DE1094264B - Verfahren zur Herstellung von auf die Monoaminoxydase hemmend wirkenden Pyrazincarbonsaeurehydraziden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von auf die Monoaminoxydase hemmend wirkenden PyrazincarbonsaeurehydrazidenInfo
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- DE1094264B DE1094264B DEH35559A DEH0035559A DE1094264B DE 1094264 B DE1094264 B DE 1094264B DE H35559 A DEH35559 A DE H35559A DE H0035559 A DEH0035559 A DE H0035559A DE 1094264 B DE1094264 B DE 1094264B
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Pyrazincarbonsäurehydraziden der allgemeinen Formel
ν CO — NH- NH- R
Verfahren zur Herstellung
von auf die Monoaminoxydase hemmend wirkenden Pyrazincarbonsäurehydraziden
von auf die Monoaminoxydase hemmend wirkenden Pyrazincarbonsäurehydraziden
in der Rn Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R einen
Aralkylrest, einen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder einen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden
gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie deren
Salzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine
Pyrazincarbonsäure der allgemeinen Formel
COOH
unter Zusatz eines Carbodiimides oder einen Alkylester dieser Säure unter Abspaltung von Alkoholen mit einem
substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel
H2N-NH-R
wobei Rn und R die angegebene Bedeutung haben,
umsetzt oder ein Pyrazincarbonsäurehydrazid mit einer aromatischen, araliphatischen, einer 3 bis 6 Kohlenstoffatome
enthaltenden alicyclischen oder einer 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonylverbindung
am N2-Atom kondensiert, das Reaktionsprodukt
hydriert und gegebenenfalls die jeweils erhaltenen Hydrazide in deren Salze überführt.
Die Verfahrensprodukte bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die
Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und
wirken bei Kachexie gewichtssteigernd.
Beispiel 1
l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropyl-hydrazin
l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropyl-hydrazin
Zu einer Suspension von 24,8 g Pyrazin-(2)-carbonsäure in 300 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur
14,8 g Isopropylhydrazin in 50 ml Methylenchlorid gefügt, worauf eine Lösung von 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 40 ml Methylenchlorid innerhalb etwa x/2 Stunde unter
Rühren zugetropft wird. Man rührt 2 bis 3 Stunden weiter, nutscht den ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab, engt
das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einem heißen Gemisch aus 100 ml hochsiedendem
Petroläther und 70 ml Essigester auf und nutscht nach dem Erkalten den als Nebenprodukt ent-Anmelder:
F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft,
Basel (Schweiz)
Vertreter: G. Schmitt, Patentanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 21. Februar 1958
Schweiz vom 21. Februar 1958
Dr. Max Gerecke, Basel,
Dr. Otto Sträub, Bottmingen,
Dr. Hugo Gutmann, Birsfelden,
und Dr. Paul Zeller, Neuallsctrwil (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
standen en Pyrazin - (2) - carbonyl - dicyclohexyl - harnstoff ab. Nun engt man das Filtrat ein, behandelt den Rückstand
mit Wasser, filtriert von Ungelöstem ab, dampft das Filtrat wieder im Vakuum zur Trockne ein und fraktioniert
den öligen Rückstand im Hochvakuum. Man erhält dabei das l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropylhydrazin
vom Siedepunkt 105 bis 106°C/0,l mm als gelbes, viskoses öl, das alsbald kristallin erstarrt.
Schmelzpunkt: 80 bis 82°C.
7,2 g Pyrazin-(2)-carbonsäuremethylester und 8,6 g Benzylhydrazin werden 1Z2 Stunde auf dem Dampfbad
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird in 20 ml Methanol gelöst und langsam mit 125 ml Wasser verdünnt, wobei
Kristallisation eintritt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 100 ml 3n-Natronlauge geschüttelt und
das erhaltene Gemisch filtriert. Das Filtrat wird durch Zufügen von konzentrierter Salzsäure auf pn 7 gebracht,
worauf l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-benzyl-hydrazin auskristallisiert. Das Kristallisat wird getrocknet und aus
Äther—Petroläther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln
vom Schmelzpunkt 77 bis 78° C erhalten werden. Das in ätherischer Lösung mit einem Äquivalent alkoholischer
009 677/443
Salzsäure bereitete Hydrochloric! schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol—Äther bei 195 bis 197°C.
15 g PjTazin-(2)-carbonsäure-hydrazid werden in einem
Gemisch aus 200 ml Aceton und 200 ml Alkohol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird im Vakuum
eingedampft und der Rückstand aus Aceton—Petroläther
umkristallisiert, Schmelzpunkt 142 bis 1440C. 15 g des so erhaltenen l-[Pyrazin-(2)-carbonyl]-2-isopropylidenhydrazin
werden in 11 Methylalkohol in Gegenwart von 0,3 g Palladiummohr und 3 g Tierkohle in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Nach dem Abfiltrieren wird im
Vakuum destilliert. Die bei 97°C/0,05 mm übergehende Fraktionbesteht ausl-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-isopropylhydrazin,
welches beim Stehenlassen kristallisiert. Schmelzpunkt 80 bis 82° C.
Ein Gemisch aus 13,8 g Pyrazin-(2)-carbonsäuremethylester
und 17 g (1-Phenyläthyl)-hydrazin wird 1 Stunde auf
dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verrieben. Das auskristallisierte Produkt wird
zur Reinigung in 150 ml 3 η-Natronlauge gelöst und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Das Filtrat wird mit
Salzsäure auf pH 7 bis 8 gebracht, das auskristallisierte
Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-(l-phenyläthyl)-hydrazin
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 92 bis 93° C.
