  • the concentrated residue was crystallized by the crystallization method of Example 3 to obtain the title compound (0.73 kg, 52.4%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 25.8 ⁇ m
  • the concentrated residue was crystallized by the crystallization method of Example 3 to obtain the title compound (0.66 kg, 47.6%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 81.3 ⁇ m
  • the concentrated residue was crystallized by the crystallization method of Example 3 to obtain the title compound (1.12 kg, 80.0%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 45.2 ⁇ m
  • the concentrated residue was crystallized by the crystallization method of Example 3 to obtain the title compound (1.09 kg, 78.0%) in the form of crystalline particles.
  • Average particle size 82.0 ⁇ m
  • diethylaminohydroxybenzoylhexylbenzoate can be obtained in high yield according to the production method of the present invention, and since the decolorization and purification process can be simplified, mass production is economically possible.

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Abstract

본 발명은 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 제조 공정이 용이하고 상업적 대량생산이 가능한 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자에 관한 것이다. 본 발명에 의하면 자외선 차단효과가 우수한 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자를 안정적이며 높은 수율로 얻을 수 있다.

Description

디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법
본 발명은 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 제조 공정이 용이하고 상업적 대량생산이 가능한 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법, 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 결정성 입자 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트에 관한 것이다.
햇빛에 포함된 자외선을 비롯한 모든 자외선은 발암 물질이다. 국제 암 연구기관인 IARC 는 모든 종류의 자외선을 1군 발암 물질, 즉 암 유발이 확인된 물질로 분류하고 있다.
발암성 외에도 자외선은 피부와 눈, 면역체계에 손상을 입히며, 피부 노화를 일으킨다. 이론적으로 자외선을 받지 않으면 노화가 27 배 지연된다고 한다. 특히 햇빛에 많이 포함된 UV-B (320 nm ~ 280 nm)는 화상을 일으키고, 자외선 살균에 쓰이는 UV-C (280 nm ~ 100 nm)는 에너지가 커서 UV-A (400 nm ~ 320 nm)나 UV-B보다 더 해롭다. 그리고 과거에는 별로 해롭지 않다고 알려진 UV-A 또한 높은 에너지를 가지고 있어서 활성 산소를 통한 DNA 손상이 가능한 것으로 밝혀졌다. 햇빛을 받았을 때 피부가 타는 것은 유해물질로부터 피부를 보호하기 위해 일어나는 현상이라고 볼 수 있다. 피부 노화, 피부 손상 같은 건강상의 피해 외에도 주근깨나 점을 만드는 등 미용적으로도 자외선은 해를 끼친다.
위와 같이 자외선은 각종 노화와 주름의 주범으로 여겨져 남녀노소 자외선 차단제가 권장되고 있다. 자외선 차단제는 물리적인 차단제와 화학적인 차단제로 나뉘며, 물리적인 차단제는 주로 자외선을 반사시키는 무기 화합물을 이용한 것이고 (무기 차단제), 화학적인 차단제는 자외선 에너지를 열 형태로 변화시켜 방출시키는 조성물을 이용한 것이다 (유기 차단제).
무기 차단제는 티타늄디옥사이드 (이산화티타늄)과 산화아연이 주로 사용된다. 차단 효과가 우수하기는 하나 발림성이 뻑뻑한 편이고, 많이 바를 경우 피부가 허옇게 뜨는 백탁 현상이 발생하는 문제점이 있다.
한편, 유기 차단제는 무기 차단제와 달리 그 종류가 매우 다양하나, bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine(BEMT), Butyl Methoxydibenzoylmethane, Diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate(DHHB), disodium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonate(DPDT) 등이 주로 사용된다. 이 중 하기 화학식으로 표시되는 DHHB는 UV-A를 차단하는 대표적인 유기 차단제로서 BASF사가 유럽공개공보 제1046391호를 통해 처음 개발한 제품이며 현재 Uvinul A plus라는 상품명으로 시판되고 있는 제품이다.
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000001
BASF는 국제공개공보 WO 03/097578를 통해 하기 반응식에 의하여 DHHB를 제조하는 방법을 소개하고 있다.
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000002
그러나, 이 제조방법은 에스터화 반응 (esterification) 단계에서 강산인 황산을 사용하고 고온 (105 ~ 110 ℃)에서 반응해야 하며, 반응 결과물에 붉은색의 불순물을 발생시키게 됨에 따라 탈색을 위해 많은 양의 탈색제를 사용해야 할 뿐만 아니라 여러 차례의 정제 과정을 거쳐야 하는 문제점을 가지고 있다.
