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Verfahren zur Herstellung von 2-Oxy-4-methyl-chinolinen Seit langem
ist bekannt, daß Acetoacetylverbindungen von Anilin und dessen Kernsubstitutionsprodukten
unter dem Einfluß von sauren, stark dehydratisierenden Kondensationsmitteln, wie
hochprozentiger Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und auch Sulfurylchlorid,
in 4-Methyl-carbostyril (2-Oxy-4-methyl-chinolin) und dessen Derivate übergehen
(Annalen der Chemie, Bd. 236, S. 83 [1886], u. a.). Das 7-Oxy-4-methyl-carbostyril
(2,7-Dioxy-4-methy lchinolin) wurde nach einem anderen Verfahren in der Weise hergestellt,
daß 3-Aminophenol mit Acetessigester entweder im geschlossenen Rohr auf 150° C erhitzt
oder mit wasserfreiean Zinkchlorid in Alkohol gekocht wurde. Allerdings zeigte die
Verbindung einen sehr unscharfen Schmelzpunkt und enthielt nur nach mehrmaligem
Umkristallisieren abtrennbare Nebenprodukte (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
Bd. 32, S. 3699 [1899]). Zu der gleichen Substanz gelangte man auch durch Diazotieren
und Verkochen der entsprechenden Aminoverbindung, die durch Umsetzung von 1,3-Diamino-benzol
mit Acetessigester bei 130° C erhalten wurde (Berichte der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Bd. 31, S.802 [1998]). Kernsubstitutionsprodukte des 7-Oxy-4-methyl-carbostyrils
(2,7-Dioxy-4-methyl-chinolins), wie z. B. die 6-Carbonsäure oder 6-Sulfonsäure,
sind in der Literatur nicht beschrieben.
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Es wurde nun gefunden, daß man ohne Anwendung von sauren Kondensationsmitteln
und organischen Lösungsmitteln auf technisch einfachem und wirtschaftlichem Wege
in guter Ausbeute zu einheitlichen, gegebenenfalls im Benzolkern weiterhin substituierten
4-Methyl-7-(bzw. -5-)-oxy-carbostyrilen bzw. den entsprechenden desmotropen 2-Oxy-4-methvl-chinolinen
gelangt, wenn man die N-Acetoacetylverbindungen von 3-Aminophenolen, die in mindestens
einer der beiden o-Stellungen zur Acetoacetylaminogruppe Wasserstoff tragen, sonst
aber anderweitig substituiert sein können, z. B. durch Halogen, Alkyl-, Carbonsäure-
oder Sulfonsäuregruppen, in wäßrigem neutralem oder alkalischem Medium, nötigenfalls
be-i erhöhten Temperaturen, zur intramolekularen Umsetzung bringt.
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Als alkalische Mittel können beispielsweise Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,
Alkalicarbonate oder -bicarbonate, aber auch Ammoniak und organische Basen, wie
Mono-, Di- oder Triäthanolamin und Pyridin, verwendet werden, wobei die Beschleunigung
des Ringschlusses um so, größer ist, je alkalischer die Basen reagieren.
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Die Ringschlußreaktion und deren Geschwindigkeit ist abhängig von
der Temperatur, in gewissen Grenzen vom pH-Wert und von der Art der Substituenten
im Benzolkern. Bei dem 3-Acetoacetylamino-phenol tritt bei einem px-Wert um den
Neutralpunkt die Kondensation in wirtschaftlicher Weise erst bei erhöhter Temperatur,
am günstigsten bei Siedetemperatur, ein. Bei einem pH-Wert größer als etwa 9 vollzieht
sich die Umsetzung bereits merklich auch bei Temperaturen um 0° C und verläuft bei
Raumtemperatur innerhalb weniger Stunden nahezu quantitativ.
