FI85373C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazinaminderivat. - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazinaminderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI85373C
FI85373C FI851177A FI851177A FI85373C FI 85373 C FI85373 C FI 85373C FI 851177 A FI851177 A FI 851177A FI 851177 A FI851177 A FI 851177A FI 85373 C FI85373 C FI 85373C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
parts
aryl
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
FI851177A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851177A0 (fi
FI85373B (fi
FI851177L (fi
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Joannes Josephus Maria Willems
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI851177A0 publication Critical patent/FI851177A0/fi
Publication of FI851177L publication Critical patent/FI851177L/fi
Publication of FI85373B publication Critical patent/FI85373B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85373C publication Critical patent/FI85373C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 85373
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrid-atsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö kohdistuu analogiamenetel-5 mään terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiini-
johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1—^ \-N A
10 2W3W m
RJ
ja/tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-15 tiosuolojen ja/tai mahdollisten stereokemiallisesti iso meeri Sten muotojen ja/tai mahdollisten tautomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni, lH-imidatsol-l-yyli, alempi 20 alkyylioksi, aryylioksi, aryylialempi alkyylioksi, alempi alkyylitio, aryylitio, hydroksi, merkapto, amino, alempi alkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli, syaani, alempi alkyylioksikarbonyyli, alempi alkyylikarbonyyli tai alempi alkyyli; '--25 R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, tai R2 ja R3 voivat yhdessä muodostaa — kaavan -CH=CH-CH=CH- mukaisen bivalenttisen radikaalin; A on bivalenttinen radikaali, jolla on kaava : . 30 -CH=N-CH=CH- (a), R4 -CnH2B-N-CnH2n- (b), --.-:35 R5 R6 \ / -C„H2ro-C-CnH2n- (c) tai 2 £ 5 3 7 3 R7 R8 -C-A^j-C =C-CnH2n- (d), 5 joissa yksi vetyatomeista ryhmässä CbH2b, Cb.1H2(ii1_1) tai CnH2n voi olla korvattu alemmalla alkyylillä tai aryylillä; m ja n ovat toisistaan riippumatta kokonaislukuja 1-4, jolloin m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5; R4 on aryyli; tiatsolyyli; pyrimidinyyli; kinolin-10 yyli; alempi alkyylikarbonyyli; alempi alkyylioksikarbon- yyli; aryylialempi alkyyli; diaryylialempi alkyyli; fe-nyyli, joka on substituoitu aryylikarbonyylillä; pyridinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla tai alemmal-15 la alkyylillä; tai sykloheksyyli tai sykloheksenyyli, joista kumpikin voi olla substituoitu enintään kahdella substituentilla, jotka ovat itsenäisesti syaani tai aryyli; R5 on vety; alempi alkyyli; aryyli; hydroksi; 20 alempi alkyylioksi; aryylioksi; alempi alkyylioksi, joka on substituoitu morfoliinilla, pyrrolidiinilla tai pipe-ridiinillä; amino; (alempi alkyylioksikarbonyyli)amino; aryyliamino; (aryyli)(alempi alkyyli)amino; (aryylialempi alkyyli)amino; (aryylialempi alkenyyli)amino; (aryyli-25 alempi alkenyyli)(alempi alkyyli)amino; tai aryylikarbon- yylioksi; R6 on vety; aryyli; alempi alkyyli; (alempi alkyy-likarbonyyliamino)alempi alkyyli; aryylialempi alkyyli; aryylikarbonyylialempi alkyyli; aminokarbonyyli; aryyli-30 karbonyyli; aryyliaminokarbonyyli; (aryylialempi alkyy li )karbonyyli; alempi alkyylioksikarbonyyli; indolyyli; tai pyridinyyli; R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety; alempi alkyyli; aryyli; aryylialempi alkyyli; tai pyridinyyli; 3 85373 jolloin aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kolmella substituentilla, joista kukin on itsenäisesti halogeeni, alempi alkyyli, trifluo-rimetyyli, nitro, amino, alempi alkyylioksi, hydroksi tai 5 alempi alkyylioksikarbonyyli; tienyyli; tai naftalenyyli; edellyttäen että i) kun A on kaavan c mukainen radikaali ja R6 on vety, niin R5 on muu kuin vety, hydroksi tai alempi alkyyli; 10 ii) kun R2 ja R3 ovat vetyjä ja A on kaavan b mu kainen radikaali, niin R4 on muu kuin 3,3-difenyyliprop-yyli; iii) kun R2 ja R3 ovat vetyjä ja A on kaavan a mukainen radikaali, niin R1 on muu kuin halogeeni; 15 iv) kun R1 on kloori, R2 ja R3 ovat vetyjä ja A on kaavan b mukainen radikaali, niin R4 on muu kuin 2-metok-sifenyyli; v) kun R1 on kloori ja A on kaavan b mukainen bi-valenttinen radikaali, niin R4 on muu kuin (dimetoksife- 20 nyyli)metyyli, (dimetoksifenyyli)etyyli, a-metyylifen- etyyli tai (2-metyylifenyyli)metyyli; vi) kun R1 on metoksi ja A on kaavan b mukainen bivalenttinen radikaali, niin R4 on muu kuin (dimetoksi-fenyyli)etyyli tai (dimetoksifenyyli)metyyli.
