CZ277730B6 - Pyridazine derivatives substituted by cyclic amines and process for preparing thereof - Google Patents

Pyridazine derivatives substituted by cyclic amines and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ277730B6
CZ277730B6 CS851952A CS195285A CZ277730B6 CZ 277730 B6 CZ277730 B6 CZ 277730B6 CS 851952 A CS851952 A CS 851952A CS 195285 A CS195285 A CS 195285A CZ 277730 B6 CZ277730 B6 CZ 277730B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
parts
group
Prior art date
Application number
CS851952A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Joannes Josephus Maria Willems
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS195285A3 publication Critical patent/CS195285A3/cs
Publication of CZ277730B6 publication Critical patent/CZ277730B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká derivátů pyridazinu substituovaných cyklickými aminy, které jsou použitelné k potlačování virových onemocnění teplokrevných živočichů.
Virovými infekcemi se obecně rozumí četná onemocnění různé povahy, jako je například vzteklina, hepatitida, herpes, běžné nastuzení a podobně. Zejména běžné nastuzení je velice rozšířeno po světě a je hlavní příčinou pracovní neschopnosti. Přípravek schopný léčení tohoto onemocnění by byl přínosem pro lidi a měl by velký hospodářský význam.
Dosud nejsou takové přípravky dostupné a neexistuje žádný vyzkoušený chemoterapeutický přípravek proti této nemoci.
Vynález uvádí četné deriváty pyridazinaminu s protivirovými vlastnostmi a jejich použití při léčení virových onemocnění. Některé pyridazinaminy podle vynálezu jsou známé jako meziprodukty pro syntézu dalších použitelných sloučenin nebo jako sloučeniny, které mají určité farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny a řada strukturálně blízce příbuzných látek je uvedena v následujících odkazech.
V J. Med. Chem. 24., 59-63 (1981) jsou popsány mnohé lH-imidazolylpyridaziny. V evropském patentu č. 55 583 a US patentech č. 4 110 450, 4 104 385 a 2 985 657 jsou popsány četné piperazinylem, pyrrolidinylem a piperidinylem substituované pyridaziny, sloužící jako meziprodukty. V evropském patentu č. 9 655 se popisují 3-chlor-6-[4-/2-methoxyfenyl/-l-piperazinyljpyridazin a l-chlor-4-/4-hydroxypiperidino/ftalazin jako meziprodukty. Kromě toho četné substituované 1-piperazinylpiridaziny jsou popsány v J. Med. Chem. X, 541-544 (1963), v J. Med. Chem. 8, 104-107 (1965) a J. Med. Chem. 15, 295-301 (1972) jako sloučeniny mající adrenolytický, antihistamický nebo analgetický účinek.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od uvedených dosud známých sloučenin specifickou substitucí na pyridazinové části a zejména jejich použitelnými protivirovými vlastnostmi.
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby derivátů pyridazinu substituovaných cyklickými aminy obecného vzorce I (I) .ve kterém znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, lH-imidazol-l-ylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 a R3 znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 dohromady popřípadě tvoří dvojvaznou skupinu vzorce
-CH=CH-CH=CH-,
A znamená dvojvazný zbytek obecného vzorce
-CH=N-CH=CH-(a),
(b), (c) nebo ^7^8
-c m-lH2(n-l)-c = c-cnH2n-<
přičemž jeden z atomů vodíku ve zbytcích cmH2m' cm-lH2(m-l) nebo cnH2n je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou, man znamenají navzájem nezávisle celá čísla od 1 do 4 včetně, přičemž součet m a n je 3, 4 nebo 5,
R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, diarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována arylkarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou nebo alkylovou skupinou, cyklohexylovou nebo cyklohexenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z kyanoskupiny a arylové skupiny,
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována zbytkem morfolinu, pyrrolidinu nebo piperidinu, aminoskupinu, (alkoxykarbonyl)-aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylaminoskupiňu, aryl-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, arylalkenyl-alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylkarbonyloxyskupinu,
R6 znamená atom vodíku, arylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylkarbonylamino)-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, indolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
R7 a Rg znamenají navzájem nezávisle skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a pyridylovou skupinu, přičemž arylem je míněn fenyl, který je popřípadě substituován až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, thienyl nebo naftalenyl, s podmínkou, že
i) když A znamená zbytek obecného vzorce c) a Rg znamená atom vodíku, potom R5 má jiný význam, než je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) když R1? R2 a R3 znamenají atom vodáku a A znamená zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než
3,3-difenylpropyl, iii) když R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce a), potom Rj_ má jiný význam než je atom halogenu, iv) když R·^ znamená atom chloru, R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než je 2-měthoxyfenyl,
v) když R-j_ znamená atom chloru a A znamená dvojvazný zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než je (dimethoxyfenyl)methyl; (dimethoxyfenyl)ethyl, a-methoxyfenethyl nebo (2-methoxyfenyl)methyl, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, možných stereochemicky isomerních forem nebo tautomerní formy, který spočívá v tom, že amin obecného vzorce II
v němž
A má svrchu uvedený význam, se alkyluje pyridazinem obecného vzorce III
N— N
v němž
R-^, R2 a R3 mají svrchu uvedený význam a
W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, pokud je to žádoucí, v rozpouštědle inertním při reakci, popřípadě v přítomnosti báze a podle potřeby se sloučenina obecného vzorce I převede na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo naopak se adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkalie a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy.
Výraz atom halogenu zahrnuje fluor, chlor, brom a jod. Alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a podobně. Alkenylové části se 2 až 6 atomy uhlíku tvoří například 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl a podobně.
V obecném vzorci III znamená W vhodnou reaktivní koncovou skupinu jako například atom halogenu, tedy fluor, chlor, brom nebo jod, nebo sulfenyloxyskupinu, například methylsulfenyloxyskupinu, 4-methylfenylsulfenyloxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Alkylační reakce se může běžně provádět v inertním organickém rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen a podobně, nižší alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol a podobně, keton, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon a podobně, ether, například 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahydrofuran a podobně, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon a podobně. Přídavek vhodné báze jako například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, hydridu sodného nebo organické báze, jako například Ν,Ν-diethylethanaminu nebo N-(1-methylethyl)-2-propanaminu se může použít k zachycení kyseliny, která se uvolnila během reakce. Za určitých okolností je vhodný přídavek jodidové soli, s výhodou jodidu alkalického kovu. Alkylační reakce se může také provádět smícháním a/nebo roztavením reakčních složek, případně za přítomnosti výše uvedené báze. Ke zvýšení rychlosti reakce se může použít poněkud zvýšená teplota.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou navzájem převádět náhradou příslušných funkčních skupin. Takové reakční kroky jsou známé a jsou popsány v odborné literatuře.
Sloučeniny vzorce I mají zásadité vlastnosti a tudíž se mohou převést na terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, jako kyselinou halogenovodíkovou, například kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, a podobně, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobně, nebo organickou kyselinou, jako například kyselinou octovou, propionovou, hydroxyoctovou, 2-hydroxypropionovou, 2-oxopropionovou, ethandiovou, propandiovou, butandiovou, /Z/-2-butendiovou, /E/-2-butendiovou, 2-hydroxybutandiovou, 2,3-dihydroxybutandiovou, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou, cyklohexansulfonovou, 2-hydroxybenzoovou, 4-amino-2-hydroxybenzoovou a podobnými kyselinami. Naopak se může přeměnit sůl působením alkalií na formu báze.
Většina meziproduktů a výchozích látek jsou známé sloučeniny, které se mohou vyrobit podle známých metod, jak popsáno například v US patentech č. 2 997 472, 2 979 507, 2 997 474 a 3 002 976.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde A je zbytek obecného vzorce (b), se mohou vyrobit alkylací aminu obecného vzorce V sloučeninou obecného vzorce IV a potom odstraněním skupiny P z meziproduktu obecného vzorce VI. V obecných vzorcích V a VI je P vhodnou ochrannou skupinou, jako je například alkoxykarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylmethoxykarbonyl, arylmethyl, arylsulfonyl a podobně, odstranění skupiny P se může obecně provést známým způsobem, jako například hydrolyzou v alkalickém nebo kyselém prostředí.
^/cmH2m ^/ cmIÍ2m
P-N NH W-R, — --> P-N X n-r4
\ „ / \ u /
cnH2m cnH2n
(V) (IV) (VI) odstranění
ochranné skupiny
cmH2m
N-R
Meziprodukty obecného vzorce VI se mohou také vyrobit N-alkylací aminu obecného vzorce VII sloučeninou obecného vzorce VIII, známým N-alkylačním postupem.
P-N^ cmH2m w + rj kt d . — (VI)
cnH2n - w íl 2 -N lx
(VIII) (VII)
Reakce sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného
vzorce V a sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII se může provádět postupem popsaným výše pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde A je zbytek obecného vzorce /c/, Rg je vodík a R5 je vodík a R5 je arylaminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl-alkylaminoskupina s 1 až -6 auouiy uhlíku v alkylové části, arylalkenyl-alkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, se mohou běžně vyrobit redukční N-alkylací ketonu obecného vzorce IX
CnH2n příslušným aminem a potom odstraněním ochranné skupiny P.
Redukční amináce se může běžně provádět katalytickou hydrogenací směsi reakčních složek ve vhodném reakčním inertním prostředí podle známého postupu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde A je dvojvazný zbytek obecného vzorce /c/, kde R5 je hydroxyskupina a Rg je aryl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, se mohou vyrobit reakcí sloučeniny/vzorce IX a vhodným Grignardovým činidlem ve vhodném rozpouštědle. Z takto získaného meziproduktu obsahujícího hydroxyskupinu se může odstranit ochranná skupina nebo se nechá dále reagovat s vhodným kyselým roztokem, aby se odstranila molekula vody a potom se odstraní ochranná skupina, čímž se vyrobí požadovaná sloučenina obecného vzorce II, kde A je zbytek vzorce /d/.
Ve všech vzorcích obecné symboly mají výše uvedené významy.
Sloučeniny vzorce I projevují protivirovou činnost a jsou zejména významné-pro příznivé terapeutické rozpětí, což má za následek přijatelný nízký stupeň buněčné toxicity ve spojení s žádaným protivirovým účinkem při nízkých dávkách.
Použitelné protivirové vlastnosti sloučenin vzorce I jsou demonstrovány v následujícím testu.
Test rinovirového cytopatického účinku
Hela buňky citlivé na rinovir se naočkují do Minemal Essential Medium doplněného 5% inaktivním fetálním telecím sérem a neesenciálními aminokyselinami. Naočkované buňky se inkubují přes noc při 37 °C v 5% C02 atmosféře. Po 24 hodinách se buňky upraví roztokem zkoušených sloučenin v rozpouštědle obsahujícím 1 obj. díl dimethylsulfoxidu a 7 obj. dílů Minemal Essential Medium doplněného 10% inaktivovaným telecím sérem nebo uvedeným rozpouštědlem. Buňky upravené rozpouštědlem a lékem se inkubují 3 hodiny při 37 °C a potom se přidá standardizované inokulum lidského rinoviru. Během další inkubace při 33 °C se nechá rinovir růst v Hela buňkách. Výsledky se zaznamenají až se získá u virových kontrol (buňky upravené rozpouštědlem a virem) úplný (100%) cytopatický účinek. Protivirová účinnost se zaznamená jako nej nižší koncentrace zkoušeného léku v μ9^1 inhibující alespoň 75% cytopatického účinku pozorovaného u virových kontrol.
Kromě toho projevují některé sloučeniny podle vynálezu také analgetické a antitusické vlastnosti, které může např. demonstrovat Tail Withdrawal Reflex test a Writhing Test popsaný v Arzneim. Forsch., 25, 1505-1509 (1975) a v Arzneim. Forsch.,
15, 107-117 (1965).
Vzhledem k použitelným farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli s kyselinou velice použitelné při léčení virových onemocnění.
