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Röntgenkontrastmittel Gegenstand der Erfindung sind Röntgenkontrastmittel,
die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Verbindungen oder nichttoxische Salze von
Verbindungen enthalten, die die allgemeine Formel
besitzen, in der X ein Wasserstoff- oder Jodatom, Z eine einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
oder eine Methylengruppe, Y1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der auch
verzweigt und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, einen cycloaliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest, Y2 eine einfache Bindung, einen aliphatischen,
cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest und R ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe
bedeutet, wobei für den Fall, in dem R ein Wasserstoffatom und Y2 eine einfache
Bindung ist, Y1 immer einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest vorstellt. In diesen
Verbindungen der Formel I sollen die beiden Reste Y1 und Y2 zusammen nicht mehr
als -12 Kohlenstoffatome besitzen.
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Es wurde nämlich gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel
I sowohl bei intravenöser als auch peroraler Applikation eine ausgezeichnete Gallengängigkeit
besitzen und daher eine gute Darstellung der Gallenblase ermöglichen.
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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind durch Umsetzung von
p-Nitrobenzoyl- bzw. p-Nitrophenylalkyl-carbonsäurechloriden mit den entsprechenden
Aminosäureestern, Reduktion der am Kern gebundenen Nitrogruppe und anschließende
Jodierung sowie Verseifung zugänglich. Die 3 -Amino -2,4,6 -trijodaminobenzoylverbindungen
können darüber hinaus besonders vorteilhaft durch Umsatz der Aminocarbonsäuren mit
3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder
als freie Säuren oder in Form der nicht-
toxischen Salze dieser Verbindungen mit
anorganischen Basen, wie z. B. Natriumsalz oder Lithiumsalz, oder ihrer ungiftigen
Salze mit organischen Basen, wie z. B. das Diäthanolaminsalz oder Glukosaminsalz,
verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Verbindungen oder ihre Salze mit
den üblichen Bindemitteln wie Stärke, Klebstoffe, Milchzucker, Talkum zu Tabletten
verarbeitet werden.
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Die jodierten Aminobenzoesäureamide gemäß vorliegender Erfindung
sind aber auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für Injektionszwecke
geeignet sind.
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Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfindung enthaltenen
Wirkstoffe können beispielsweise wie folgt dargestellt werden. Diese Herstellungsverfahren
sind jedoch nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
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3-Amino-2,4,6-trij odbenzoylsarkosin-Natrium 111,0 g 3-Amino-2,4,6-trij
odbenzoesäure werden mit 250 ml Thionylchlorid versetzt und unter Rühren bei einer
Badtemperatur von 50 bis 550 C erwärmt. Nach 65 Minuten ist alles klar gelöst. Der
Reaktionsansatz wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur nachgerührt und dann bei
ungefähr 400 Torr das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert und der ölige Rückstand
zur Kristallisation gebracht. Man erhält das 3-Thionylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
in nahezu quantitativer Ausbeute. Schmelzpunkt 107 bis 109° C.
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13,11g 3-Thionylamino-2,4,6-trij odbenzoylchlorid werden in 13 ml
Dioxan gelöst und vorsichtig 11 g Sarkosinäthylester zugesetzt. Nach Abklingen der
Reaktion wird 5 Minuten unter Rückfluß gekocht, anschließend dem Reaktionsgemisch
3 ml Wasser zugesetzt und nochmals 2 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Eingießen
der
Reaktionslösung in 100 mi- Wasser und 25 ml 4 n-HCl entweicht
SO2. Der mit Sodalösung gewaschene Ätherauszug liefert nach Trocknung als Eindampfrest
13,28 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylsarkosinäthylester.
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12,56 g dieses Esters mit 15 ml Methanol und 10 ml 2,14n methanolischer
NaOH versetzt liefern nach kurzem Aufkochen beim Eingießen in Äther 11,4 g nahezu
weißes 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylsarkosin-Natrium.
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Ausbeute 83,20/0 der Theone.
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Berechnet ........ Na 378; gefunden - Na 3,7, N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-anthranilsäure
111,0 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure werden, wie vorgehend beschrieben, mit 250
ml Thionylchlorid umgesetzt-und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert.
