DD149068A5 - Verfahren zur herstellung von n-2-(6-methoxy)benzothiazolyl-n'-phenyl-harnstoff - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n-2-(6-methoxy)benzothiazolyl-n'-phenyl-harnstoff Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff. Die Erfindung fuehrt zu einer neuen kristallinen Form von Frentizol, die von mutagenen Verunreinigungen praktisch frei ist, eine geringere Schuettdichte aufweist und weniger elektrostatisch als die bekannten kristallinen Formen ist. Erfindungsgemaesz wird zur Herstellung der obigen Verbindung (Form III) N-2-(Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff (Form I) mit Wasser umgesetzt, zweckgemaesz in Gegenwart eines organischen Loesungsmittels.
Description
lnt.CI.3
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| (21) | AP | C 07 | (22) | 06. | 02 | .80 | ||||
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| ι 218 | ||||||||||
(71) siehe (73)
(72) Lappas, Lewis Ch.; Lorenz, Leslie J.; Wikel, James H., US
(73) Eli Lilly and Company, Indianapolis, US
(74) Patentanwaltsbüro Berlin, 1130 Berlin, Frankfurter Allee
(54) Verfahren zur Herstellung von N—2—(6-Methoxy)benzothiazolyl-Nf-pheny!-harnstoff
(57) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form von
N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl—N'-phenyl—harnstoff.
Die Erfindung führt zu einer neuen kristallinen Form von Frentizol, die von mutagenen Verunreinigungen praktisch frei ist, eine geringere Schüttdichte aufweist und weniger elektrostatisch als die bekannten kristallinen Formen ist. Erfindungsgemäß wird zur Herstellung der obigen Verbindung (Form III)
N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N*-phenyl-harnstoff (Form I) mit Wasser umgesetzt, zweckgemäß in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.
7 Seiten
CHS
-A-
X-5099
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung einer neuen kristallinen Form yon N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff
Charakteristik dez bekannten technischen Lösungen N-2- (6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff, allgemeiner Freiname Frentizol, wird derzeit als Immunregulans hauptsächlich für die Behandlung von Lupus erythematosis (Zehrrose, Schmetterlingsflechte) klinisch untersucht. Frühe Untersuchungen des für klinische Versuche hergestellten Arzneimittels führten zur Feststellung der Tatsache, daß 2-Amino-6-methoxybenzothiazol, eine nach dem Arnes-Test mutagene Verbindung, als Verunreinigung in einer Konzentration von etwa 1300 ppm enthalten ist. Das Arzneimittel für die klinischen Versuche lag in Form eines Anhydrats (Form I) vor und war nafch dem in US-PS 4 088 768 angegebenen Verfahren hergestellt worden, wobei 2-Amino-6-methoxybenzothiazol und Phenylisocyanat miteinander umgesetzt werden und anschließend der gebildete Harnstoff aus Aceton umkristallisiert wird. Außer ihres Gehalts an einer mutagenen Verunreinigung sind die faserartigen Kristalle des Anhydrats (Form 1) sperrig, elektrostatisch und schwierig zu vermählen oder in Kapseln abzufüllen oder in andersartige Darreichungsformen zu bringen.
ρ τ r π ι η η :; . α r c\ ο ι\ r\
21 8 923
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| 0,176 |
1/I1
74 29 60 10 7
21
10 40 100 3 2 9 7 2 2 2 2
dadurch gekennzeichnet, daß N-2-(6-Methoxy)-benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff (Form I) mit Wasser umgesetzt wird.
Form III wird aus Form I durch Auflösen der letzteren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und Zugabe von Wasser hergestellt. Die Umwandlung kann bei Zimmertemperatur erfolgen. .
21 8 923
Das Monohydrat (Form III) ist von dem mutagenen Stoff 2-Amino-6-methoxybenzothiazol (8 ppm) praktisch frei.
Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung des Monohydrats (Form III) weiter erläutert.
2 g N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenylharnstoff (Frentizol) (Form I) werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in 40 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Dann werden unter kräftigem Rühren 120 ml Wasser zugegeben. Frentizol-monohydrat (Form III) kristallisiert aus der Lösung aus und wird abfiltriert.
51 g Frentizol Form I werden in einem 5 1 Dreihalskolben (Morton), der mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgerüstet ist, in 1 1 THF aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und
1 Minute dabei gehalten, wodurch vollständige Lösung des Frentizols bewirkt wird. 3 1 Wasser werden unter kräftigem Rühren rasch zugegeben. Die Mischung wird
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und während dieser Zeit kristallisiert Frentizol-monohydrat (Form III). Die Lösung wird filtriert (Temperatur 30 0C), und der Filterrückstand wird mit Ether gewaschen. Die Kristalle werden an der Luft getrocknet, und die Ausbeute beträgt 51,6 g.
21 '8 923 - j -
Wie oben beschrieben hergestelltes kristallines Frentizolmonohydrat enthält 7 bis 10 ppm 2-Amino-6-methoxy-benzothiazole was einer starken Verminderung gegenüber etwa 1300 ppm in den Kristallen des Anhydrats der Form I entspricht.
Claims (1)
- 213Erfindungsans.pruchVerfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren kristallinen Monohydrats (Form III) von N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenyl-harnstoff, das unter Verwendung von Kupferstrahlung, lambda = 1,5418, das folgende Pulver-Röntgenstrahlenbeugungsspektrum aufweist, wobei d die Gitter- oder Netzebenenabstände und 1/I1 die relativen Intensitäten bedeuten:1/I174 29 60 10 7122110 40 100 3 2 9 7 2 2 2 2-I- 218 923dadurch gekennzeichnet, daß N-2-(6-Methoxy)benzothiazolyl-N'-phenylharnstoff (Form I) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit Wasser umgesetzt wird.
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