K usnadnění podávání se mohou sloučeniny podle vynálezu formulovat do různých farmaceutických forem. Pro přípravu farmaceutických přípravků podle vynálezu se smíchá účinné množství určité sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou jako účinné složky s farmaceuticky vhodným nosičem, který může mít různé formy v závislosti na způsobu podávání přípravků.
Tyto farmaceutické přípravky jsou s výhodou v jednotkové dávkové formě vhodné zejména pro orální, rektální, perkutánní podávání nebo ve formě injekce. Např. při přípravě přípravků v orální dávkové formě se může použít jakékoliv obvyklé farmaceutické prostředí, jako např. voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě orálních kapalných přípravků jako suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, nebo pevné nosiče, jako škrob, cukr, kaolin, kluzné látky, pojivá, rozvolňovadla apod. v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, v kterémžto případě se obvykle použijí pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální použití obsahuje nosič obvykle vodu, alespoň z velké části, i když mohou být zahrnuty další složky, např. pro usnadnění rozpouštění. Mohou se např. připravit injekční roztoky, ve kterých nosič obsahuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a glukózy. Také se mohou připravit injekční suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspenzní činidla apod.
V přípravcích vhodných pro perkutánní podání obsahuje nosič případně penetrační činidlo a/nebo vhodné smáčedlo, případně ve spojení s menším množstvím vhodné přísady jakékoliv povahy, která nevyvolává dráždění kůže. Uvedené přísady mohou usnadnit aplikaci na kůži a/nebo mohou být užitečné při přípravě žádaných přípravků. Tyto přípravky se mohou podávat různým způsobem, např. jako transdermální náplast, jako mast.
Při přípravě vodných přípravků jsou obvykle vhodnější adiční soli sloučenin vzorce I s kyselinou pro větší rozpustnost ve vodě oproti příslušné bázi.
Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické směsi do dávkové jednotkové formy pro usnadnění podávání a jednotnost dávkování. Jednotková dávková forma zde používaná znamená fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky vypočítané k vyvolání žádaného terapeutického účinku ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příkladem takové jednotkové dávkové formy jsou tablety (včetně dražovaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, práškové balíčky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžičky, polévkové lžíce apod., a jejich násobky.
Metoda léčení virových onemocnění u teplokrevných živočichů trpících virovou nemocí spočívá v systémovém podání protivirově účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, případné její stereoisomerní nebo tautomerní formy teplokrevným živočichům. Vhodné dávky podávané denně pacientům jsou v rozmezí 0,01 mg až 1 g, s výhodou 1 až 500 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodné pokud A je dvojvazný zbytek obecného vzorce /b/, kde R4 je aryl, pyridyl, pyrimidinyl, alkoxykarbonyl s.l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, diarylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, chinolinyl nebo A je dvojvazný zbytek obecného vzorce /c/, kde R5 je vodík, aryl, arylaminoskupinu, (aryl)alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo hydroxyl a Rg je vodík, aryl, arylkarbonyl, (arylkarbonyl)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo indolyl, nebo A je dvojmocný zbytek obecného vzorce /d/.
Zejména výhodné jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, když dvojvazný zbytek A má stejný význam jako u výhodných sloučenin uvedených svrchu a kde R2 a Rg značí vodík.
Zejména výhodnější jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, kde R2, R3 a A mají stejný význam jako u zejména výhodných sloučenin, a kde v dvojvazném zbytku A obecného vzorce /b/ je m číslo 2 nebo 3 a n je 2, ve zbytku A obecného vzorce /c/ je m číslo 1 nebo 2 a n je číslo 2 a ve zbytku A obecného vzorce /d/ je m číslo 1 nebo 2 a n je číslo 2.
Obzvláště výhodné jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a Rg, man mají stejný význam jako u dříve uvedených zejména výhodnějších nových sloučenin a kde R-^ je halogen, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupina a kyanoskupina.
Mimořádně výhodné jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 a Rg, A, man mají stejný význam jako u dříve uvedených zejména výhodnějších nových sloučenin a kde R1 je halogen.
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny obsahující 3-brom-6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l-/2H/~ -pyr.idinyljpyridazin a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Některé sloučeniny podle vynálezu mají ve své struktuře několik asymetrických center. Čisté stereoisomerní formy sloučenin vzorce I se mohou získat známými dělícími metodami. Diastereomery se mohou například dělit selektivní krystalizací nebo aplikací chromatografické techniky, zatímco enantiomery se mohou dělit selektivní krystalizací nových diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Čisté stereoisomerní formy se mohou získat také stereospecifickou syntézou z příslušných stereoisomerně čistých forem vhodných výchozích látek. Stereochemicky isomerní formy sloučenin vzorce I jsou také zahrnuty do rámce vynálezu.
Vynález objasňují bez omezení následující příklady. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny díly uvedeny hmotnostně.
Příklady
A. Příprava meziproduktů
Příklad 1
Směs 221 dílů 4-fluorbenzenacetonitrilu, 700 dílů 30% roztoku methoxidu sodného a 900 dílů dimethylbenzenu se míchá 5 minut. Potom se přidá po kapkách 309 dílů methyl-[2-propenoátu] (exotermní reakce: teplota se zvýšila na 65 °C). Potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Methanol se oddestiluje, až se dosáhne vnitřní teploty 110 °C. Po ochlazení se přidá po kapkách 6N roztok kyseliny chlorovodíkové a míchá se a zahřívá pod zpětným chladičem 5 minut. Po ochlazení se vrstvy oddělí. Organická fáze se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se míchá a zahřívá 4 hodiny s 500 díly kyseliny octové, 500 díly vody a 500 díly roztoku kyseliny chlorovodíkové pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje postupně vodou, zředěným roztokem hydroxidu sodného a opět vodou do neutrální reakce, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu a získá se 134,5 dílů l-/4-fluorfenyl/-4-oxocyklohexankarbonitrilu; t.t. 91,8 °C (meziprodukt 1).
Příklad 2
Směs 17,6 dílů l-/fenylmethyl/ piperazinu, 8,4 dílů ethyl-[4-fluorbenzoátu] a 45 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 22 hodin. Reakční směs se ochladí a nalije se do 500 dílů vody. Produkt se 3x extrahuje benzenem. Spojené extrakty se promyjí 3x vodou, suší se, filtrují a odpaří. Zbytek se míchá v hexanu. Produkt se odfiltruje, promyje se hexanem a suší se ve vakuu, získá se 12,5 dílu /77 %/ ethyl-[4-[4-/fenylmethyl/-l-piperazinyl]benzoátu] (meziprodukt 2).
Příklad 3
Směs 14 dílů ethyl-[4-/methylamin/-l-piperidin-karboxylátu], 13 dílů /3-chlor-l-propenyl/benzenu, 26,5 dílu uhličitanu sodného a 240 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes víkend za použití odlučovače vody. Reakční směs se ochladí, přidá se voda a oddělí se vrstvy. Organická fáze se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na ethandioátovou sůl v 2-propanolu a 2-propanonu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 23,4 dílu /E/-ethyl-[4-[methyl/3-fenyl-2-propenyl/amino]-l-piperidinkarboxylát]ethandioátu (1:1); t.t. 160,2 °C (meziprodukt 3).
Přiklad 4
K míchané směsi 19 dílů l-/fenylmethyl/-4-piperidinolu, 15,2 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 180 dílů methylbenzenu se přidá po kapkách (pomalu) 14 dílů benzoylchloridu. Potom se pokračuje 3 hodiny v míchání při teplotě místnosti. Vytvořená chlorovodíková sůl benzoylchloridu se odfiltruje a promyje methylbenzenem. Filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95:5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 18 dílů (54 %) [l-/fenylmethyl/-4-piperidinyl]benzoát hydrochloridu; t.t. 225,9 °C (meziprodukt 4).
Příklad 5
K míchané směsi 7,8 dílu 50 % amidu sodného v benzenu a 135 dílů methylbenzenu se přidá po kapkách při 25 °C (nutné chlazení) roztok 11,7 dílu benzenacetonitrilu v 45 dílech methylbenzenu. Po 30 minutovém míchání při 30 °C se přidá po kapkách při 30 “C roztok 24,7 dílu ethyl-[l-/fenylmethyl/-4-piperidinkarboxylátu] ve 45 dílech methylbenzenu. Potom se vše míchá přes noc při 80 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se 12 dílů ethanolu a směs se nalije do ledové vody. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se neutralizuje kyselinou octovou. Olej ovitý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek krystaluje z 4-methyl-2-pentanonu a získá se 12 dílů (38 %) a-[hydroxy[l-/fenylmethyl/-4-piperidinyl]methyliden]benzenacetonitrilu; t.t. 191,9 ’C (mezidprodukt 5).
Ke 20 dílům vody se přidá opatrně za míchání a chlazení 20 dílů kyseliny octové. Potom se přidá pomalu po kapkách 368 dílů kyseliny sírové. Přidá se 90 dílů a-[hydroxy[l-/fenylmethyl/-4-piperidinyl]methyliden]benzacetonitrilu a směs se míchá a zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Kyselina octová se odpaří a zbytek se nalije na rozdrcený led. Směs se alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným a olejovitý produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje, a odpaří a získá se 79 dílů (96,3 %) 2-fenyl-l-[l-/fenylmethyl/-4-piperidinyl]ethanolu jako zbytek (meziprodukt 6).
Příklad 6
Směs 93 dílů N-/2-chlorethyl/-N-/3-chlorpropyl/-4-methylbenzensulfonamidu, 30,3 dílu 2,3-dimethylbenzenamidu, 63,6 dílů uhličitanu sodného, 1 dílu jodidu draselného a 240 dílů cyklohexanolu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem přes víkend za použití odlučovače vody. Po ochlazení se nalije reakční směs do vody. Produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se promyje 2x vodou, suší se, filtruje se a odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu a malého množství tetrahydrofuranu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 47,8 dílu (53,3 %)
1-/2,3-dimethylfenyl/hexahydro-4-[/4-methylfenyl/sulfonyl]-1H-1,4-diazepinu; t.t. 86,2 °C (meziprodukt 7).
Podobným způsobem se může také připravit:
1—[2-methoxy-5-/trifluormethyl/fenylJpiperazin hydrochlorid, t.t. 226,8 ’C (meziprodukt 8),
1-C/4-methylfenyl/sulfonyl]-4-/2,4,6-trimethylfenyl/piperaz in (meziprodukt 9),
1-/3,5-dichlorfenyl/hexahydro-4-[/4-methylfenyl/sulfonylJ-1H-1,4-diazepin (meziprodukt 10), l-/3-chlorfenyl/hexahydro-4-[/4-methylfenyl/sulfonyl]-1H-1,4-diazepin, t.t. 116,6 °C (meziprodukt 11), hexahydro-l-/2-methoxyfenyl/-4-[/4-methylfenyl/sulfonylJ-1H-1,4-diazepin jako zbytek (meziprodukt 12), a hexahydro-1-[/4-methylfenyl/sulfonyl]-4-[3-/trifluormethyl/fenyl]-lH-l,4-diazepin jako zbytek (meziprodukt 13).
Příklad 7
K míchané směsi 180 dílů l-[/4-methylfenyl/sulfonyl]-4-/2,4,6-trimethylfenyl/piperazinu a 450 dílů vody se přidá po kapkách 675 dílů kyseliny sírové. Směs se míchá a zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá roztok hydroxidu amonného. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří a získá se 70 dílů (69 %)
1-/2,4,6-trimethylfenyl/-piperazinu jako zbytku (meziprodukt 14). Podobným způsobem se také připraví: 4-/3-methylfenyl/-4-piperidinkarboxamid (meziprodukt 15), 1-/2,3-dimethylfenyí/hexahydro-lH-l,4-diazepin jako zbytek (meziprodukt 16), hexahydro-l-/2-methoxyfenyl/-lH-l,4-diazepin monohydrochlorid, t.t. 176,6 C (meziprodukt 17) a hexahydro-1-[3-/trifluormethyl/fenyl]-1H-1,4-diazepin monohydrochlorid, t.t. 191,1 °C (meziprodukt 18).