- 25 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat virusten vastai sia aineita, joilla voidaan hoitaa lämminverisiä eläimiä, jotka kärsivät virussairauksista.
Virusinfektioita pidetään yleensä syynä moniin erityyppisiin sairauksiin, esimerkiksi vesikauhuun, hepa- 30 tiittiin, herpekseen, tavalliseen vilustumiseen jne. Eri tyisesti viimeksi mainittu sairaus on laajalti levinnyt koko maailmassa ja on suurin syy sairastumisiin ja töistä poissaoloihin. Aine, jolla voitaisiin hoitaa kyseistä sairautta, olisi erittäin hyödyllinen ihmiskunnalle ja —;35 sillä olisi tietysti suuri taloudellinen merkitys.
4 85373 Tähän mennessä tällaista ainetta ei ole ollut saatavissa eikä ole olemassa mitään vahvistettua kemotera-peuttista ainetta kyseistä sairautta vastaan.
Esillä oleva keksintö paljastaa eräiden pyridat-5 siinijohdannaisten hyödylliset virusten vastaiset ominai suudet, samoin kuin niiden käytön hoidettaessa virussairauksia. Jotkut esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavista pyridatsiiniamiineista ovat ennestään tunnettuja välituotteina syntetisoitaessa muita hyödyllisiä yhdis-10 teitä tai yhdisteitä, joilla on tiettyjä farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet, samoin kuin joukko rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä, löytyvät seuraavista viitteistä.
Julkaisussa J. Med. Chem. 24, ss. 59 - 63 (1981) 15 kuvataan joukko lH-imidatsolyyli-pyridatsiineja, kun taas EP-patenttijulkaisussa 55 583 sekä US-patenttijulkaisuissa 4 110 450, 4 104 385 ja 2 985 657 kuvataan joukko pi-peratsinyylillä, pyrrolidinyylillä ja piperidinyylillä substituoituja pyridatsiineja välituotteina. EP-patentti-20 julkaisussa 9 655 3-kloori-6-[4-(2-metoksifenyyli)-l-pi- peratsinyyli]pyridatsiini ja l-kloori-4-(4-hydroksipiper-idino)ftalatsiini kuvataan myös välituotteina. Lisäksi joukko substituoituja 1-piperatsinyyli-pyridatsiineja on kuvattu julkaisuissa J. Med. Chem. 6, ss. 541 - 544 25 (1963); 8, ss. 104 - 107 (1965); ja 15, ss. 295 - 301 (1972) yhdisteinä, joilla on adrenolyyttinen, histamiinin vastainen tai analgeettinen vaikutus. Lisäksi 1-piperat-sinyyli-pyridatsiinijohdannaisia on kuvattu US-patentti-julkaisuissa 2 562 063 ja 3 631 043. FI-patenttihakemuk-• 30 sessa 2073/71 kuvataan 1-pyrrolidinyyli-l-piperidinyyli- ja 1-atsepinyyli-pyridatsiinijohdannaisia.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet poikkeavat esitetyistä tunnetuista yhdisteistä py-ridatsiinissa olevan erityisen substituution osalta ja -:--:35 erityisesti niiden hyödyllisten virusten vastaisten omi- — naisuuksien johdosta.
