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Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Athylenjmjncarbonsäurealkylestern
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten
Äthylenimincarbonsäurealkylestern der allgemeinen Formel
in der R eine Triarylmethylgruppe, z. B. Triphenylmethylgruppe, und R' eine Alkylgruppe
bedeutet. Das Verfahren besteht darin, daß man ein Salz eines Serinalkylesters mit
einem Triarylmethylhalogenid in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt, auf den
entstandenen N-Triarylmethylserinalkylester ein Sulfonsäurehalogenid der allgemeinen
Formel R" 5 O2X, in der R" eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und X ein Chlor-
oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines tertiären Amins einwirken läßt und den
erhaltenen O-R"-Sulfonyl-N-triarylmethylserinalkylester mit einem basischen Kondensationsmittel
erhitzt.
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DieUmsetzungen verlaufen nach folgendem Schema:
In diesen Formeln bedeutet HX eine anorganische Säure, die mit Serinalkylestern
Salze zu bilden vermag, z. B. Chlor- bzw. Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
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Es ist bekannt, N-Benzyl-äthylenimincarbonsäuremethylester durch
Umsetzung von a,ß-Dibrom-propionsäure- bzw. a,lß-Dibrom-buttersäuremethylester mit
Benzylamin in Gegenwart von Triäthylamin herzustellen. Triarylmethylamine lassen
sich jedoch nicht in analoger Weise umsetzen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder mit oder ohne Isolierung
von Zwischenprodukten durchgeführt werden. Im ersteren Falle wird eine Suspension
eines Serinalkylestersalzes in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie
Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, mit einem tertiären Amin, wie Triäthylamin,
N-Athylpiperidin oder N-Äthylmorpholin, und mit einem Triarylmethylhalogenid bei
Temperaturen unter 100 C umgesetzt.
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Der erhaltene N-Triarylmethylserinalkylester wird dann mit dem Sulfonsäurehalogenid
in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, bei Temperaturen unter 400 C zur
Reaktion gebracht. Die letzte Reaktionsstufe, die Cyclisierung des O-R"-Sulfonyl-N-triarylmethylserinalkylesters
zum entsprechenden Alkylester der N-Triarylmethyl-äthylenimincarbonsäure, wird in
Anwesenheit von basischen Mitteln bei Temperaturen zwischen 10 und 1500 C durchgeführt.
Als basische Mittel sind insbesondere tertiäre Amine, Alkalialkoholate oder Alkalisalze
von organischen Säuren verwendbar.
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Das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte ist bedeutend
wirtschaftlicher. In diesem Falle wird eine Suspension eines Serinalkylestersalzes
in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit mindestens 4 Mol eines tertiären
Amins bei Temperaturen unter 100 C umgesetzt. Bei derselben Temperatur wird 1 Mol
eines Triarylmethylhalogenids in das Reaktionsgemisch eingeführt. Nun wird 1 Mol
des Sulfonsäurehalogenids bei Temperaturen unter 400 C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann unter Rückfluß zum Sieden oder auf eine noch höhere Temperatur in einem
geschlossenen Gefäß erhitzt.
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Die erhaltenen N-Triarylmethyl-äthylenimincarbonsäurealkylester dienen
als Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika des Oxamycintypus.
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Beispiel 1 7,75 g Serinmethylester-hydrochlorid werden in 70ccm Methylenchlorid
suspendiert und 15 ccm Triäthylamin und dann 14 g Triphenylmethylchlorid in
kleinen
Portionen zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 100 C gehalten wird. Nach
1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 3Q ccm
Wasser ausgeschüttelt, die organische Schicht mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel verdampft.
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Die Ausbeute an dem N-Triphenylmethyl serinmethylester beträgt 16,3
g. F. 125 bis 1310 C.
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10,8 g N-Triphenylmethylserinmethylester werden in 50 ccm Pyridin
gelöst und zu der Lösung 2,5 g Methansulfonsäurechlorid zugesetzt. Das Gemisch wird
hei Raumtemperatur stehengelassen. Am näch sten Tage wird das Gemisch mft 200 ccm
Wasser verdünnt und zweimal mit je 30ccm Chloroform ausgeschüttelt. Durch Verdampfen
der Chloroformlösung unter vermindertem Druck werden 11,9 g O-Methansulfonyl-N-triphenylmethylserinmethylester
gewonnen.
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F. 121 bis 1230 C.
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8,8 g O - Methansulfonyl - N - triphenylmethylserinmethylester werden
in 20ccm Benzol gelöst und zu der Lösung 1 ccm Methanol und 2,5 ccm N-Athylpiperidin
zugefügt. Das Gemisch wird dann 8 Stunden unter einem Rückflußkühler zum Sieden
erwärmt.
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Nach dem Erkalten wird das Gemisch dreimal mit je 20 ccm Wasser ausgeschüttelt.
Durch Verdampfen der Benzollösung wird ein Rohprodukt erhalten, aus welchem durch
Umkristallisierung aus 25 ccm Cyclohexan 5,5 g N-Triphenylmethyl-äthylenimincarbonsäuremethylester
gewonnen werden. F. 1280 C.
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Beispiel 2 15,5 g Serinmethylester-hydrochlorid werden in 150 ccm
wasserfreiem Chloroform suspendiert, und das Gemisch wird auf 0° C abgekühlt. Dann
werden 60 ccm N-Äthylpiperidin portionsweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch
wird unter Rühren durch Kühlen unter 50 C gehalten. Nach dem Abkühlen auf 0° C wird
eine Lösung von 28 g Triphenylmethylchlorid in 25 ml Chloroform so langsam zugesetzt,
daß die Temperatur 50 C nicht übersteigt. Nach weiterem, 30 Minuten dauerndem Rühren
bei derselben Tempe-
ratur wird eine Lösung von 8,1 ccm Methansulfonsäurechlorid
in 20 ccm Chloroform so langsam zugesetzt, daß die Temperatur 100 C nicht überschritten
wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 15 ccm Methanol vermischt und 15 Stunden
unter einem Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wird dreimal mit je 100 ccm Wasser
ausgeschüttelt, mittels wasserfreien Natriumsulfats getrocknet und das Lösungsmittel
verdampft. Der Rückstand wird in 100ccm Cyclohexan aufgelöst. Durch Kristallisierung
aus dieser Lösung werden 27,3 g N-Triphenylmethyl-äthylenimincarbonsäuremethylester
erhalten. F. 128 bis 1310 C.