Příklad 8
Směs 7,9 dílu ethyl 3-oxo-l-pyrrolidinkarboxylátu, 5,35 dílu 3-methylbenzenaminu, 1 dílu roztoku thiofenu v 4% methanolu a 200 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při 50 °C za použití 2 dílů 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 12,4 dílu (100 %) ethyl-[3-[/3-methylfenyl/amino]-1-pyrrolidinkarboxylátu] jako zbytku (meziprodukt 19).
Podobným způsobem se také připraví:
N-/2,3-dimethylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinamin ethandioát (1:1), t.t. 151,6 °C (meziprodukt 20),
N-fenyl-l-/fenylmethyl/-3-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 21) , ethyl-[3-[/2,3-dimethylfenyl/amino]-1-pyrrolidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 22/, ethyl-t4-[[3-/trifluormethyl/fenyl]amino]-1-piperidinkarboxylát] monochlorid (meziprodukt 23),
N-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinamin jako zbytek (meziprodukt 24), a ethyl-[3-[[3-trifluormethyl/fenyl]amino]-1-pyrrolidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 25).
Příklad 9
K míchanému roztoku 152 dílů 3-methyl-l-/fenylmethyl/-4-piperidinonu v 900 dílech methylbenzenu se přidá po kapkách při teplotě místnosti 218 dílů ethylkarbonchloridátu. Potom se míchá přes noc při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou a kyselinou chlorovodíkovou,. suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se destiluje a získá se 120,5 dílu (83 %) ethyl-[3-methyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylátu]; t.t. 98 až 105 “C při 133,322 Pa (meziprodukt 26).
Příklad 10
K Grignardovu komplexu předem připravenému ze směsi 4,2 dílů l-brom-3-chlorbenzenu, 5,4 dílu hořčíku a 135 dílů tetrahydrofuranu, který se míchá za varu pod zpětným chladičem, se přidá po kapkách 19 dílů l-/fenylmethyl/-3-piperidinonu. Potom se míchá 1 hodinu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs nalije do ledové vody a 12,5 dílu kyseliny octové. Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se extrahuje trichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 26 dílů (76 %) 3-/3-chlorfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinol hydrochloridu (meziprodukt 27). Podobným způsobem se také připraví: ethyl-[4-hydroxy-4-/2-thienyl/-l-piperidinkarboxylát], t.t. 146,2 °C, (meziprodukt 28), ethyl 4-hydroxy-4-/l-naftalenyl/-l-piperidinkarboxylát, t.t. 109,2 až 114,8 °C, (meziprodukt 29), ethyl-[3-[4-chlor-3-/trifluormethyl/fenyl]-3-hydroxy-l-pyrrolidinkarboxylát] jako zbytek, (meziprodukt 30), ethyl-[4-hydroxy-4-/2-naftalenyl/-l-piperidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 31), 3-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinol hydrochlorid (meziprodukt 32), cis-3-methyl-4-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-4-piperidinol jako zbytek (meziprodukt 33), ethyl-[cis-4-/3-fluorfenyl/-4-hydroxy-3-methy1-1-piperidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 34), ethyl-[cis-4-hydroxy-3-methy1-4-/2-thienyl/-l-piperidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 35), ethyl-[3-hydroxy-3-/2-thienyl/-l-piperidinkarboxylát] (meziprodukt 36),
3-/3-fluorfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinol hydrochlorid (meziprodukt 37), ethyl-[4-/2,3-dimethylfenyl/-4-hydroxy-l-piperidinkarboxylát] (meziprodukt 38),
3-/2,3-dimethylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinol hydrochlorid (meziprodukt 39), 3-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-pyrrolidinol hydrochlorid (meziprodukt 40), ethyl-[3-[4-chlor-3-/trifluormethyl/fenyl]-3-hydroxy-l-piperidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 41), 3-/3-fluorfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-pyrrolidinol hydrochlorid (meziprodukt 42), ethyl-[4-hydroxy-4-/3-methoxyfenyl/-3-methy1-1-piperidinkarboxylát] jako zbytek (meziprodukt 43) a 3-/3-methoxyfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-pyrrolidinol hydrochlorid (meziprodukt 44).
Příklad 11
Směs 7 dílů 3-/2,3-dimethylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-piperidinolhydrochloridu a 200 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá přes noc za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí. Přidá se voda a báze se uvolní hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje se a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního činidla. První frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Získá se 0,7 dílu (12 %) 5-/2,3-dimethylfenyl/-l,2,3,4-tetrahydro-l-/fenylmethyl/piridinu jako zbytku (meziprodukt 45). Shromáždí se druhá frakce, a eluens se odpaří. Získá se 5,3 dílu (91 %) 5-/2,3-dimethylfenyl/-l,2,3,6-tetrahydro-l-/fenylmethyl/pyridinu jako zbytku (meziprodukt 46).
Příklad 12
Směs 8 dílů 3-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-3-pyrrolidinol hydrochloridu a 150 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs odpaří a získá se 7,4 dílu (100 %) 2,3-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-lH-pyrrol hydrochloridu jako zbytku (meziprodukt 47).
Stejným způsobem se také připraví:
1,2,3,6-tetrahydro-5-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/pyridin jako zbytek (meziprodukt 48) a
5-/3-fluorfenyl/-l,2,3,6-tetrahydro-l-/fenylmethyl/pyridin hydrochlorid (meziprodukt 49).
Příklad 13
K míchanému roztoku 13 dílů 3-/3-chlorfenyl/-l-/fenylmethyl-3-piperidinolu ve 270 dílech methylbenzenu se přidá po kapkách 10,9 dílu ethyl-karbonochloridátu při teplotě místnosti. Potom se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs promyje vodou a kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří a získá se 7 dílů (58 %) ethyl-[3-/3-chlorfenyl/-3-hydroxy-lpiperidinkarboxylátu] jako zbytku (meziprodukt 50).
Příklad 14
Směs 11,8 dílu N-/2,3-dimethylfenyl/-l-fenylmethyl/-3-piperidinaminu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti za použití 2 dílů 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje pomocí prostředku Hyflo a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (99:1 až 95:5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se přemění na ethandionátovou sůl v 2-propanolu a 2-propanonu. Sůl se odfiltruje a suší. Získá se 7 dílů (79,5 %) N-/2,3-dimethylfenyl/-3-piperidinamin ethandionátu (1:1); t.t. 161,6 °C (meziprodukt 51).
Stejným způsobem se také připraví:
ethyl-[4-/l~piperazinyl/benzoát], t.t. 102,6 °C (meziprodukt 52), /4-piperidinyl/benzoát hydrochlorid, t.t. 236,8 °C (meziprodukt 53),
N-fenyl-3-piperidinamin, t.t. 79,8 C (meziprodukt 54), N-/3-methylfenyl/-3-piperidinamin, jako zbytek (meziprodukt 55), 4-[/3-methylfenyl/amino]-4-piperidinkarboxamid jako zbytek (meziprodukt 56),
2- fenyl-l-/4-piperidinyl/ethanon hydrochlorid, t.t. 198,6 °c (meziprodukt 57), .
3- /3-methylfenyl/piperidin jako zbytek (meziprodukt 58), 3-/3-methylfenyl/-3-piperidinol hydrochlorid (meziprodukt 59), cis-3-methyl-4-/3-methylfenyl/-4-piperidinol jako zbytek (meziprodukt 60),
3-/3-fluorfenyl/-3-piperidinol hydrochlorid (meziprodukt 61), 3-/2,3-dimethylfenyl/-3-piperidinol hydrochlorid hemihydrát, t.t. 135,5 °C (meziprodukt 62),
3-/2,3-dimethylfenyl/piperidin jako zbytek (meziprodukt 63), 3-/3-methylfenyl/-3-pyrrolidinol (meziprodukt 64), 3-/3-methoxyfenyl/-3-piperidinol hydrochlorid jako zbytek (meziprodukt 65),
3-/3-fluorfenyl/-3-pyrrolidinol hydrochlorid jako zbytek (meziprodukt 66) a
3- /3-methoxyfenyl/-3-pyrrolidinol hydrochlorid jako zbytek (meziprodukt 67).
Příklad 15
Směs 13,10 dílu ethyl-[3-[/2,3-dimethylfenyl/amino]-1-pyrrolidinkarboxylátu], 28 dílů hydroxidu draselného a 240 dílů
2- propanolu se míchá a zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří a získá se 6 dílů (63 %) N-/2,3-dimethylfenyl/-3-pyrrolidin aminu jako zbytku (meziprodukt 68).
Stejným způsobem se také připraví: /E/-N-methyl-N-/3-fenyl-2-propenyl/-4-piperidinamin dihydrochlorid hemihydrát, t.t. 240,2 °C (meziprodukt 69), N-[3-/trifluormethyl/fenyl]-4-piperidinamin dihydrobromid, t.t. 253,2 °C (meziprodukt 70),
N-/3-methylfenyl/-3-pyrrolidinamin ethandionát (1:2), t.t. 180 °c (meziprodukt 71),
4- /2-thienyl/-4-piperidinol, t.t. 145,9 ’C (meziprodukt 72), 4-/l-naftalenyl/-4-piperidinol, t.t. 185,1-187,8 °C (meziprodukt 73),
3- [4-chlor-3-/trifluormethyl/fenyl]-3-pyrrolidinol, t.t. 138,4-142,1 °C (meziprodukt 74),
4- /2-naftalenyl/-4-piperidinol (meziprodukt 75), N-[3-/trifluormethyl/fenyl]-3-pyrrolidinamin dihydrochlorid (meziprodukt 76), cis—4-/3—fluorfenyl/—3—methyl—4—piperidinol jako zbytek (meziprodukt 77), cis-3-methyl-4-/2-thienyl/-4-piperidinol jako zbytek (meziprodukt 78),
3-/2-thienyl/-3-piperidinol (meziprodukt 79),
3- /3-chlorfenyl/-3-piperidinol hydrochlorid (meziprodukt 80),
4- /2,3-dimethylfenyl/-4-piperidinol (meziprodukt 81), 4-/3-chlorfenyl/-3-methyl-4-piperidinol jako zbytek (meziprodukt 82),.
3- [4-chlor-3-/trifluormethyl/fenyl]-3-piperidinol (meziprodukt 83) a
4- /3-methoxyfenyl/-3-methyl-4-piperidinol jako zbytek (meziprodukt 84).
Příklad 16
Směs 3 dílů 3-/3-fluorfenyl/-3-piperidinolhydrochloridu a 100 dílů 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá a zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Zbytek se vyjme vodou a hydroxidem amonným. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří a získá se 2,2 dílu (96 %) 5-/3-fluorfenyl/-l,2,3,6-tetrahydropyridinu jako zbytku (meziprodukt 85).
Za použití stejného postupu a ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
4-[4-chlor-3-/trifluormethyl/fenyl]—1,2,3,6-tetrahydropyridin hydrochlorid (meziprodukt 86),
1.2.3.6- tetrahydro-4-/2-thienyl/pyridin hydrochlorid (meziprodukt 87),
1.2.3.6- tetrahydro-4-[3-/trifluormethyl/fenyl]pyridin jako zbytek (meziprodukt 88),
1.2.3.6- tetrahydro-4-/l-naftalenyl/pyridín hydrochlorid, t.t. 277,5 °C (meziprodukt 89),
1.2.3.6- tetrahydro-5-/3-methylfenyl/pyridin hydrochlorid (meziprodukt 90),
3,4-dihydro-3-/2-thienyl/-lH-pyrrol jako zbytek (meziprodukt 91) a
3- /2-thienyl/pyrrolidin jako zbytek (meziprodukt 92).
Příklad 17
Směs 6,5 dílu 5-/3-fluorfenyl/-l,2,3,6-tetrahydro-l-/fenylmethyl/pyridin hydrochloridu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při 50 °C za použití 1 dílu 10 % palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří a získá se 4,5 dílu (100 %) 3-/3-fluorfenyl/piperidin hydrochloridu jako zbytku (meziprodukt 93).