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Weitere Substituenten im Kern des 3-Acetoacetylamino-phenols, soweit
sie sich nicht in p-Stellung zur phenolischen Hydroxylgruppe befinden, beeinflussen
den Reaktionsverlauf ebenfalls in der Weise, daß man optimale Ausbeuten erst bei
allerdings nur mäßig erhöhter Temperatur erhält. Wird bei freier o-Stellung die
p-Stellung zur phenolischen Hydroxylgruppe durch einen Substituenten blockiert,
dann erzielt man den Ringschluß zum 5-Oxv-4-methyl-carbostyrilderivat in wäßriger
alkalischer Lösung erst bei Temperaturen in der Nähe des Siedepunktes.
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Man kann dem Reaktionsgemisch auch organische Lösungsmittel, wie z.
B. Aceton, zusetzen, ohne dadurch aber einen wesentlichen Vorteil zu erzielen.
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Die als Ausgangsmaterial für dieRingschlußrenktion verwendeten N-Acetoacety
lverbindungen des 3-Aminophenols und seiner Kernsubstitutionsprodukte können z.
B. durch Umsetzung der Aminophenole mit Diketen in wäßriger Lösung analog dem Verfahren
der deutschen Patentschrift 749 975 erhalten werden. Man kann die N-Acetoacetylverbindungen
isolieren und dann kondensieren. Es ist besonders vorteilhaft, daß nach dem hier
beanspruchten Verfahren der Cyclisierung die N-Acetoacetylverb,indungm, ohne isoliert
zu werden, sofort zu den 4-Methyl-carbostyrilen weiterverarbeitet werden können.
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Die erhaltenen Oxy-4-methyl-carbostyrilderivate sollen als Zwischenprodukte
für die Herstellung von
Farbstoffen und Textilhilfsmitteln Verwendung
finden.
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Beispiel 1 7-Oxy-4-methyl-carbostyril 193 Gewichtsteile 1 Acetoacetylaitiitio-3-oxy-lienzol
(F. 133 bis 134°) und 800 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren bei 55'
C mit 45 Gewichtsteilen einer 45%igen Natronlauge versetzt. Das Ausgangsniaterial
geht dabei in Lösung, und nach wenigen Minuten beginnt das Reaktionsprodukt kristallin
auszufallen. Man rührt insgesamt 25 Minuten bei 55 1>is 60' C, stellt noch warm
schwach sauer, saugt nach dem Erkalten ab und wäscht mit reichlich Wasser aus. Die
Ausbeute beträgt 181 Gewichtsteile (93% der Theorie). F. 320 bis 322° C. Das fest
anhaftende Kristallwasser (etwa 10 Gewichtsprozent) gibt die Substanz erst im Hochvakuum
bzw. bei höheren Temperaturen langsam ab. Auch die in den folgenden Beispielen beschriebenen
Verbindungen neigen zur Aufnahme von Kristallösungsmittel. Durch Umkristallisieren
aus viel Alkohol gewinnt man das 7-Oxy-4-methyl-carbostyril mit dem F. 322 bis 323°
C.
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Bei dem in diesem und den nachfolgenden Beispielen angegebenen Schmelzpunkten
ist die Fadenkorrektur des Quecksilberthermometers nicht berücksichtigt.
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Beispiel 2 7-Oxy-4-methyl-carbostyri 1 109 Gewichtsteile 1-Amino-3-oxy-benzol
werden in 600 Gewichtsteilen Wasser und 176 Gewichtsteilen 5 n-Salzsäure gelöst.
Unter Rühren und Kühlen läßt nian bei 20 bis 25' C innerhalb 45 Minuten 92,5 Gewichtsteile
Diketen und verdünnte Natronlauge so nebeneinander zutropfen, daß das Reaktionsgemisch
zunächst einen pH-Wert von 2,5 bis 4 und gegen Ende der Acetoacetylierung von 7
zeigt. Nach einigen Minuten - eine Probe des Gemisches soll praktisch nicht mehr
diazotierbar sein - wird die ausgefallene Acetoacetylverbindung in 180 Gewichtsteilen
45%iger Natronlauge gelöst und weitere 4 Stunden bei 20 bis 25' C gerührt. Während
dieser Zeit fällt der größte Teil des Natriumsalzes des substituierten Carbostyrils
aus. Man säuert schwach an, saugt ab und wäscht mit Wasser aus. Zur Gewinnung eines
grobkristallinen Produktes führt man das Ansäuern zweckmäßig bei 60 bis 70' C aus.