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Der verbleibende ölige Rückstand wird gekühlt und in 300 ml Äther
gelöst. Die klare Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ml Wasser, dem zur Erhöhung
der Dichte etwas Kochsalz zugesetzt worden war, bei 0° C gewaschen und anschließend
mit etwas mehr als der berechneten Menge etwa 6- bis-7°/Oiger NaO H die Thionylgruppe
abgespalten.
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Die verbleibende ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser
unter Zusatz von Kochsalz gewaschen, mit Kochsalz getrocknet, über Pottasche filtriert
und die Lösung durch Abdestillieren von Äther so lange eingeengt, bis auf Anreiben
Kristallisation einsetzt. Man erhält nach Abkühlen der Lösung 106,85 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
mit einem Schmelzpunkt von 93,5 bis 95° C. Ausbeute 92,94%.
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Analyse: Berechnet ........ N 2,63, J 71,39, Cl 6,65; gefunden .........
N 2,57, J 70,9, Cl 6,5.
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13,7 g Anthranilsäure und 26,6 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
werdcn durch Erhitzen in 29 ml Aceton in Lösung gebracht. Die Temperatur der Lösung
wird während 17 Minuten zwischen 67 und 71"C gehalten, anschließend das Aceton entfernt,
etwa 5 ml Dioxan zugesetzt und die Reaktionstemperatur langsam auf 100 bis 110°
C gesteigert. Unter Verreiben bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmasse allmählich
fest (Dauer etwa 1 Stunde). Anschließend wird 2 Stunden im Trockenschrank auf 110°C
erhitzt. Der feste Reaktionskuchen (40,6 g) wird mit 250 ml Wasser und 50 ml 4 n-HCl
auf 900 C erhitzt, der unlösliche Rückstand abgetrennt, in 55 ml 1 n-NaOH völlig
gelöst, mit Kohle gereinigt, auf 200 mol mit Wasser verdünnt und bei 72° C in 50
ml 4 n-H Cl und 400 ml Wasser eingegossen; durch Erhitzen auf etwas über 80°C wird
die ausgefallene Säure leicht filtrierbar. Ausbeute: 30,23 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-anthranilsäure.
Nach Umkristallisieren Fp. 268 bis 273° C. Ausbeute 95,6 0/o der Theorie. Aus den
Mutterlaugen läßt sich die überschüssige Anthranilsäure rückgewinnen.
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Äthylendiamin-N,N'-bis-{4,6-dij od-3-arnino-phenylacetyl)-N, N'-bis-ß-propionsäure
22,7 g Äthylendiamino-bis-ß-propionsäuremethylesterdihydrochlorid vom Schmelzpunkt
183 bis 186° C werden in einer wäßrigen Natrium-Acetat-Lösung gelöst und langsam
mit einer ätherischen Lösung der äquivalenten Menge 3-Nitrophenylessigsäurechlorid
und 2 n-NaOH derart versetzt, daß in der Reaktionslösung stets ein -Wert von 8 herrscht.
Das sich während der Reaktion als Ö1 abscheidende nitrophenylacetylierte Produkt
wird in
Benzol aufgenommen. Man erhält nach Abdampfen des Benzols 33,5 g Äthylendiamin-N,N'-bis-
(3-nitrophenylacetyl)-N,N'-bis-ß-propionsäuremethylester vom Fp. 131 bis 132a C.
Dieser Ester läßt sich durch Kochen mit 1n-NaOH zur entsprechenden Dinitrosäure
vom Fp. 246 bis 249° C verseifen und die Dinitrosäure mit Sn Cl2 und konz. HCl in
üblicher Art zur entsprechenden Diaminosäure reduzieren. Aus der Reduktionsmutterlauge
wird das Sn mit H2 5 ausgefällt. Die so erhaltene Lösung wird bei 70°C innerhalb
20 Minuten mit überschüssigem Chlorjod und Salzsäure 1:1 versetzt und die Zugabe
des Chlorjods nach 1 Stunde wiederholt. Nach Stehen über Nacht wird das ausgeschiedene
Reaktionsprodukt isoliert.