Stejným způsobem se také připraví:
4- /2-thienyl/piperidin hydrochlorid (meziprodukt 94) a 3-/3-methylfenyl/pyrrolidin hydrochlorid jako zbytek (meziprodukt 95).
Příklad 18
Směs 21 dílů N-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-4-piperidinamin dihydrochloridu, 7 dílů poly/oxymethylenu/, 15 dílů acetátu draselného,2 dílů 4% roztoku thiofenu v methanolu a 200 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a při teplotě místnosti za použití 4 dílů 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje pomocí prostředku Hyflo a filtrát se odpaří. Ze zbytku se uvolní volná báze hydroxidem amonným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (99:1 objemově) jako elučního činidla. Čistá frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se přemění na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a suší. Získá se 2,4 dílu (75 %) N-methyl-N-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-4-piperidinamin dihydrochlorid hemihydrátu; t.t. 201,3 ’C (meziprodukt 96).·
Směs 9 dílů N-methyl-N-/3-methylfenyl/-l-/fenylmethyl/-4-piperidinamin dihydrochlorid hemihydrátu a 200 dílů methanolu se hydrogenuje při normálním tlaku a teplotě místnosti za použití 2 dílů 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po pohlcení vypočítaného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje pomocí prostředku Hyflo a filtrát se ochladí. Zbytek se přemění na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 1,5 dílu (60,9 %) N-methyl-N-/3-methylfenyl/-4-piperidinamin dihydrochlorid monohydrátu; t.t. 209,1 ’C (meziprodukt 97).
B. Příprava konečných produktů
Příklad 19
Směs 3,1 dílu 3,6-dichlorpyridazinu, 3 dílů l-/2-fluorfenyl/piperazinu, 3,2 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 72 dílů N-N-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes víkend při 60 °C. Reakční směs se nalije do vody. Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí v trichlormethanu. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí filtrací přes silikagel za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje ze směsi 2-propanolu a 2,2'-oxybispropanu a získá se 4,5 dílu (77 %) 3-chlor-6-[4-/2-fluorfenyl/-l-piperazinylJpyridazinu; t.t. 148,0 ’C (sloučenina 9).
Za použití stejného postupu a ekvivalentních množství vhodných výchozích'látek se také připraví:
č. R-jl R2 A t.t. ve °C
10 Cl H (CH2)2-N-(2-C2H5-C6H4) 107,9
(ch2)2
N=\ (ch2 2-N-(3-CH3-C6H4)
11 N- / H 177,7
(ch 2)2
č. R1 R2 A t.t. ve ’C
12 Cl H (CH2)2-N-(3-C2H5-CsH4) (ch2)2 119,8
13 Cl H (CH2)2-N-(5-CH3-2-pyridinyl) (ch2)2 226,2
14 Cl ch3 (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) (ch2)2 152,7
15 ci H (CH2)2-N-[2,4,6-(CH3)3-C6H2] (ch2)2 149,8
16 Cl ch3 (CH2)2-N-(3-Cl-C6H4) (ch2)2 163,5
17 Cl H (CH2)2-N-(2-Br-C6H4) (ch2)2 191,4
18 Cl H (ch2)2-ch-nh-(3-CH3-C6H4) (CH2)2 156,8
19 Cl H (CH2)2-N-(2,3-Cl2-C6H3) (ch2)2 160,6
20 Cl ch3 (CH2)2-N-(3-CF3-C6H4) (ch2)2 176,6
21 Cl H (ch2)2-ch-c6h5 <CH2>2 122,7
22 Cl H (CH2)2-CH-(3-CH3-C6H4) (ch2)2 107,5
23 Cl H (CH2)2-CH-(3-CF3-C5H4) (ch2)2 69,8
Příklad 20
Směs 2,7 dílu 3,6-difluorpyridazinu, 4,6 dílu l-[3-/trifluormethyl/fenyl]piperazinu, 3,2 dílu uhličitanu sodného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při 60 ’C. Reakční směs se nalije do vody. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a krystaluje z 2-propanolu a získají se 3 díly (46 %) 3-fluor-6-[4-/3-/trifluormethyl/fenyl]-l-piperazinyl/pyridazinu; t.t. 131,5 °C (sloučenina 24).
Stejným způsobem se také připraví:
3-[4-/2,3-dimethylfenyl/-l-piperazinyl]-6-fluorpyridazin, t.t. 144,1 °C (sloučenina 25).
3-fluor-6—[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin,
t.t. 128,1 °C (sloučenina 26) a
3-[3,6-dihýdro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-6-fluorpyridazin, t.t. 105,2 °C (sloučenina 27).
Příklad 21
Směs 4,5 dílu 3,6-dichlorpyridazinu, 5,2 dílu 1,2,3,6-tetra hydro-4-/3-methylfenyl/pyridinu, 5,3 dílu uhličitanu sodného a 72 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá a zahřívá přes noc při 70 °C. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí filtrací přes silikagel za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako eluens. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 2,1 dílu (24 %) 3-/chlor-6-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]pyridazinu; t.t. 122,2 °C (sloučenina 28).
Za použití stejného postupu a ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
R1 A Sůl nebo báze t. t. °C
29 Cl (CH2)2-N-(4-CH3O-C6H4) ώ2)2 báze 183,3
30 Cl CH0-CH(CHJ-N-(4-CHo0-CrH,) 2 3 [ '364 (ch2)2 báze 133,5
31 Cl (CH?)?—N-(2-thiazolyl) 4>2 báze 221,9
32 Cl (CH2)2-N-(3-Cl-C6H4) (ch2)2 báze 146,6
33 Cl (CH2)2-y-c6 H5 (Ch 2)2 báze 172,0
34 Cl (CH2)2-N-(2-CH3O-C6H4) (CH2)2 báze 144,5
35 Cl (CH2)2-N-(4-CH3-C6H4) (ch2)2 báze 188,6
36 Cl (CH2) 2-N- [3,4- (CH3) 2-C5H3] (ch2)2 báze 162,6
37 Cl (CH_)--N-(2-pyrimidinyl) (cn2)2 báze 207,7
38 Cl (CH2)2-N-[2,3-(CH3)2-CgH^ (CH2) 2 báze 164,6
39 Cl (ch2)2-n-(3-ch3-c6h4) (ch2)2 báze 140,1
40 Cl CH,-CH(CH,)-N-(2-Cl-C6H.) (ch2)2 báze 118,2
41 Cl (CH2)2-N-(4-C-C2H5OC(0)-CgH4) báze 200,6
(ch2)2
42 Cl (CH2) 2-N-[2,4- (CH3) 2“C6H3^ . (ch2)2 báze 155,8
43 Cl CH--CH (CH-)-N-(4-CH--C-H. ) 2 3 | 3 6 4 (ch2)2 báze 124,4
44 Cl (CHj)2-N-(2-CH30,5-CF3-C6H3) '(ch2)2 báze 160,0
45 Cl (ch2)2-n-ch(c6h5)2 <ch2)2 báze 156,4
46 Cl CH,-CH(CH,)-N-(3-CH,-C,H.) 2 3 1 3 6 4 (ch2)2 báze ' 114,8
47 Cl (CH2)2-N-(3-F-C6H4) (CH2>2 báze 153,1
48 Cl (CH -)_-N-(3-CN-2-pyridiny1) (ÍH2)2 báze 177,3
49 Cl (CH2)2-N-C6H4-C(O)-(4-Cl-CgH4) (CH2) 2 báze 262,5
50 Cl CH--CH(CH-)-N-(4-C1-C-H.) 2 3 | 6 4 (CH2)2 báze 161,3
51 Cl (CH2) 2-N- [3,4- (CH3O) 2~C6hJ (Čh2)2 báze 149)5
52 Cl CH--CH (CH-)-N-C-Hc Z 3 | b 3 (CH2)2 báze 145,9
53 Cl (CH2)2-N-(4-OH-C6H4) <ch2)2 báze 203,5
54 Cl (CH,),-CH-NH-C,H. Z Z | b 3 (ch2)2 báze 149,6
55 Cl (CH,),-N-(3,5-Cl,-C,H,) báze 167,2
(in2)2
56 Cl (CH2) 2-N-[3,5-(CH3) 2-CgH^| (CH 2)2 báze 164,7
57 Cl CH0-CH-NH- [2,3- (CH, ) _-CrH J z j u 3 2 6 3J <ch2)3 HC1 218,0
58 Cl CH,-CH-NH-(3-CH,-C,H.) 2 | 3 6 4 (CH2)2 báze 161,9
59 ‘ Cl CH,-CH-NH-C,H; 2 | 6 5 (ch2)3 HC1 142,2
60 Cl (CHJ 7-N- (3-Cl-C,H.) 2 3 | 6 4 (Ch 2)2 báze 123,0
61 Cl CH--CH-NH-(3-CHo-C,H.) 2 ; 3 6 4 (čh2)3 HC1 176,5
62 Cl (CH2)2-N-(2,4-Cl2CgH3) (CH2)2 báze 185,2
63 ci (CH2)3-N- [2,3-(CH3) 2-C6H33 (ch2)2 báze 118,8
64 Cl (CH2)3-N-(3, 5-Cl2-CgH3) (CH?) 2 CrH_ 1 6 3 báze 174,9
6 5 Cl (CHn)0-C-C(0)-NH-C,Hc 2 2 | 6 5 (ch2)2 báze 224,4
66 Cl (CH0)0-CH-N(CHJ (3-CH0Cch.) 2 2 i 3 3 6 4 (Ch 2)2 OH báze 136,5
67 Cl (CH0)„-C-CH--(4-C1-C,H .) 2 2 | 2 6 4 (CH2)2 OCH0 báze 172,9
68 Cl l (CH^-C-C^ (CH2)3 báze 147,6
OH
69 Cl (CH2)2-C-(3-CF3-c 6 H4) <CH2>2 HC1 194,5
CH.-MH-CÍO)-CH, | 3 3
70 Cl (CH2)2-C-C4-CH3-C6H4) . (Čh2)2 CH, | 3 báze 221,8
71 Cl (CH ) -CH-·N-CH„-CH=CH-C,H, 4 z | z 6 o (ch2)2 OH báze 95,2
72 Cl (CH,),-C-(3-Br-4-Cl-CrH,) 2 - | 6 3- (ch2)2 báze 199 , 6
73 Cl Ch,-CH-NH-C,H, 2 | 6 5 (ch2)2 báze 167,9
74 Cl (CH2)2-CH-O-C(0)-CgH5 (Čh2)2 CH-. 1 3 báze 120,9
75 Cl (CH2)2- c -ch2-ch3 (ch2)2 C (0)-ochq 1 3 báze 80,4
76 Cl (ch2)2-c-nh-(3-cf3-c6h4) (ch2)2 báze 119,0
77 Cl CH2-CH=C-O-CFj-CgH^) (ch2), Ϊ6Η5 báze 120,8
78 Cl (Ch2)2-C-c6h 5 (ch2)2 OH báze 178,7
79 Cl· | (ch2)2-c-(3-ch3-c6h4) (Čh2)2 báze 140,4
80 Cl CHj-CH-NH- [(2,3-CH3) jCjHj] (CH2>, báze 163,2
81 Cl (ch2)2-n-(2-ch3-c6h4) (ch2)2 báze 148,0
·»κ
C(O) -NH
I
82 Cl (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) (ch2>2 báze 237,8
83 Cl (CH2)2-CH-CO-(3-CF3-CgH4) báze 126,0
(CH2)2 '
84 Cl (CH2)3-N-(3-CH3O-C6H4) HC1 173,8
(CH2)2
85 Cl (CH )2-CH-(4-CH3-C,H ) báze 127,9
(CH2)2
OH
86 Cl CH2-CH(CH3)- C -(3-CF3-CgH4) (CH2)2 báze 163,8
87 Cl . ' OH
] (CH2)2~C-(2-thienyl) báze 162,7
(CH2)2
88 Cl (CH,-CH-NH-(3-CF.-C.H,) 2 [ 3 6 4 (CH2)2 báze 152,0
89 Cl (CH2)2~N-(2-chinoliny1) báze 207,7
(CH2)2
90 Cl (CH2)2-c-(2-thienyl) báze 156,4
CH2-CH
91 Cl CH2-CH- (4-Cl-CgHj báze 118,9
(CH2)3
OH |
92 Cl (CH2)2-C-(3-Cl-CgH4) báze 206,0
(ch2)2
93 Cl (CH2)2-CH-O-(4-F-CgH4) báze 147,0
X cis ·- forma
94Cl
95Cl
96Cl
97* Cl
Cl
99* Cl
100* Cl
101Cl
102Cl
103Cl
(CH ) -C-Í4-C1, 3-CF_-CcHj z 2 II 3 6 3 CH2-CH báze 137,5
OH J
(CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) báze 134,7
(CH2>2
(CH.)2-N-CH2-(2-CH,-C6H4) báze 134,7
«/>2
OH
| CH_-CH (CH_ ) -C- ( 3-CH-.-C,H .) 2 3 | 3 6 4 báze 154,0
(CH2) 2
(CH_) --CH-NH- (3-CH_.-C,H . ) 2 2 | 3 6 4 báze 153,3
(CH2)2
OH
J CH--CH(CH)-C-(3-F-C,H ) 2 3 | 6 4 báze 160,5
(ch9)2
OH |
CH2-CH(CH3)-C-(2-thienyl) báze 148,1
(ch2)2
(CH2)-CH-(lH-indol-3-yl) báze 18 2,7
(ch 2)2
OH
(CH2)2-C-(3-F-C6H4) báze 156,8