Die Ausbeute beträgt 168 Gewichtsteile (85% der Theorie). F. 320 bis 322' C. Beispiel
3 7-Oxy-4-methyl-carbostyril 146 Gewichtsteile 75%iges technisches 1-Amino-3-oxy-benzol
werden in 1000 Gewichtsteilen warmen Wassers gelöst und warm filtriert. Dann läßt
man unter Rühren bei 50 bis 60' C innerhalb von 45 Minnten 88 Gewichtsteile Diketen
eintropfen. Nach einigen 'Minuten löst man die zum Teil ausgefallene Acetoacetylaminoverbindung
durch Zugabe von 45 Gewichtsteilen 45%iger Natronlauge, rührt 45 Minuten bei 60'
C und isoliert das substituierte Carbostyril aus essigsaurer Suspension in einer
Ausbeute von 92,5 Gewichtsteilen (94% der Theorie). F. 319 bis 321' C.
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Beispiel 4 7-Oxy-4-methyl-carbostyril 193 Gewichtsteile 1-Acetoacetylamino-3-oxy-benzol
werden mit 1000 Gewichtsteilen Wasser 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt
noch heiß die ausgeschiedenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Ausbeute 115 Gewichtsteile
(60% der Theorie). F. 315 bis 316° C.
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Beispiel 5 7-Oxy-4,8-dimethyl-carbostyril 20,8 Gewichtsteile 1-Acetoacetylamino-2-methyl-3-oxy-benzol
(F. 138° C) werden in 208 Gewichtsteilen 1 n-Natronlauge gelöst und 3 Stunden bei
40 bis 45' C gehalten. Durch Ansäuern der klaren Lösung erhält man 19 Gewichtsteile
des substituierten Carbostyrils vom F. 308 bis 310' C. Die Verbindung kristallisiert
aus viel Alkohol in farblosen Säulen, die bei 310 bis 312° C schmelzen. Beispiel
6 7-Oxy-4,6-dimethyl-carbostyril 20,8 Gewichtsteile 1-Acetoacetylamino-3-oxy-4-methyl-benzol
(F. 160 bis 162° C unter Gasentwicklung) werden mit 250 Gewichtsteilen Wasser und
6 Gewichtsteilen 1 n-Natriumbicarbonatlösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach
kurzer Zeit bereits beginnt das substituierte Carbostyril auszukristallisieren,
und man gewinnt es nach dem Neutralisieren des Reaktionsgemisches in einer Ausbeute
von 20 Gewichtsteilen (96% der Theorie). Es schmilzt roh bei 326 bis 328° C. Nach
dem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man die Verbindung in Form farbloser Nadeln,
die bei 328 bis 329' C schmelzen. Bei sehr langsamem Erhitzen beginnt die Substanz
sich bei etwa 310 bis 320' C zu zersetzen. Beispiel 7 7-Oxy-4-methy 1-carbostyril-6-carbonsäure
Zu einer neutralen Lösung von 157 Gewichtsteilen 98%iger technischer 1-Amino-3-oxybenzol-4-carbonsäure
in 800 Gewichtsteilen Wasser und 94 Gewichtsteilen 45%iger Natronlauge werden unter
Rühren bei 20 bis 40' C innerhalb 1 Stunde 92,5 Gewichtsteile Diketen eintropfen
gelassen. Anschließend erwärmt man das Gemisch, das man vorher mit wenig Natronlauge
auf p$ 7 gebracht hat, rasch auf 70' C, gibt weitere 600 Gewichtsteile Wasser und
90 Gewichtsteile 45%ige Natronlauge zu und rührt 4 Stunden bei 75 bis 80' C. Nach
einiger Zeit fällt das Reaktionsprodukt als dichter Kristallbrei aus. Man stellt
mit Eisessig auf einen pH-Wert von etwa 7,5 ein, saugt ab und wäscht man Wasser.