한편, BASF는 국제공개공보 WO 2008/135360에서 DHHB를 결정화시키는 방법을 개시하였다. 그러나, 위 특허에 개시된 결정화 방법은 DHHB의 융점 (54℃) 위에서 완전히 용해 후 다시 융점 아래로 냉각시켜 고체 형태의 DHHB를 얻는 방법이며, 분쇄가 필수적이다. 이는 일반적인 양산 설비에 적용하기에 어렵기 때문에, 대량 생산에 제약이 있다. 따라서, 제조 공정이 용이하고 상업적으로 대량 생산이 가능한 DHHB 제조방법의 개발이 요구된다.
본 발명은 강산에서 반응하여 붉은색의 불순물을 다량 발생시켜 탈색이 어려운 기존 제조방법을 개선할 수 있는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 적은 양의 탈색제를 사용하면서도 정제 횟수를 줄일 수 있어 높은 수율과 경제적으로 생산할 수 있는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 N,N-디에틸아미노-하이드록시벤조일-벤조산에 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000003
[화학식 II]
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000004
[화학식 III]
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000005
L은 클로로, 브로모, 아이오도, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐, 벤젠설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 헥실설파이트 또는 헥실알킬설포닐이다.
또한, 본 발명은 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 결정성 입자 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 위 제조방법에 의하여 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트를 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 강산에서 반응하여 붉은색의 불순물을 다량 발생시켜 탈색이 어려운 기존 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 제조방법을 개선할 수 있다. 구체적으로 본 발명은 적은 양의 탈색제를 사용하면서도 정제 횟수를 줄일 수 있어 높은 수율로 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조할 수 있으며, 경제적으로 대량 생산할 수 있다.
이하, 본원의 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시형태를 들어 상세히 설명한다. 본 발명의 실시형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 단계가 다른 단계와 "상에" 또는 "전에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 단계가 다른 단계와 직접적 시계열적인 관계에 있는 경우뿐만 아니라, 각 단계 후의 혼합하는 단계와 같이 두 단계의 순서에 시계열적 순서가 바뀔 수 있는 간접적 시계열적 관계에 있는 경우와 동일한 권리를 포함할 수 있다.
본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "~ (하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 N,N-디에틸아미노-하이드록시벤조일-벤조산에 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000006
[화학식 II]
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000007
[화학식 III]
Figure PCTKR2020002959-appb-img-000008
L은 클로로, 브로모, 아이오도, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐, 벤젠설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 헥실설파이트 또는 헥실알킬설포닐이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 반응은 염기 조건 하에 수행될 수 있다.
구체적으로, 상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기일 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기 염기는 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 염기일 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 3-디에틸아미노페놀과 무수 프탈산을 반응시켜 제조된 것일 수 있다. 다만, 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 III로 표시되는 화합물은 n-헥산올을 출발물질로 하여 제조된 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 결정성 입자 제조 방법을 제공한다.
상기 결정화는 C1~C4 알코올을 결정화 용매로 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 결정화는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올 또는 t-부탄올일 수 있다.
구체적으로, 상기 결정화 제조 방법은 아래 단계들을 포함할 수 있다:
1) 상기 화학식 I로 표시되는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 농축 잔사에 상기 결정화 용매를 투입하는 단계;
2) 내부 온도 30 ~ 50 ℃로 승온하여 용해시키는 단계;
3) 완전 용해를 확인 후, 2 ~ 4 ℃/hr의 속도로 서냉하여 결정을 천천히 석출시키며 내부 온도 15 ~ 20 ℃까지 서냉하는 단계;
4) 2 ~ 4 ℃/hr의 속도로 서냉하여 0 ~ 5 ℃까지 냉각하여 결정성 입자를 제조하는 단계.
위에서 언급한 본 발명의 제조방법에 따르면, 강산에서 반응하여 붉은색의 불순물을 다량 발생시켜 탈색이 어려운 기존 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 제조 방법을 개선할 수 있다. 구체적으로 본 발명은 적은 양의 탈색제를 사용하면서도 정제 횟수를 줄일 수 있어 높은 수율로 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조할 수 있으며, 경제적으로 대량 생산할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된, 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자를 제공한다.
본 발명의 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자는 본 발명의 제조방법에 따라 수득됨으로써 결정형으로 얻어지므로 분쇄 없이 그대로 사용할 수 있는 장점을 가진다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자는 평균 입자 크기가 1 μm ~ 500 μm일 수 있다. 구체적으로 평균 입자 크기는 10 μm ~ 100 μm이다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자는 벌크 밀도가 0.28 g/ml를 초과하는 것이다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자는 그 순도가 98 중량% 이상이다.