(ch2)2
OH ]
(CH2)2-C- 2,3-(CH3)2-C6H3 báze 175,0
(ch2)2 forma
CZ 277730 Ββ
OH
104 Cl (CH2) 2-(j- (1-naftalenyl) (CH2) 2 OH báze 201,8
105 Cl ch2-ch(ch3)-c-(3-ci-c6h4) OH HC1 200
106 Cl (CH2)2-Č-(4-C1, 3-CF3-CgH3) (ch2)2 OH báze 208,4
107 Cl | (CH2)2-C-(4-Br-C6H 4) (ch2)2 OH báze 169,4
108 Cl <CH2)2-<?-(CH2)3-C6H5 (CH?)2 OH báze 105,1
109 Cl | (CH2)2-C-(4-Cl-CgH4) (CH2) 2 OH báze 161,5
110 Cl | (CH2)2-C-(4-CH3-CgH4) (Čh2)2 OH báze 123 , 1
111 Cl | (CH2)2-C-(4-F-C6H4) (CH2>2 báze 156,6
112 Cl 0 ČH3O-C (CH-)O-C-(1-naftalenyl) 2 2 » CH2-CH báze 138,4
113 (CH2)2-n-(3-ch3-c6h4) (ch2)2 báze 185,5
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
OH
I
(CH0.)_-C- 4-CH (CHJ n-C,H . 2 2 [ 3 2 6 4 (ch2)2 OH [ báze 136,5
(CH2)2.-C-(CH2)4-C6H5 báze 106,2
(CH2>2
OH j
(CH2)2-C-(CH2)2“c 6 H5 báze 147,3
(ch2)2
OH
(CH2)2~C-(2-naftalenyl) báze 196,1
(C'H2) 2
(CH2)2-N-(4-NO2-C6H4) HC1.1/2H2O 266,7
(ch2)2
OH
[ (CH2)2-C-(4-CH3O-C6H4) báze 173,7
(Íh2)2
(CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) báze 179,8
(ch2)2
(CH^-C-U-Cl-C^) báze 204,5
CH2-CH
CH--CH (CH_) -C- ( 3-OCH-.-C ,H . ) 2 3 [ 3 6 4 HC1 196,1
(CH2)2
OH
<ch2)2-c-ch3 báze 125,1
(ch2)2
(CH2>2-C-(3-CH3-C6H4) báze 159,6
z 1
CH2-CH
(CH ) -C-(3-CH -C H,) báze 164,8
ch„4h
12.6 Cl (CH-)„-N-(1-naftalenyl) Z Z | (CH2)2 OH báze 156,6
127 ch3ooc (CH2)2-C-(3-ch3-c6h4) (CH2)2 báze
128 Cl CH--C-(2-thienyl) 2 JI CH2-CH báze 210,7
129 I (CH2)2-C-(3-CH3-CgHd) ch2-ch báze 145,4
130 CN (CH2)2-C-(3-(^3-0^41 CH2-CH báze 138,0
131 Cl. (CH-)_-C-(2-oyridinyl) ώ2)2 báze
132 Cl (CH2)(2-pyridinyl) CH2-CH báze
133 Cl (ch2)2-c-ch3 CH2-CH báze
134 Cl (CH_)n-C-(CH_),-CH^ 2 2 j| 2 3 3 CH2~CH báze
Stejným způsobem se také připraví: ethyl-[.4-/6-chlor-5-methyl-3-pyridazinyl/-l-piperazinkarboxylát], t.t. 132,2 °C (sloučenina 135).
Příklad 22
Směs 5 dílů l-/3-methylfenyl/piperazin dihydrochloridu,
10.6 dílu uhličitanu sodného a 180 dílů N,N-dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při 65 “C. Potom se přidá 7,2 dílu 3,6-dibrompiridazinu a směs se míchá přes noc při 65 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody. Produkt se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje 2x vodou, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek krystaluje z ethanolu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 4,1 dílu (61,5 %) 3-brom-6-[4-/3-methylfenyl/-1-piperazinylJpyridazinu; t.t. 145,7 °C (sloučenina 136). Stejným způsobem se také připraví: 3-brom-6-[4-/2,3-dimethylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, t.t. 166,7 °C (sloučenina 137), 3-brom-6-[4-/3-chlorfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, t.t. 158,7 °C (sloučenina 138), 3-brom-6-[4-[3-/trifluormethyl/fenyl]-1-piperazinyl]pyridazin, t.t. 154,3 °C (sloučenina 139), 3-brom-6-[4-/2-methoxyfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, t.t. 164,8 °C (sloučenina 140), 3-brom-6-[4-[3-/trifluormethyl/fenyl]-1-piperidinyl]pyridazin monohydrochlorid, t.t. 222,5 °C (sloučenina 141), 3-brom-6-[3,6-dihydro-4-[3-/trifluormethyl/fenyl]-l-/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 130>6 ’C (sloučenina 142), l-/6-brom-3-pyridazinyl/-4-/3-chlorfenyl/hexahydro-lH-1,4-diazepin, t.t. 148,8 ’C (sloučenina 143), 3-brom-6-[4-/3-bromfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, t.t. 179,8 °C (sloučenina 144) a 3-brom-6-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l-/2H/-pyridyl]-pyridazin, t.t. 127,1 °C (sloučenina 145).
Příklad 23
Směs 4,5 dílů 3,6-dichlorpyridazinu, 4,9 dílů N-[3-/trifluormethyl/fenyl]-3-piperidinaminu, 6,4 dílů uhličitanu sodného a 180 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá přes noc při 65 °C. Reakční směs se nalije do ledové vody a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (99:1 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje (filtrát se odloží) a suší a získá se 1,2 dílu (16,8 %) l-/6-chlor-3-pyridazinyl/-N-[3-/trifluormethyl/fenyl]-3-piperidinaminu; t.t.
92.6 °C (sloučenina 146). Filtrát, který byl odložen stranou, se převede na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 2,6 dílu (32,9 %) l-/6-chlor-3-pyridazinyl/-N-[3-/trifluormethyl/fenyl]-3-piperidinamin monohydrochloridu;
t.t. 173,5 °C (sloučenina 147).
Příklad 24
Směs 3 dílů 3,6-dichlorpyridazinu, 6,1 dílu N-[3-/trifluormethyl/f enyl] -4-piperidinamin dihydrobromidu, 6,4 dílu uhličitanu sodného a 180 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá 24 hodiny při 60 ’C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do vody. Produkt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a odpaří.. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (97:3 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 2,5 dílu (47 %) l-/6-chlor-3-pyridazinyl/-N-[3-trifluormethyl/fenyl]-4-piperidinaminu; t.t. 117,9 ’C (sloučenina 148).
Za použití stejného postupu a ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
c. R1 R2 R3
Sůl nebo , báze
-
149 Cl H H (CH2)2-N-(4-Cl-C6H4) (ck2)2 báze 209,7
150 Cl H H (CH2)2-N-(2-Cl-C6H4) (ch2)2 báze 184,7
151 Cl H H (ch2)2-n-(3-ch3o-c6h4) (ch2)2 báze 127,0
152 Cl H H (CH2)2-N-(4-F-W <ch2)2 báze 197,4
153 Cl H H (CHj)2-N-(3,4-Cl2-C6H3) Úch2)2 báze 160,5
154 Cl H H (CH2)2-N- [2,6-(CH3)2-C6 <ch2)2 báze 124,4
155 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH2)2-N-[2,3-(CH3)2-C6 (ch2)2 H3] báze 209,2
156 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH2)2-N-(2-CH3O-C6H4) (CH2)2 . báze 178,6
157 Cl -CH=CH-CH=CH- (ch2)2-n-c6h5 ,CH2>2 báze 170,2
158 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH2)2-N-(3-CF3-C6H4) (ch2)2 báze 167,2
159 Cl -CH=CH-ď CH- (CH2)2-N-(3-Cl-C6H4) (CH2)2 báze 167,0
160 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) <=H2>2 báze 135,6
161 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH-),-N-(3,5-Cl2-C,H3) (ch2)2 báze 225,6
CZ. 277730 B6
Ή
Cl. Cl H H H H (CH ) -Č- (3,4-Cl -C H ) báze báze 196,3 155,5
(CH2) (ch2)2 C(O)O-CH,CH, 2.i-(3-Cl-C6H4) (CIÍ2> 2
C(O)-NH, 1
cl H H (CH2) ,-C-NH-(3-CH,-C,H.) 2 > 3 0 4 báze 195,1
(ch2)2
Cl H H (ch2) 2-N-(3-Br-C6H4) báze 157,1
(ch2)2
0-(CH2)(1-piperidinyl)
Cl H H (CH2) 0-C-C,HI_ 2 6 5 báze 137,1
i 0 3 (CH2>2 (?2>2-CH3
Cl H H (CH2)2-c-c6 H 5 <ch2)2 báze 136,8
Cl H H CH,-CH-(3-CF,-C,H.) 1/2 2 | 3 6 4. <CH2>2 (COOH)2 155,2
Cl -CH=CH- -CH=CH- (CH,)2-N-(2,3-Cl2-C,H,) (ch2)2 báze 218,5
Cl H H (CH2)3-N-c6h5 (CH2)2 báze 132,7
Cl H H (ch2)2-ch-co-ch2-c6h5 (ch2)2 báze 130,2
Cl H H (CH2)3-CH-(3-CF3-C6H4) ch2 báze 121,7
Cl H H (CH,),-CH-CH,-CO-(3-F-C,H.) Z Z | Z 0 4 (CH2)2 OH báze 156,2
Cl H H | (CH2)2-C-(3-Cl-C6H4) Ch2 báze 170,4
Cl H H (CH2)3-N-(3-cF3-c6H 4) (ch2)2 OH I báze 144,7
Cl H H CH0-C-C,Hc z i 6 5 báze 138,0
I o (ch2)3
33 CZ 277730 B6
177 Cl H H OH CH2-C- (3-CF3-C6H4) báze 95,0
178 Cl H H <CH2>3 H báze 107,5
179 Cl H H (ch2)3 H (CH9)q-c-(3-CH?-CfíH4) HBr 193,0
180 Cl H H ch2 OH 1/2 CH3-CHOH· báze -ch3 104,4
181 Cl H H CH2 OH 1 (CH2)3~C“(2-thienyl) báze 154,0
182 Cl H H ch2 OH 1 (CH2)3-C-(3-Cl-C6H4) báze 121,7
183 Cl H H Čh2 H (CH2)3C-(3-F-C6H4) báze 91,5
184 Cl H H CH2 OH (CH2)3-C-(3-F-C6H4) báze 119,3
185 Br H h ch2 (CH ) -N-(CH2)3-C6H5 HC-COOH 11 197,3
186 Cl H H (CH2)2 hooc-ch OH (CH2) 3-C- [2,3-(CH3) 2-C6H3] báze 183,7
187 Cl H H CH2 H (CH2) 3-C- [2,3- (CH3) 2- CgH^ báze 115,7
188 Cl H H ch2 OH (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) báze 164,4
189 Cl H ’ H (CH2) O-CH=C-(3-CH0-C,H.) 2 i 3 6 4 báze 94,6
<k
2
190 Cl H H (CH2) 2-CH-(2-thienyl) (CH2)2 OH I báze 127,0
191 Cl H H . <ch 2) ,-CH-(3-OCHo-C,H.) 3 | 3 6 4 ch2 HC1 193,8
192 Cl H H (CH2) 0-CH-(3-0CHo-C,H.) 3 1 3 6 4 ch2 OH [ báze 102,1
193 Cl H H (ch2) ,-C-CH-(4-Cl,3-CF0-CrH J | 3 6 ch2 2) báze 129,8
194 Cl H H (CH2) 3-CH=C-(3-F-C6H4) ch2 OH | báze 121,5
195 Cl H H (ch2) 2-C-(3-F-CgH4) ch2 báze 138,4
196 Cl H H (CH2) „-CH- (3-CH--C ,-H .) z [ 3 6 4 CH2 OH I báze 74,7
197 Cl H H (CH2) „-CH-(4-C1,3-CFO-C,H.) 2 | 3 6 4 ch2 OH báze 168,0
198 Cl H H (CH2) | „-CH-(3-OCH0-CrH.) 2 | 3 6 4 ch2 OH báze 115,1
199 Cl H H (ch2) 2~CH-(2-thienyl) báze 179,5
Čh2
200 Cl H H (ch2) 2-ch-nh-cooc2h5 (ch2)2 báze 157,9
201 Cl H H (ch2) 2-CH-(2-thienyl) báze 119,3
ch2
Příklad 25
Směs 5,2 dílů 3,6-dijodpyridazinu, 3,5 dílu 1-[3-/trifluormethyl/fenyl]piperazinu, 3,2 dílů uhličitanu sodného a 90 dílů Ν,Ν-dimethylacetamidu se míchá a zahřívá přes noc při 70 ’C. Reakční směs se nalije do vody. Vysrážený produkt se odfiltruje a krystaluje z 2-propanolu. Získá se 3,2 dílu (48 %) 3-jod-6-[4-[3-/trifluormethyl/fenyl]-l-piperazinylJpyridazinu;
t.t. 144,6 °C (sloučenina 202).