5 -<5373
Kaavan I yhteydessä termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia; "alempi alkyyli" sisältää suoraketjuiset ja haaroittuneet tyydytetyt hii-livetyradikaalit, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, sellaiset 5 kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1- dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat; "alempi alkenyyli" tarkoittaa alkenyyliradi-kaaleja, joissa on 2 - 6 hiiliatomia, esim. 2-propenyy-liä, 2-butenyyliä, 3-butenyyliä, 2-pentenyyliä ja vastaa-10 via.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) alkyloidaan amiini, jolla on kaava II 15 HN A (II)
20 pyridatsiinilla, jolla on kaava III
N —N
Rl-C
:·· 25 IT R3 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, haluttaessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäk-.-.30 sen läsnäollessa; b) alkyloidaan pyridatsiiniamiini, jolla on kaava I-a
R1—( V» NH
35 >=K VcnH2ny R2 R3 (I-a) 6 85373
reagenssilla, jolla on kaava IV
W-R4 (IV) 5 haluttaessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mah dollisesti emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava i-b N N z H ^ 10 K1-// 2)-(3VcnH2n-y (I'b) R R3 tai 15 c) N-alkyloidaan pelkistävästä kaavan I-a mukainen pyridatsiiniamiini karbonyyliyhdisteellä, jolla on kaava (R4'b_1) =C=0 20 yhdisteen (R4'b'1)=c=0 ollessa kaavan R4"b-H mukainen yhdiste, jossa radikaali -CH2- on hapetettu karbonyyliryhmäksi, ja jossa R4'b on aryylialempi alkyyli, diaryylialempi alkyyli, sykloheksyyli tai sykloheksenyyli, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, -- 25 jolla on kaava I-b; ja haluttaessa muutetaan näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai päinvastoin, muutetaan happoadditiosuola va- 30 paaksi emäkseksi alkalilla; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan N-alkyloimalla kaavan II mukaista amiinia kaavan III mukaisella reagenssilla tunnet--: - -:35 tujen N-alkylointimenetelmien mukaisesti.
7 85373
Kaavassa III W tarkoittaa sopivaa poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia, esim. fluoria, klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, esim. metyylisulfonyylioksia tai 4-metyylifenyylisulfonyyliok-5 siä, alempaa alkyylioksia tai alempaa alkyylitioryhmää.
Alkylointireaktiot voidaan mukavasti suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyyli-bentseenissä, dimetyylibentseenissä ja vastaavissa; alem-10 massa alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-buta- nolissa ja vastaavissa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja vastaavissa; eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1’-oksibisetaanissa, tetrahyd-rofuraanissa ja vastaavissa; dipolaarisessa aproottisessa 15 liuottimessa, kuten esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidissa (DMF), N,N-dimetyyliasetamidissa (DMA), dimetyylisulfok-sidissa (DMSO), nitrobentseenissä, l-metyyli-2-pyrrolido-nissa ja vastaavissa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi aikaiimetallikarbonaatin tai vetykarbonaatin, natriumhyd-20 ridin tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi N,N-di- etyylietaaniamiinin tai N-(1-metyylietyyli)-2-propanamii-nin lisäystä voidaan käyttää hyväksi sitomaan reaktion kuluessa vapautuva happo. Joissakin olosuhteissa jodidi-suolan, edullisesti alkalimetallijodidin lisäys on tar-25 koituksenmukaista. Alkylointireaktiot voidaan myös suo rittaa sekoittamalla ja/tai sulattamalla reagoivat aineet keskenään, mahdollisesti edellä mainittujen emästen läs- ____ näollessa. Jonkin verran kohotettuja lämpötiloja voidaan käyttää nostamaan reaktionopeutta.
30 Menetelmävaihtoehdon b) mukaan kaavan I-a mukainen yhdiste alkyloidaan kaavan IV mukaisella reagenssilla, seuraamalla toimenpiteitä, jotka on kuvattu edellä menetelmävaihtoehdon a) yhteydessä, ja näin saadaan kaavan I-b mukainen yhdiste. Tällöin kaavan IV mukaisessa yhdis-... :35 teessä W:llä on edellä määritelty merkitys ja R4:n merki- ____ tys on sama kuin kaavan I yhteydessä.