실시예
이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 제조예 또는 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예 또는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산의 합성
3-디에틸아미노페놀 (1.0 kg, 7.87 mol), 무수 프탈산 (1.17 kg, 7.87 mol)을 3-neck 플라스크에 넣은 뒤 톨루엔 (5.0 L)과 함께 교반하였다. 반응기 내부 온도를 110 ~ 115 ℃까지 승온하고 2 시간 동안 교반한 후, 0 ~ 10 ℃로 냉각하여 석출된 고체를 여과하여 표제 화합물 (1.7 kg, 89.9 %)를 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.52 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 1.16 (m, 6H)
제조예 2-1. 1-클로로헥산의 합성
1-헥산올 (1.2 kg, 11.70 mol), DMF(8.5 g, 0.12 mol)를 교반하며, 내부 온도 30 ℃ 이하를 유지하면서 SOCl 2 (2.1 kg, 17.6 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 80 ~ 90 ℃로 승온하여 5 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 냉각하여 정제수 5 L를 투입하고 층분리하여 표제 화합물 (1.3 kg, 94.2 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 3.49 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 0.88 (m, 3H).
제조예 2-2. 1-브로모헥산의 합성
1-헥산올 (1.2 kg, 11.70 mol), THF (6.0 L)를 교반하며, 내부 온도 10 ℃ 이하를 유지하면서 PBr 3(3.2 kg, 17.6 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 10 ℃ 이하로 유지하며 3 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 정제수 5 L를 투입하고 층분리하여 표제 화합물 (1.8 kg, 91.4 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 3.40 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.90 (m, 3H).
제조예 2-3. 헥실 메탄설포네이트의 합성
1-헥산올 (1.2 kg, 11.70 mol), 트리에틸아민 (2.4 kg, 23.40 mol), 염화메틸렌 (12.0 L)를 교반하며, 내부온도 10 ℃ 이하를 유지하면서 MsCl (1.6 kg, 14.0 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 10 ℃ 이하로 유지하며 3 시간 동안 교반하였다. 정제수 5 L를 투입하여 층분리 후, 분리된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물 (1.9 kg, 88.1 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 4.23 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.32 (m, 3H), 0.90 (m, 3H).
제조예 2-4. 헥실 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
1-헥산올 (1.2 kg, 11.70 mol), TsCl (2.7 kg, 14.0 mol), 염화메틸렌 (12.0 L)를 교반하며, 내부 온도 10 ℃ 이하를 유지하면서 트리에틸아민 (2.4 kg, 23.40 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 10 ℃ 이하로 유지하며 6 시간 동안 교반하였다. 정제수 5 L를 투입하여 층분리 후 분리된 유기층을 감압 농축하여 표제 화합물 (2.8 kg, 93.2 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 7.78 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.47-1.04 (m, 6H), 0.85 (m, 3H).
제조예 2-5. 디헥실설파이트의 합성
1-헥산올 (1.2 kg, 11.70 mol), DMF (8.5 g, 0.12 mol)를 교반하며, 내부 온도 30 ℃ 이하를 유지하면서 SOCl 2 (0.7 kg, 5.9 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 30 ~ 40 ℃로 승온하여 8 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 냉각하여 정제수 5 L를 투입하고 층분리하여 표제 화합물 (1.3 kg, 90.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 3.95 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.27 (m, 6H), 0.86 (m, 12H).
제조예 2-6. 디헥실설페이트의 합성
1-헥산올 (1.2 kg, 11.70 mol), DMF (8.5 g, 0.12 mol)를 교반하며, 내부 온도 30 ℃ 이하를 유지하면서 SO 2Cl 2 (0.8 kg, 5.9 mol)를 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 30 ~ 40 ℃로 승온하여 8 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 확인 후, 냉각하여 정제수 5 L를 투입하고 층분리하여 표제 화합물 (1.4 kg, 87.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 4.00 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.30 (m, 6H), 0.90 (m, 12H).
실시예 1 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
단계 1 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조
제조예 1에서 합성한 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 (1.1 kg, 3.51 mol), 제조예 2-1에서 합성한 1-클로로헥산 (0.5 kg, 4.22 mol), K 2CO 3 (0.9 kg, 7.02 mol)를 DMF 1.65 L와 교반하였다. 내부 온도를 100 ~ 110 ℃로 승온하여 4 시간 동안 교반 후, 냉각하고 에틸아세테이트 3.5 L, 정제수 3.5 L를 사용하여 추출하였다. 분리된 최종 유기층은 내부 온도 30 ~ 50 ℃에서 5 % charcoal을 사용하여 1 시간 동안 탈색 처리 후, 감압 농축하였다.