Stejným způsobem se také připraví:
3-jod-6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyljpyridazin, t.t. 163,1 °C (sloučenina 203),
3-[4-/3-chlorfenyl/-l-piperazinyl]-6-jodpyridazin, t.t. 165,0 °C (sloučenina 204),
3-(4-/2,3-dimethylfeny1/-1-piperaziny1]-6-jodpyridazin, t.t. 179,4 °C (sloučenina 205) a
3-jod-6-(4-[3-/trifluormethyl/fenyl]-1-piperidinyl]pyridazin, t.t. 106,8 °C (sloučenina 206).
Příklad 26
Směs 4,6 dílů l-[3-/trifluormethyl/fenylJpiperazinylu, 6,4 dílů uhličitanu sodného a 160 dílů 4-methyl-2-pentanonu se destiluje azeotropicky do sucha. Přidá se 3,3 dílů
3.6- dichlopyridazinu a směs se míchá do sucha. Přidá se 3,3 dílů
3.6- dichlorpyridazinu a směs se míchá a zahřívá 48 hodin pod zpětným chladičem za použití odlučovače vody. Po ochlazení se přidá voda a produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (99:1 objemově), jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu a získá se 2,6 dílu (37,9 %) 3-chlor-6-[4-(3-/trifluormethyl/fenylj-l-piperazinyljpyridazinu; t.t. 149,4 °C (sloučenina 207).
Příklad 27
K míchanému roztoku 7,5 dílu 3,6-dichlorpyridazinu v 75 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá po kapkách roztok dílů ethyl-[1-piperazinkarboxylátu] a 5,6 dílů N,N-diethylethanaminu ve 25 dílech Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se směs míchá přes noc při teplotě 50 °C. Po ochlazení se reakční směs nalije do vody a produkt se extrahuje trichlormethanem. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek krystaluje z 2 propanolu a získá se 3,6 dílu ethyl-[4-/6-chlor-3-pyridazinyl/-l-piperazinkarboxylátu]; t.t. 123,8 C (sloučenina 208).
Příklad 28
Směs 3,2 dílu 3-chlor-[6-/methylsulfonyl/pyridazinu], 3 dílů l-/3-methylfenyl/piperazinu, 2 dílů N,N-diethylethanaminu a 100 dílů benzenu se míchá 24 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Ke zbytku se přidá voda. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vodou a rozpustí v trichlormethanu. Roztok se suší, filtruje a odpaří. Zbytek krystaluje z methanolu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 5 dílů (89 %) 3-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-6-/methylsulfonyl/pyridazinu; t.t. 201 °C (sloučenina 209).
Stejným způsobem se připraví:
3—[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-6-/methylsulfinyl/pyridazin, t.t. 146,9 °C (sloučenina 210),
3—[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-6-/methylsulfonyl/pyridazin, t.t. 179,8 ’C (sloučenina 211) a 3-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-6-/methylsulfinyl/pyridazin, t.t. 131,0 ’C (sloučenina 212).
Příklad 29
Směs 3,3 dílu 3,6-dichlorpyridazinu, 3,3 dílu l-/2-pyridinyl/piperazinu, 1,5 dílu hydrogenuhličitanu sodného a 120 dílů ethanolu se míchá a zahřívá přes víkend pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (99:1 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje ze směsi 2-propanolu a tetrahydrofuranu a získá se 2,5 dílu (45,3 %) 3-chlor-6-[4-/2-pyridyl/-l-piperazinyl]pyridiazinu; t.t. 194,7 °C (sloučenina 213).
.Příklad 30
Směs 3,2 dílu 3-chlor-6-/methylthio/pyridazinu, 3,14 dílu
1,2,3,6-tetrahydro-4-/3-methylfenyl/pyridin hydrochloridu, 5,3 dílu uhličitanu sodného a 80 dílů 1-butanolu se míchá 48 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Ke zbytku se přidá voda. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (98:2 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 0,8 dílu (18 %) 3-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/pyridinyl]-6-/methylthio/pyridazinu; t.t. 129,8 °C (sloučenina 214).
Příklad 31
K míchanému roztoku 300 dílů hexahydro-lH-1,4-diazepinu v 900 dílech methylbenzenu se přidá 75 dílů 3,6-dichlorpyridazinu. Směs se míchá a zahřívá ,4 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Ke zbytku se přidá voda. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se přemění na hydrochloridovou sůl 2-propanolu a ethanolu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 28 dílů (22 %) l-/6-chlor-3-pyrida zinyl/-hexahydro-lH-l,4-diazepin monohydrochloridu (sloučenina 215).
Stejným způsobem se také připraví: l-/6-chlor-5-methyl-3-pyridazinyl/hexahydro-lH-l,4-diazep.in jako· zbytek (sloučenina 216).
Příklad 32
Směs 3,9 dílu 3,6-dichlor-4,5-dimethylpyridazinu, 4,2 dílu 1-/2,3-dimethylfenyl/piperazinu a 2,94 dílu uhličitanu draselného se míchá a zahřívá 4 hodiny na olejové lázni při 190 °C. Po ochlazení se směs vyjme vodou a trichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a odpaří. Zbytek krystaluje z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a suší a získají se 2 díly (30 %) 3-chlor-6-[4-/2,3-dimethylfenyl/-l-piperazinyl]-4,5-dimethyipyridazinu; t.t. 194,5 °C (sloučenina 217).
Stejným způsobem se také připraví:
3- chlor-4,5-dimethyl-6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, t.t. 172,9 °C (sloučenina 218) a
4- /3-methylfenyl/-l-/6-methyl-3-pyridazinyl/-4-piperidinol, t.t. 131,5 “C (sloučenina 219).
Příklad 33
Směs 3,5 dílu N-/6-chlor-3-pyridazinyl/acetamidu, 3,6 dílu l-/3-methylfenyl/piperazinu a 2,8 dílu uhličitanu draselného se míchá 7 hodin na olejové lázni při 160 °C. Po ochlazení se přidá trichlormethan a voda. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (97:3 objemově) jako elučního činidla. Druhá frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek se přemění na hydrochloridovou sůl v 2-propanolu a 2-propanonu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 0,5 dílu (6,6 %) 6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-3-pyridazinamin dihydrochloridu;
t.t. 178,5 °C (sloučenina 220).
Příklad 34
Směs 4 dílů 6-chlor-3-/4-ethylfenoxy/pyridazinu a 6 dílů l-/3-methylfenyl/piperazinu se míchá a zahřívá 3 hodiny na olejové lázni při 110 °C. Směs se nechá stát přes noc. Přidá se koncentrovaný hydroxid amonný a trichlormethan. Sraženina se odfiltruje a filtrát se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (95:5 objemově) jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluens se odpaří. Zbytek krystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a suší a získá se 1,7 dílu (27 %) 3-/4-ethylfenoxy/-6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazinu; t.t. 106,6 °C (sloučenina 221).
Podle stejného postupu a za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se také připraví:
3-methyl-6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin, t.t. 152,9 ’C (sloučenina 222) a
3-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-6-/methylthio/pyridazin, t.t. 145,0 °C (sloučenina 223).