Das in langen feinen Nadeln kristallisierende Mono-natriumsalz, das wechselnde Mengen
von Kristallwasser enthalten kann, fällt nach dem Trocknen bei 60' C in einer Ausbeute
von 254 Gewichtsteilen als 92%iges Produkt an (96% der Theorie). Die Carbonsäure,
aus dem Natriumsalz mit verdünnter Salzsäure dargestellt, fällt zunächst gelatinös
aus und kristallisiert langsam in kurzen dünnen Nadeln, die sich zwischen 315 und
325' C zersetzen. Beispiel 8 7-Oxv-4-methv 1-carbostvril-6-sulfonsäure Unter Rühren
und Kühlen läßt man zu einer neutralen Lösung von 190 Gewichtsteilen 1-Amino-3-oxyb(-nzol-4-sulfornsäure
in 600 Gewichtsteilen Wasser
und 96 Gewichtsteilen 45o/oiger Natronlauge
bei 20 bis 25° C innerhalb 30 Minuten 88 Gewichtsteile Diketen zutropfen. Anschließend
wird das Gemisch auf 50° C erwärmt und mit 125 Gewichtsteilen 45o/oiger 2,#,Tatronlauge
versetzt. Dabei steigt die Temperatur rasch auf über 60° C und nach wenigen -linuten
fällt das Reaktionsprodukt als Kristallbrei aus. Nachdem 30 Minuten bei 60 bis 65°
C gehalten wurde, wird noch warm mit Eisessig auf pH 7 eingestellt, das in Stäbchen
bzw. kurzen stumpfen Nadeln kristallisierende @lono-natriumsalz nach dein Erkalten
abgesaugt und mit wenig Wasser gewaschen; das trockene Salz enthält Kristallwasser.
Die Ausbeute beträgt 276 Gewichtsteile (91% der Theorie). Die Sulfonsäure läßt sich
aus dem Natriumsalz mit verdünnter Salzsäure herstellen; sie kristallisiert in dünnen
glänzenden Nadeln, die sich bei 315 bis 325° C zersetzen. Beispiel 9 6-Chlor-7-oxy-4-metliyl-carbostyril
Die N-Acetoacetylverbindung aus 152 Gewichtsteilen 94,5o/oigem technischem 1-Amino-3-oxy-4-chlorbenzol
und Diketen wird in 600 Gewichtsteilen Wasser unter Rühren suspendiert und auf 600
C erwärmt. Dann fügt man 90 Gewichtsteile 45o/oige Natronlauge hinzu und hält 2
Stunden bei 60 bis 65° C. Nach dein Ansäuern gewinnt man das in winzigen Stäbchen
kristallisierende substituierte Carbostvril in einer Ausbeute von 117 Gewichtsteilen
mit dem F. 324 bis 326° C. Nach dem Umkristallisieren aus viel Alkohol erhält man
die Verbindung in farblosen Nadeln vom F. 326 bis 328° C.
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Beispiel 10 5-Oxy-4,8-dimethyl-carbostyril 20,8 Gewichtsteile 1-Acetoacetylamino-3-oxv-6-methyl-benzol
(F. 147 bis 148° C unter Gasentwicklung) werden in 200 Gewichtsteilen 0.5 n-Natronlauge
30 klinuten unter Rückfluß, zweckmäßig unter Rühren, gekocht. Nach kurzer Zeit bereits
scheidet sich das Natriumsalz des substituierten Carbostyrils als kristalliner Niederschlag
aus. Man säuert noch heiß an, saugt nach dem Erkalten ab und gewinnt 18 Gewichtsteile
des Carbostyrils vom F. 298 bis 300° C. Die Verbindung kristallisiert aus Alkohol
in dünnen farblosen Blättchen, die bei 299 bis 301° C schmelzen.