단계 2
단계 1에서 얻어진 농축 잔사에 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 대비 4 v/w의 메탄올 투입 후, 내부 온도 30 ~ 50 ℃로 승온하여 맑게 용해시켰다. 완전 용해를 확인 후, 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 결정을 천천히 석출시키며 내부 온도 15 ~ 20 ℃까지 서냉하였다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후, 다시 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 0 ~ 5 ℃까지 냉각한다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후 여과하여 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (1.2 kg, 86.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 80.3 μm;
벌크 밀도: 0.34 g/ml;
순도 99.4 %.
실시예 2 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에서 얻어진 농축 잔사에 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 대비 4 v/w의 에탄올 투입 후, 내부 온도 30 ~ 50 ℃로 승온하여 맑게 용해시켰다. 완전 용해를 확인 후, 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 결정을 천천히 석출시키며 내부 온도 15 ~ 20 ℃까지 서냉하였다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후, 다시 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 0 ~ 5 ℃까지 냉각한다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후 여과하여 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (1.1 kg, 80.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 73.7 μm;
벌크 밀도: 0.32 g/ml
순도 99.6 %.
실시예 3 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에서 얻어진 농축 잔사에 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 대비 4 v/w의 이소프로판올 투입 후, 내부 온도 30 ~ 50 ℃로 승온하여 맑게 용해시켰다. 완전 용해를 확인 후, 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 결정을 천천히 석출시키며 내부 온도 15 ~ 20 ℃까지 서냉하였다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후, 다시 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 0 ~ 5 ℃까지 냉각한다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후 여과하여 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (1.10 kg, 80.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 91.2 μm
벌크 밀도: 0.38 g/ml;
순도 99.2 %.
실시예 4 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
실시예 1의 단계 1에서 얻어진 농축 잔사에 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 대비 4 v/w의 2-부탄올 투입 후, 내부 온도 30 ~ 50 ℃로 승온하여 맑게 용해시켰다. 완전 용해를 확인 후, 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 결정을 천천히 석출시키며 내부 온도 15 ~ 20 ℃까지 서냉하였다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후, 다시 3 ℃/hr의 속도로 서냉하여 0 ~ 5 ℃까지 냉각한다. 목표 온도에 도달하면 해당 온도를 유지하며 1 시간 동안 교반 후 여과하여 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (1.00 kg, 75.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 12.0 μm;
벌크 밀도: 0.28 g/ml;
순도 99.5 %.
실시예 5 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
제조예 1에서 합성한 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산(1.1 kg,3.51 mol), 제조예 2-2에서 합성한 1-브로모헥산 (0.7 kg, 4.22 mol), K 2CO 3 (0.9 kg, 7.02 mol)를 DMF 1.65 L와 교반하였다. 내부 온도를 100 ~ 110 ℃ 로 승온하여 4 시간 동안 교반 후, 냉각하고 에틸아세테이트 3.5 L, 정제수 3.5 L를 사용하여 추출하였다. 분리된 최종 유기층은 내부 온도 30 ~ 50 ℃에서 5 % charcoal을 사용하여 1 시간 동안 탈색 처리 후, 감압 농축하였다.
농축 잔사는 실시예 3의 결정화 방법으로 결정화시켜 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (0.90 kg, 65.0 %)를 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 69.4 μm;
벌크 밀도: 0.32 g/ml;
순도 99.4 %.
실시예 6 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
제조예 1에서 합성한 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산(1.1 kg, 3.51 mol), 제조예 2-3에서 합성한 헥실 메탄설포네이트 (0.8 kg, 4.22 mol), K 2CO 3 (0.9 kg, 7.02 mol)를 DMF 1.65 L와 교반하였다. 내부 온도를 100 ~ 110 ℃로 승온하여 4 시간 동안 교반 후, 냉각하여 에틸아세테이트 3.5 L, 정제수 3.5 L를 사용하여 추출하였다. 분리된 최종 유기층은 내부 온도 30 ~ 50 ℃에서 5 % charcoal을 사용하여 1 시간 동안 탈색 처리 후, 감압 농축하였다.
농축 잔사는 실시예 3의 결정화 방법으로 결정화시켜 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (0.73 kg, 52.4 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 25.8 μm;
벌크 밀도: 0.30 g/ml;
순도 99.8 %.