Podle postupu dle příkladů 19-34 za použití vhodných výchozích látek se také připraví:
3-/3,5-dimethylphenoxy/-6-/lH-imidazol-l-yl/pyridazin,
t.t. 170 °C;
3-/lH-imidazol-l-yl/-6-/4-methylfenoxy/pyridazin, t.t. 146 °C; 3-/lH-imidazol-l-yl/-6-/3-nitrofenoxy/pyridazin, t.t. 172 °C; 3-/4-chlorfenoxy/-6-/lH-imidazol-l-yl/pyridazin, t.t. 165 °C; 3-/4-bromfenoxy/-6-/lH-imidazol-l-yl/pyridazin, t.t. 169 °C; l-/4-fluorfenyl/-4-[4-/3-pyridazinyl/-l-piperazinyl]-3-cyklohexenkarbonitril;
l-/4-fluorfenyl/-4-[4-/3-pyridazinyl/-l-piperazinyl]cyklohexankarbonitril, t.t. 189,5 °C;
3-chlor-4-methyl-6-/l-piperazinyl/pyridazin; l-/6-chlor-3-pyridazinyl/-4-piperidinamin, t.t. 260 'C, rozkl.; 3-chlor-6-[4-/3—fenylpropyl/-l-piperazinyl]pyridazin monohydrochlorid, t.t. 206 ’C;
3-chlor-4-methyl-6-[4-/3-fenylpropyl/-l-piperazinylJpyridazin monohydrochlorid 1-butanol/l:1/monohydrát, t.t. 186 ’C; 3-methoxy-6-[4-/3-fenylpropyl/-l-piperazinylJpyridazin, t.t. 78 °C;
3-[4-/3-fenylpropyl/-l-piperazinyl]pyridazin dihydrochlorid monohydrát, t.t. 209,5 “C;
l-acetyl-4-/6-chlor-3-pyridazinyl/piperazin, t.t. 155 °C; 3-chlor-6-[4-/2-fenylethyl/-l-piperazinylJpyridazin, t.t. 141 °C; 3-/4-butyl-l-piperazinyl/-6-chlorpyridazin /E/-2-butendioát /1:1/, t.t. 187 °C;
3-chlor-6-/4-cyklohexyl-l-piperazinyl/pyridazin, t.t. 188 °C; l-/6-chlor-3-pyridazinyl/-N-/fenylmethyl/-4-piperidinamin, t.t. 93 °C;
3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-/3-methoxyfenyl/-l/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 125,5 “C;
3-chlor-6-[4-/3-chlorfenyl/-3,6-dihydro-l/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 135 °C;
3-chlor-6-[3,4-dihydro-5-fenyl-l/2H/-pyridyl]pyridazin,
t.t. 147 °C;
3-chlor-6-[3,4-dihydro-5-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 160,5 ’C;
3-chlor-6-[4-/3-fluorfenyl/-3,6-dihydro-l/2H/-pyridylJpyridazin, t.t. 124 °C;
3-chlor-6-[4-/2,3-dimethylfenyl/-3,6-dihydro-l/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 145 °C;
3-chlor-6-[4-/3-chlorfenyl/-3,6-dihydro-5-methyl-l/2H/-pyridylJpyridazin, t.t. 89,5 °C;
3-chlor-6-[3,4-dihydro-5-[3-/trifluormethyl/fenyl]-/2H/pyridyl]pyridazin, t.t. 164 °C;
3-chlor-6-[3,6-dihydro-5-[3-/trifluormethyl/fenyl]-l/2H/-pyridylJpyridazin, t.t. 112 °C;
3-chlor-6-[5-/3-fluorfenyl/-3,6-dihydro-l/2H/-pyridylJpyridazin, t.t. 134 °C;
3-chlor-6-[3,4-dihydro-5-/3-methoxyfenyl/-l/2H/-pyridylJpyridazin, t.t. 128 ’C;
3-chlor-6-[5-/2,3-dimethylfenyl/-3,4-dihydro-l/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 147,5 °C;
3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-/2-naftalenyl/-l/2H/-pyridylJ pyridazin, t.t. 187 °C;
3-chlor-6-[3-/3-methylfenyl/-2H-pyrrol-l/5H/-yl]pyridazin,
t.t. 199 °C;
3-chlor-6-[2,3-dihydro-4-/3-methylfenyl/-lH-pyrrol-l-ylJpyri dazin, t.t. 194 °C;
3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-/2-fenylmethyl/-l/2H/-pyridylJpyridazin, t.t. 104 °C;
3-chlor-6-[5-[4-chlor-3-/trifluormethyl/fenyl]-3,4-dihydro-l/2H/pyridyl]pyridazin, t.t. 141,5 ’C;
3-chlor-6-[3-/3-fluorfenyl/-2,3-dihydro-lH-pyrrol-l-y1]pyridazin, t.t. 214 °C;
3-chlor-6-[3-/3-fluorfenyl/-2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl]pyridazin, t.t. 229 °C;
3—[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-6-methylpyridazin, t.t. 124 °C;
—(3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-6-methoxypyridazin, t.t. 115 °C;
3-butoxy-6-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]pyridazin, t.t. 97 ’C;
3-butoxy-6-(4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin,
t.t. 104,5 ’C;
3-methoxy-6-(4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]pyridazin,
t.t. 136 °C;
3-[4-/3-fluorfenyl/-3,4-dihydro-l/2H/-pyridyl]-6-methoxypyridazin, t.t. 84 C;
— C 3,6-dihydro-4-/2,3-dimethylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-6-methoxypyridazin, t.t. 110 ’C;
l-/6-methoxy-3-pyridazinyl/-4-/3-methoxyfenyl/-4-piperidinol,
t.t. 126 C;
3-[3,4-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridylJ-6-ethoxypyridazin, t.t. 85 °C;
l-/6-butoxy-3-pyridazinyl/-4-/3-methylfenyl/-4-piperidinol,
t.t. 106 ’C;
3-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-6-fenoxypyridazin,
t.t. 123 ’C;
3-/4-chlorfenoxy/-6-(4-/3-methylfenyl/-l-piperazinylJpyridazin,
t.t. 131 °C;
3-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinylJ-6-/fenylthio/pyridazin,
t.t. 135 °C;
3- [4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-6-/fenylmethoxy/pyridazin, t.t. 158,5 °C;
4- /3-methylfenyl/-l-(6-/fenylmethoxy/-3-pyridazinyl]-4-piperidinol, t.t. 125 C;
6- [4-hydroxy-4-/3-methylfenyl/-l-piperidinyl]-3-pyridazinol,
t.t. 264 “C;
6-[3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridyl]-3-pyridazinol,
t.t. 178 ’C;
6-[4-/3-methylfenyl/-l-piperazinylJ-3/2H/-pyridazinon,
t.t. 210 ’C;
3-(4-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinylJpyridazin, t.t. 134 °C;
6-(4-/3-methylfenyl/-l-piperazinyl]-3-pyridazinothiol,
t.t. 175 ’C;
1-(6-(4-/3-methylfenT“l/-l-piperazinylJ-3-pyridazinylJ ethanon,
t.t. 135 °C a
1-(6-(3,6-dihydro-4-/3-methylfenyl/-l/2H/-pyridylJ-3-pyridazinyl J ethanon, t.t. 114,5 °C.
C. Farmakologické příklady
Příklad 35
K ilustraci použitelných protivirových vlastností sloučenin podle vynálezu byly zkoušeny četné tyto sloučeniny v dříve popsaném testu rinovirového cytopatického účinku. Tyto sloučeniny s výsledky testu jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučenina č. nejnižší koncentrace μg/ml
29 207 149 213 34 35 36 37 40 41 44 48 10 136 26 11 25 15 16 18 21 56 57 58 22 24 146 23 60 61 148 63 64 203 161 66 67 69 218 165 166 77 168 170 0,4 0,4 0,4 2 0,08 2 0,4 2 0,016 0,4 0,4 10 2 0,003 0,4 2 2 2 10 0,4 2 0,4 2 0,016 . 0,08 2 0,4 0,016 0,016 0,08 0,08 0,016 0,4 0,003 10 2 10 0,4 0,4 0,08 10 0,08 0,003 2
Sloučenina č. nejnižší koncentrace μg/ml
80 0,4
204 0,003
83 2
171 10
202 0,016
84 0,016
172 2
173 2
142 0,016
143 0,0006
174 2
86 10
28 0,0006
175 0,0006
88 0,003
89 0,4
90 0,016
91 0,4
236 0,016
93 0,08
96 0,4
238 2
101 0,4
104 2
222 0,08
223 0,08
241 0,016
145 0,003
112 0,08
210 2
113 10
209 10
120 2
126 2
212 2
D. Přípravky
Termín účinná složka použitý v následujících příkladech zahrnuje sloučeninu vzorce I její případnou stereochemicky isomerní formu a farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Příklad 36: orální kapky g účinné složky se rozpustí v 0,5 1 2-hydroxypropionové kyseliny a 1,5 1 polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení na teplotu 30 až 40 ’C se přidá 35 1 polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 1 čištěné vody a za míchání se přidá 2,5 1 kakaového aroma a polyethylenglykol do objemu 50 1 a připraví se orální kapky obsahující 10 mg účinné složky na ml. Výsledný roztok se plní do vhodných nádobek.
Příklad 37: orální roztok g methyl-[4-hydroxybenzoátu] a 1 g propyl[4-hydroxybenzoátu] se rozpustí ve 4 1 vroucí čištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutadienové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Tento roztok se spojí se zbylou částí dřívějšího roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitu. 40 g sodné soli sacharinu se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové esence a 2 ml angreštové esence. Tento roztok se spojí s dřívějším roztokem, přidá se voda do objemu 20 1 a připraví se tak orální roztok obsahující 20 mg účinné složky na čajovou lžičku (5 ml). Výsledný roztok se plní do vhodných nádobek.
Příklad 38: kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 laktozy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu ' hořečnatého se důkladně promíchá. Výsledná směs se potom plní do tisíce vhodných tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad 39: potahované tablety
Příprava tabletového jádra
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktozy a 200 g škrobu se dobře smíchá a potom zvlhčí roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvihylpyrrolidonu v 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, suší a opět se prošije. Potom se přidá 10Q g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Směs se dobře smíchá a lisuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné složky.
Povlak
K roztoku 10 g methylcelulozy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulozy v 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml
1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k dřívějšímu roztoku a potom se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspense (Opaspray K-l-2109) a směs se homogenizuje. Tabletové jádro se potáhne v příslušném zařízení takto získanou směsí.
Příklad 40: injekční roztok
1,8 g methyl-[4-hydroxybenzoátu] a 0,02 g propyl-[4-hydroxybenzoátu] se rozpustí v 0,5 1 vroucí vody pro injekce.
Po ochlazení na 50 °C se přidají za míchání 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se voda pro injekce na objem 1 litru a získá se roztok 4 mg účinné složky na ml. Roztok se steriluje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811) a plní se do sterilních ampulí.
4.3
Příklad. 41: čípky g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Roztaví se 12 g povrchově aktivního činidla a triglycerid do hmotnosti 300 g. Tato směs se dobře smíchá s dřívějším roztokem. Takto získaná směs se nalije při teplotě 37 až 38 ’C do forem a získá se 100 čípků, které obsahují 300 mg účinné složky.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Deriváty pyridazinu substituované cyklickou aminoskupinou obecného vzorce I (I) kde
    R·^ znamená skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, lH-imidazol-l-ylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 a R3 znamenají navzájem nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    R2 a R3 dohromady popřípadě tvoří dvojvaznou skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH-,
    A znamená dvojvazný zbytek obecného vzorce
    -CH=N-CH=CH- (a), (b), R5 R6
    X/ -cmH2m-c-cnH2n” nebo
    R-7 Rn - I I cm-lH2(m-l)~c c-cnH2n“ ' přičemž jeden z atomů vodíku ve zbytcích cmH2m' cm-lH2(m-l) nebo cnH2n je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinou, man znamenají navzájem nezávisle celá čísla od 1 do 4 včetně, přičemž součet m a n je 3, 4 nebo 5,
    R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, diarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována arylkarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou nebo alkylovou skupinou, cyklohexylovou nebo cyklohexenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z kyanoskupiny a arylové skupiny,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována zbytkem morfolinu, pyrrolidinu nebo piperidinu, aminoskupinu, (alkoxykarbonyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylaminoskupinu, aryl-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aralkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, arylalkenyl-alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylkarbonyloxyskupinu,
    R6 znamená atom vodíku, arylovou skupinu, alkyxovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylkarbonylamino)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, aralkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,, indolylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu,
    R7 a, Rg znamenají navzájem nezávisle skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a pyridylovou skupinu, přičemž arylem je míněn fenyl, který je popřípadě substituován až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, thienyl nebo naftalenyl, s podmínkou, že
    i) když A znamená zbytek obecného vzorce c) a Rg znamená atom vodíku, potom R5 má jiný význam, než je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) když Rlz R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než
    3,3-difenylpropyl, iii) když R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce a), potom R·^ má jiný význam než je atom halogenu, iv) když R]_ znamená atom chloru, R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než je 2-methoxyfenyl,
    v) když R-|_ znamená atom chloru a A znamená dvoj vazný zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než je (dimethoxyfenyl)methyl, (dimethoxyfenyl)-ethyl, α-methylfenethyl nebo (2-methylfenyl)methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, možné stereochemicky isomerní formy, nebo tautomerní formy.