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Aus 20 g Dinitrosäure erhält man dabei 24 g rohe Äthylendiamin-N,N'
-bis- (4,6- dij od-3 - amino-phenylacetyl)-N,N'-bis-ß-propionsäure, die, nach Lösen
in Na2&O3-Lösung und Fällung mit HCl in der Hitze, einen über 3000 C liegenden
Zersetzungspunkt zeigt.
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Analyse: C24H26O6N4J4.
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Berechnet ........ N 5,75; gefunden ......... N 5,56.
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ß-N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-phenylaminopropionsäure 1013,2
g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in einer möglichst geringen Menge heißem
Dioxan gelöst und zu 700,6g geschmolzenem ß-Anilinopropionsäuremethylester unter
Rühren zufließen gelassen. Nach Abklingen der unter Selbsterwärmung einsetzenden
Reaktion wird das Reaktionsgemisch am Dampfbad noch etwa 3 Stunden erhitzt, anschließend
in der Siedehitze mit Methanol und methanolischer 3n-HCl versetzt und abgekühlt.
Die ausgeschiedenen festen Anteile werden dann isoliert und mit Äther gewaschen.
Man erhält 953 g B-N- (3 -Amino -2,4,6-trij odbenzoyl) -phenylaminopropionsäuremethylester
mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 157° C. Ausbeute 74,2 01o der Theone.
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Der Methylester kann durch Lösen in Dioxan, Versetzen mit 3,15n methanolischer
Natronlauge, Eingießen des so erhaltenen Reaktionsgemisches in Wasser und Ansäuern
der Lösung mit 6 n-H Cl als freie Säure gefällt werden. Nach Isolieren und Trocknen
erhält man aus 571 g Methylester 553,6 g fl-N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-phenylaminopropionsäure
mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 134,5°C. Gesamtausbeute 73,46 0/o der Theorie.
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Die Herstellung der übrigen jodierten Aniinobenzoesäureamide gemäß
vorliegender Erfindung erfolgt in analoger Weise zu den obenstehend gegebenen Darstellungsvorschriften.
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Die auf diese Weise hergestellten jodierten Aminobenzoesäureamide
sind Wirkstoffe für vorzugsweise peroral anzuwendende Röntgenkontrastmittel, die
mit Erfolg zur Darstellung der Gallenblase verwendet werden.
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Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden die erfindungsgemäßen
Röntgenkontrastmittel im Röntgenbild an der Katze und im Ausscheidungstest an der
Ratte geprüft. Als Beispiele für wirksame Verbindungen können genannt werden:
In klinischen Untersuchungen, die beispielsweise mit der j-N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure
und mit deren Natriumsalz durchgeführt wurden, zeigte sich, daß bei einer peroral
gegebenen Dosis von 2 bis 3 g oft schon nach etwa 11/2 Stunden ein Gallenblasenschatten
sichtbar wird. Die Verabreichung erfolgt jedoch zweckmäßig am Vorabend der Untersuchung.
Die wenigen Fälle, bei denen bisher eine Darstellung der Gallenblase mit den obenerwähnten
Verbindungen nicht erzielt werden konnte, zeigten bei der Operation stets schwere
pathologische Veränderungen dieses Organs. Bemerkenswert ist, daß bisher Nebenwirkungen
wie Erbrechen oder Durchfall nicht beobachtet werden konnten.
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Für die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel
können folgende Beispiele angegeben werden: Beispiel 1 500 mg fl-N- (3-Amino-2,4,6-trij
odbenzoyl) N-phenylamino-propionsäure, 165 mg amylum tritici, 30 mg talcum venetum,
5 mg Mg-Stearat ergeben insgesamt 700 mg Masse, die zur Herstellung von Tabletten
verwendet werden.
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Auf analoge Weise können Tabletten mit 3-Amino-2,4,6 - trij odbenzoylsarkosin,
N - (3- Amino -2,4,6 - trij odbenzoyl
)-anthranilsäure und N- (3-Amino-2,4,
6-trij od benzoyl)-N-phenyl-glycin als Wirkstoff hergestellt werden Beispiel 2 500
mg ß-N- (3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl) -N-phenyl amino-propionsäure-Na-Salz, 163
mg amylum maidis, 30 mg talcum venetum, 5 mg Mg-Stearat, 2 mg Laurylalkoholsulfonat
ergeben insgesamt 700 mg Masse, die direkt zu Tabletten verarbeitet werden.