실시예 7 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
제조예 1에서 합성한 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산(1.1 kg, 3.51 mol), 제조예 2-4에서 합성한 헥실 4-메틸벤젠설포네이트 (1.1 kg, 4.22 mol), K 2CO 3 (0.9 kg, 7.02 mol)를 DMF 1.65 L와 교반하였다. 내부 온도를 100 ~ 110 ℃로 승온하여 4 시간 동안 교반 후, 냉각하여 에틸아세테이트 3.5 L, 정제수 3.5 L를 사용하여 추출하였다. 분리된 최종 유기층은 내부 온도 30 ~ 50 ℃에서 5 % charcoal을 사용하여 1 시간 동안 탈색 처리 후 감압 농축하였다.
농축 잔사는 실시예 3의 결정화 방법으로 결정화시켜 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (0.66 kg, 47.6 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 81.3 μm;
벌크 밀도: 0.37 g/ml;
순도 99.5 %.
실시예 8 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
제조예 1에서 합성한 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 (1.1 kg, 3.51 mol), 제조예 2-5에서 합성한 디헥실설파이트 (1.1 kg, 4.22 mol), K 2CO 3 (0.9 kg, 7.02 mol)를 DMF 1.65 L와 교반하였다. 내부 온도를 100 ~ 110 ℃로 승온하여 4 시간 동안 교반 후, 냉각하여 에틸아세테이트 3.5 L, 정제수 3.5 L를 사용하여 추출하였다. 분리된 최종 유기층은 내부 온도 30 ~ 50 ℃에서 5 % charcoal을 사용하여 1 시간 동안 탈색 처리 후 감압 농축하였다.
농축 잔사는 실시예 3의 결정화 방법으로 결정화시켜 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (1.12 kg, 80.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 45.2 μm;
벌크 밀도: 0.32 g/ml;
순도 99.1 %.
실시예 9 : 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 합성
제조예 1에서 합성한 2-(4-N,N-디에틸아미노-2-하이드록시벤조일)벤조산 (1.1 kg, 3.51 mol), 제조예 2-6에서 합성한 디헥실설페이트 (1.2 kg, 4.22 mol), K 2CO 3 (0.9 kg, 7.02 mol)를 DMF 1.65 L와 교반하였다. 내부 온도를 100 ~ 110 ℃로 승온하여 4 시간 동안 교반 후, 냉각하여 에틸아세테이트 3.5 L, 정제수 3.5 L를 사용하여 추출하였다. 분리된 최종 유기층은 내부 온도 30 ~ 50 ℃에서 5 % charcoal을 사용하여 1 시간 동안 탈색 처리 후 감압 농축하였다.
농축 잔사는 실시예 3의 결정화 방법으로 결정화시켜 결정성 입자 상태의 표제 화합물 (1.09 kg, 78.0 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl 3): 12.59 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.35 (q, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.16 (m, 12H), 0.82 (t, 3H);
평균 입자 크기: 82.0 μm;
벌크 밀도: 0.39 g/ml;
순도 99.4 %.
실시예에서 확인된 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 높은 수율로 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트를 얻을 수 있으며, 탈색 및 정제 공정을 간소화할 수 있으므로 경제적으로 대량 생산이 가능하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 N,N-디에틸아미노-하이드록시벤조일-벤조산에 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2020002959-appb-img-000009
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2020002959-appb-img-000010
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2020002959-appb-img-000011
    L은 클로로, 브로로, 아이오도, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐, 벤젠설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 헥실설파이트 또는 헥실알킬설포닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응은 염기 조건 하에 수행되는 것인, 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기 염기인, 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 염기는 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이에틸아민 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 염기인, 제조 방법.
  5. 하기 화학식 I로 표시되는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 결정성 입자 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020002959-appb-img-000012
    .
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 결정화는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 결정화 용매로 사용하여 수행되는 것인, 결정성 입자 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    1) 상기 화학식 I로 표시되는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 농축 잔사에 상기 결정화 용매를 투입하는 단계;
    2) 내부 온도 30 ~ 50 ℃로 승온하여 용해시키는 단계;
    3) 완전 용해를 확인 후, 2 ~ 4 ℃/hr의 속도로 서냉하여 결정을 천천히 석출시키며 내부 온도 15 ~ 20 ℃까지 서냉하는 단계;
    4) 2 ~ 4 ℃/hr의 속도로 서냉하여 0 ~ 5 ℃까지 냉각하여 결정성 입자를 제조하는 단계를 포함하는 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 결정성 입자 제조 방법.
  8. 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트의 순도가 98 중량% 이상이며, 벌크 밀도가 0.28 g/ml를 초과하고, 평균 입자 크기가 10 μm ~ 100 μm인 디에틸아미노하이드록시벤조일헥실벤조에이트 결정성 입자.
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