  2. 2. Způsob výroby derivátů podle nároku 1, vyznačující se tím, že amin obecného vzorce II (II), v němž
    A má svrchu uvedený význam, se alkyluje pyridazinem obecného vzorce III
    N —n (III) , v němž
    R1, R2 a R2 mají svrchu uvedený význam a
    W znamená reaktivní odštěpítelnou skupinu, pokud je to žádoucí, v rozpouštědle inertním při reakci, popřípadě v přítomnosti báze a podle potřeby se sloučenina obecného vzorce I převede na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo naopak se adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkalie a/nebo se připraví stereochemicky. isomerní formy.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž
    R-[_ znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, lH-imidazol-l-ylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a aryloxyskupinu,
    R2 a R3 znamenají navzájem nezávisle skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    R2 a R2 dohromady popřípadě tvoří dvojvaznou skupinu vzorce -CH=CH-CH=CH-,
    A znamená dvojvaznou skupinu obecného vzorce (a) , (b) ,
    -CmH2m-C-CnH2n(c) nebo
    Ro I I cm-lH2(m-l)“c “ c“cnH2n přičemž jeden z atomů vodíku ve zbytcích cmH2m' cm-lH2(m-l) nebo cnH2n je popřípadě nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, man znamenají navzájem nezávisle celá čísla od 1 do 4 včetně, přičemž součet m a n je 3, 4 nebo 5,
    R4 znamená skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího arylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, diarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylovou skupinu, která je substituována arylkarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou nebo cyklohexenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu a arylovou skupinu,
    R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována zbytkem morfolinu, pyrrolldinu nebo piperidinu, arylaminoskupinu, aryl-alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, arylalkenyl-alkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylkarbonyloxyskupinu,
    R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až
    6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, (alkylkarbonylamino)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a
    R7 a Rg znamenají navzájem nezávisle skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylovou skupinu, přičemž arylem je míněn fenyl, který je popřípadě substituován až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, s podmínkou, že . 1) když A znamená zbytek obecného vzorce c) a Rg znamená atom vodíku, R5 má jiný význam než je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ii) když R-[_, R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce b), potom R4 má jiný význam než
    3,3-difenylpropyl, iii) když R2 a R3 znamenají atom vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce a), potom R^ má jiný význam než je atom halogenu, iv) když R-£ znamená atom chloru, R2 a R3 znamenají atomy vodíku a A znamená zbytek obecného vzorce b) , potom R4 má jiný význam než je, 2-methoxyfenyl, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou nebo možných stereochemicky isomerních forem, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce II, v němž A má význam uvedený v tomto bodě, alkyluje pyridazinem obecného vzorce III, v němž R^, R2 a R3 mají význam uvedený v tomto bodě a W znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, pokud je to žádoucí, v rozpouštědle inertním za reakce, popřípadě v přítomnosti báze a podle potřeby se sloučenina obecného vzorce I převede na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo naopak se adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi působením alkálie a/nebo se připraví stereochemicky isomerni formy.
  4. 4. Antivirálně účinný farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje nosiče a pomocné přísady a jako účinnou složku účinné množství derivátu pyridazinu obecného vzorce I podle nároku 1.
CS851952A 1984-03-26 1985-03-20 Pyridazine derivatives substituted by cyclic amines and process for preparing thereof CZ277730B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59344484A 1984-03-26 1984-03-26
US06/702,772 US5001125A (en) 1984-03-26 1985-02-15 Anti-virally active pyridazinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS195285A3 CS195285A3 (en) 1992-11-18
CZ277730B6 true CZ277730B6 (en) 1993-04-14

Family

ID=27081705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS851952A CZ277730B6 (en) 1984-03-26 1985-03-20 Pyridazine derivatives substituted by cyclic amines and process for preparing thereof

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5001125A (cs)
EP (1) EP0156433B1 (cs)
KR (1) KR870001158B1 (cs)
AT (1) ATE61050T1 (cs)
AU (1) AU576563B2 (cs)
BG (1) BG43690A3 (cs)
CA (1) CA1238321A (cs)
CZ (1) CZ277730B6 (cs)
DE (1) DE3581819D1 (cs)
DK (1) DK166277C (cs)
ES (1) ES8606289A1 (cs)
FI (1) FI85373C (cs)
GR (1) GR850714B (cs)
HU (1) HU198010B (cs)
IL (1) IL74707A (cs)
NO (1) NO161257C (cs)
NZ (1) NZ211494A (cs)
PH (1) PH22495A (cs)
PT (1) PT80157B (cs)
RO (1) RO91197B (cs)
SU (1) SU1384198A3 (cs)
ZW (1) ZW5485A1 (cs)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
JPH01139578A (ja) * 1987-11-26 1989-06-01 Morishita Seiyaku Kk ３−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン誘導体
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5100893A (en) * 1990-04-18 1992-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicornaviral pyridazinamines
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
JPH05117150A (ja) * 1991-10-25 1993-05-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
FR2703354B1 (fr) * 1993-03-31 1995-06-30 Lafon Labor Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
AU674207B2 (en) * 1993-04-07 1996-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylated 4-amino piperidine derivatives
NZ264634A (en) * 1993-10-11 1995-12-21 Sanofi Sa 1-heteroaryl-4-alkyl-4-amino-piperidines and pharmaceutical compositions thereof and piperidine precursors
FR2721513B1 (fr) * 1994-06-23 1996-09-06 Lafon Labor Utilisation de dérivés de 1,2,5,6-tétrahydropyridine pour la fabrication de médicaments à effet sédatif.
FR2721514B1 (fr) * 1994-06-23 1996-09-06 Lafon Labor Compositions thérapeutiques comprenant des 3-phényl-3-hydroxypipéridines.
US5753679A (en) * 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
FR2745811B1 (fr) 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
DK1027336T3 (da) * 1997-10-27 2005-01-24 Neurosearch As Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse
US6251919B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-26 Warner-Lambert Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
AU773830B2 (en) 1999-04-26 2004-06-10 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU2851701A (en) * 2000-02-07 2001-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of thrombin receptor antagonists against gliosis
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
CN1628109A (zh) * 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
JP4467307B2 (ja) 2002-02-22 2010-05-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ５−ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのピリジルスルホン誘導体
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
RU2006105716A (ru) * 2003-07-30 2007-09-10 Зинон Фармасьютиклз Инк. (Ca) Производные пиридазина и их применение в качестве терапевтических средств
EP3042895A1 (en) 2003-07-30 2016-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
MXPA06005686A (es) 2003-11-20 2006-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas 7-fenilaquilo sustituidas como inhibidores de la poli(adp-ribosa)polimerasa.
SG150533A1 (en) 2003-11-20 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2- quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
BRPI0509292B1 (pt) * 2004-03-31 2015-06-23 Nippon Soda Co Composto de amina cíclica e composição
AU2005259190B2 (en) 2004-06-30 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
JP4852540B2 (ja) 2004-06-30 2012-01-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのフタラジン誘導体
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP2316458A1 (en) 2004-09-20 2011-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
WO2006034315A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
AU2005286790A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-CoA-desaturase (SCD)
JP4958786B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US8071603B2 (en) * 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
US7868014B2 (en) * 2004-10-18 2011-01-11 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrrolidine derivatives for use as mGluR3 antagonists
AU2006343359A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
ATE536344T1 (de) * 2005-07-04 2011-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Histamine h3 receptor antagonisten
US20090118296A1 (en) * 2005-07-20 2009-05-07 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic Compounds As Inhibitors Of Stearoyl-Coenzyme A Delta-9 Desaturase
JP4871290B2 (ja) * 2005-10-06 2012-02-08 日本曹達株式会社 架橋環状アミン化合物および有害生物防除剤
CA2647678A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Diazepan orexin receptor antagonists
WO2007122411A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Astrazeneca Ab Diazepan-1-yl-sulfonyl derivatives for the treatment of metabolic syndrome
NZ571972A (en) * 2006-05-29 2011-09-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
CA2678248C (en) 2007-03-08 2016-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
JP5525447B2 (ja) 2007-10-26 2014-06-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキノリノン誘導体
SI2271626T1 (sl) 2008-03-27 2015-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahidrofenantridinoni in tetrahidrociklopentakinolinoni, kot inhibitorji polimerizacije PARP in tubulina
EP2260026B1 (en) 2008-03-27 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CA2914762C (en) 2013-07-30 2021-11-23 Janssen Sciences Ireland Uc Substituted pyridine-piperazinyl analogues as rsv antiviral compounds
WO2015090226A1 (zh) * 2013-12-20 2015-06-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N，n'取代哌啶胺类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72956C (cs) * 1947-11-12
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
GB1184714A (en) * 1965-12-16 1970-03-18 Science Union & Cie Di- and Tri-Phenylpropyl Piperazine Derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US4181723A (en) * 1973-08-02 1980-01-01 Sandoz Ltd. 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cycloocta[c]pyridazines
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
US4104385A (en) * 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
IN148482B (cs) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
HU176100B (en) * 1977-10-25 1980-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives
US4370328A (en) * 1977-11-03 1983-01-25 Pfizer Inc. Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
DE2935359A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
FR2511366A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
JPS5877866A (ja) * 1981-11-04 1983-05-11 Mitsui Toatsu Chem Inc アミノピリダジン誘導体および除草剤
GB2121140B (en) 1982-06-03 1985-12-04 Lucas Ind Plc Disc assemblies for brakes
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4661493A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 Pfizer Inc. Tioconazole and related compounds for control of Herpes simplex virus
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
ES541521A0 (es) 1986-04-16
DE3581819D1 (de) 1991-04-04
EP0156433A2 (en) 1985-10-02
ZW5485A1 (en) 1986-10-22
DK166277B (da) 1993-03-29
ES8606289A1 (es) 1986-04-16
US5157035A (en) 1992-10-20
HUT37614A (en) 1986-01-23
DK134185A (da) 1985-09-27
PT80157B (en) 1987-03-20
IL74707A0 (en) 1985-06-30
NO851167L (no) 1985-09-27
EP0156433B1 (en) 1991-02-27
KR870001158B1 (ko) 1987-06-13
PT80157A (en) 1985-04-01
CA1238321A (en) 1988-06-21
DK134185D0 (da) 1985-03-25
RO91197A (ro) 1987-06-30
KR850006401A (ko) 1985-10-05
NO161257B (no) 1989-04-17
SU1384198A3 (ru) 1988-03-23
RO91197B (ro) 1987-07-01
FI85373B (fi) 1991-12-31
ATE61050T1 (de) 1991-03-15
DK166277C (da) 1993-08-30
FI851177A0 (fi) 1985-03-25
NZ211494A (en) 1988-05-30
NO161257C (no) 1989-07-26
GR850714B (cs) 1985-06-14
US5292738A (en) 1994-03-08
AU4034885A (en) 1985-10-03
AU576563B2 (en) 1988-09-01
IL74707A (en) 1988-05-31
FI85373C (fi) 1992-04-10
US5001125A (en) 1991-03-19
PH22495A (en) 1988-09-12
HU198010B (en) 1989-07-28
FI851177L (fi) 1985-09-27
EP0156433A3 (en) 1986-07-23
CS195285A3 (en) 1992-11-18
BG43690A3 (en) 1988-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ277730B6 (en) Pyridazine derivatives substituted by cyclic amines and process for preparing thereof
NZ231788A (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical derivatives
CS381991A3 (en) Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon
HU221855B1 (hu) Szubsztituált piridin-, pirimidin- és triazinszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH1059961A (ja) 抗ヒスタミン活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
US5053411A (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH0587506B2 (cs)
CZ292625B6 (cs) Derivát triazolu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
DK162991B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater
KR20010042001A (ko) 아릴피페리딘 유도체 및 그의 용도
HU191092B (en) Process for producing 1,4-dihydro-pyridine derivatives
JPS60226862A (ja) 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
US4556656A (en) 2-Benzoxepins
SK7572001A3 (en) Derivatives of n-triazolylmethylpiperazine as neurokinine receptor-antagonists, preparation thereof and medicaments
US5028607A (en) Bis(aryl)alkene compounds
SK284112B6 (sk) 5-Substituované 1,2,4-tiadiazolylové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutické kompozície
TW407157B (en) 3-alkoxycarbonyl-thiadiazinones
US4914204A (en) 4-Pentafluorophenoxypiperidines
USRE34201E (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS6323874A (ja) ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物
EP1065205A1 (en) Heteroaromatic derivatives
US4954511A (en) 4-pentafluorophenoxypiperidines