Ein Gemisch aus 13,8 g Pyrazin-(2)-carbonsäuremethylester
und 19 g (1-Phenylpropyl)-hydrazin wird 1 Stunde
auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verrieben. Das auskristallisierte Produkt
wird zur Reinigung in 150 ml 3 η-Natronlauge gelöst und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Das Filtrat wird mit
Salzsäure auf pn 7 bis 8 gebracht, das auskristallisierte
Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man l-[Pyrazin-
(2') -carbonyl] -2- (1-phenylpropyl) -hydrazin in Form
von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 114 bis
13,8 g Pyrazin-(2)-carbonsäuremethylester und 14 g Cyclohexylhydrazin werden 5 Stunden auf 90 bis 1000C
erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 100 ml 3 n-Natronlauge unter Eiskühlung verrieben, nach Zusatz von
Kohle filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7 gebracht. Das ausgeschiedene öl kristallisiert
nach einiger Zeit. Das Kristallisat wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus
Äther—Petroläther umkristallisiert. Man erhält l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-cyclohexyl-hydrazin
vom Schmelzpunkt 118 bis 119°C.
15,2 g 5 - Methylpyrazin - (2) - carbonsäuremethylester
werden mit 24,5 g Benzylhydrazin 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 200 ml
Wasser unter Eiskühlung verrieben, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser
ao gewaschen und unter Eiskühlung mit 150 ml 3 n-Natronlauge
verrieben. Man filtriert mit Kohle und stellt das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf ph 7. Das auskristallisierte
Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther—Petroläther um-
kristallisiert. Man erhält l-[5-Methylpyrazin-(2)-carbonyl]-2-benzyl-hydrazin
vom Schmelzpunkt 114 bis 115° C.
Der als Ausgangsmaterial benötigte 5-Methylpyrazin-(2)-carbonsäuremethylester
war auf folgende Weise hergestellt worden:
13,8 g 5-Methylpyrazin-(2)-carbonsäure wurden in 300 ml einer 45 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in
Methanol gelöst und 1 Tag stehengelassen. Dann wurde im Vakuum eingedampft, der kristalline Rückstand in
wenig Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit Kalium-
carbonat und Äther verrieben. Die Ätherlösung wurde abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei man 5-Methylpyrazin-(2)-carbonsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 96 bis 97° C erhielt.
Claims (1)
- Patentanspruch:45Beispiel 613,8 g Pyrazin-(2)-carbonsäuremethylester und 15 g Äthylhydrazin werden 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Man dampft im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit 100 ml Äther. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Äther umkristallisiert. Man erhält l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-2-äthyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 59 bis 60°C.Beispiel 713,8 g Pyrazin-(2)-carbonsäuremethylester und 26 g n-Heptylhydrazin werden 3 Stunden auf 90 bis 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen löst man in 200 ml Äther und wäscht viermal je mit 100 ml Wasser. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand unter Eiskühlung mit 100 ml 3 η-Natronlauge verrieben, wobei fast alles in Lösung geht. Die Lösung wird in konzentrierter Salzsäure auf pn 7 gebracht, worauf sich ein öl abscheidet, das langsam kristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält l-[Pyrazin-(2')-carbonyl]-n-heptyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 53 bis 54°C. Verfahren zur Herstellung von auf die Monoaminoxydase hemmend wirkenden Pyrazincarbonsäurehydraziden der allgemeinen Formel>—CO —NH-NH-Rin der Rn Wasserstoff oder Alkylgruppen und R einen Aralkylrest, einen 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder einen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, daß 'man in an sich bekannter Weise eine Pyrazincarbonsäure der allgemeinen FormelX \_ COOHunter Zusatz eines Carbodiimides oder einen Alkylester dieser Säure unter Abspaltung von Alkoholen mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen FormelH2N-NH-Rwobei Rn und R die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder ein Pyrazincarbonsäurehydrazid mit5 6einer aromatischen, araliphatischen, einer 3 bis 6 gebenenfalls die jeweils erhaltenen SäurehydrazideKohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder in deren Salze überführt,einer 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonylverbindung am N2-Atom kon- In Betracht gezogene Druckschriften:densiert, das Reaktionsprodukt hydriert, und ge- 5 Deutsche Patentschrift Nr. 632 257.© 009 677/4« 11.60
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1094264X | 1958-02-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1094264B true DE1094264B (de) | 1960-12-08 |
Family
ID=4557160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEH35559A Pending DE1094264B (de) | 1958-02-21 | 1959-02-05 | Verfahren zur Herstellung von auf die Monoaminoxydase hemmend wirkenden Pyrazincarbonsaeurehydraziden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1094264B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1698335A1 (de) * | 2003-12-26 | 2006-09-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prophylaktisches und/oder therapeutisches mittel für krankheiten mit beteiligung des mitochondrien-benzodiazepin-rezeptors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE632257C (de) * | 1934-07-08 | 1936-07-04 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen der Pyrazinmonocarbonsaeure |
-
1959
- 1959-02-05 DE DEH35559A patent/DE1094264B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE632257C (de) * | 1934-07-08 | 1936-07-04 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen der Pyrazinmonocarbonsaeure |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1698335A1 (de) * | 2003-12-26 | 2006-09-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Prophylaktisches und/oder therapeutisches mittel für krankheiten mit beteiligung des mitochondrien-benzodiazepin-rezeptors |
EP1698335A4 (de) * | 2003-12-26 | 2007-08-01 | Ono Pharmaceutical Co | Prophylaktisches und/oder therapeutisches mittel für krankheiten mit beteiligung des mitochondrien-benzodiazepin-rezeptors |
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