8 85373
Menetelmävaihtoehdon c) mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa A on kaavan b mukainen radikaali, jossa R4 on aryylialempi alkyyli, diaryylialempi alkyyli, sykloheksyyli tai sykloheksenyyli ja kyseistä R4:ää mer-5 kitään R4'b:llä ja kyseisiä yhdisteitä kaavalla I-c, voidaan valmistaa N-alkyloimalla pelkistävästi kaavan I-a mukaista yhdistettä sopivalla karbonyyliyhdisteellä, jolla on kaava (R4'b_1) =C=0, yhdisteen (R4'b_1)=C=0 ollessa kaavan R4*b-H mukainen yhdiste, jossa -CH2-radikaali on hape-10 tettu karbonyyliradikaaliksi.
N—N c H
R1^/ yS - (R4'b'1)=C=0 + (I-a) -> \-/ Vc H / 15 R2 'R3 n 2n (I-C) Tämä pelkistävä N-alkylointi voidaan suorittaa mu-20 kavasti katalyyttisesti hydraamalla reagoivien aineiden sekoitettua ja kuumennettua seosta sopivassa reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa tunnettujen katalyyttisessä hydrauksessa käytettyjen menetelmien mukaisesti. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaa reaktio-.25 nopeuden nostamiseksi. Sopivia liuottimia ovat esimerkik si vesi; alemmat alkanolit, esim. metanoli, etanoli, 2-propanoli jne.; sykliset eetterit, esim. 1,4-dioksaani jne.; halogenoidut hiilivedyt, esim. trikloorimetaani jne.; N,N-dimetyyliformamidi; dimetyylisulfoksidi jne.; "’.30 tai kahden tai useamman tällaisen liuottimen seos. Ter millä "tunnetut katalyyttisessä hydrauksessa käytettävät menetelmät" tarkoitetaan sitä, että reaktio suoritetaan vetyilmakehässä ja sopivan katalyytin, kuten esimerkiksi palladium-hiilen, platina-hiilen tai vastaavan läsnäol-..---35 lessa. Jotta vältyttäisiin ei-toivotuilta tiettyjen funk- li 9 85373 tionaalisten ryhmien edelleen hydrautumiselta reagoivissa aineissa ja reaktiotuotteissa, voi olla edullista lisätä sopivaa katalyyttimyrkkyä reaktioseokseen, esim. tiofee-nia tai vastaavaa.
5 Kaavan I-a mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vas taaviksi yhdisteiksi, joissa R4 on mahdollisesti substi-tuoitu 2-sykloheksenyyliradikaali, antamalla kyseisten yhdisteiden reagoida sopivien sykloheksanonijohdannaisten kanssa sopivan liuottimen, kuten esimerkiksi hiilivedyn, 10 esim. bentseenin, metyylibentseenin tai vastaavan läsnä ollessa. Joissakin tapauksissa on edullista lisätä reaktioseokseen sopivaa happoa, esim. 4-metyylisulfonihappoa tai vastaavaa.
Tai päinvastoin, kaavan I mukaiset yhdisteet, 15 joissa A on kaavan b mukainen radikaali, jossa R4 on alempi alkyylioksikarbonyyli tai alempi alkyylikarbonyy-li, voidaan deasyloida tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. antamalla lähtöaineiden reagoida sopivien happamien tai emäksisten liuosten kanssa.
20 Samalla tavalla kaavan I mukaiset yhdisteet, jois sa A on kaavan c mukainen radikaali, jossa R5 on (alempi alkyylikarbonyyli)amino, voidaan muuttaa vastaaviksi ami-noyhdisteiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on kaavan c - 25 mukainen radikaali, jossa R5 on hydroksi, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A on kaavan d mukainen radikaali, eliminointireaktiolla. Tämä voidaan toteuttaa antamalla edellisten yhdisteiden reagoida sopivan happaman liuoksen kanssa edullisesti kor-- 30 keammissa lämpötiloissa. Sopivat happamat liuokset sisäl tävät yhtä tai useampaa happoa, kuten rikki-, kloorivety- tai etikkahappoa tai vastaavaa yhdessä veden ja/tai orgaanisen liuottimen, kuten metanolin, etanolin tai vastaavan kanssa.
10 85373
Tai hydroksiryhmän sisältävät lähtöaineet voivat reagoida sopivan dehydratoivan aineen, kuten esimerkiksi fosforyylikloridin, tionyylikloridin tai fosforitriklori-din kanssa, edullisesti sopivan liuottimen, kuten esimer-5 kiksi pyridiinin. N,N-dimetyyliformamidin (DMF) tai vas taavan läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät syk-loheksenyyliradikaalin, voidaan muuttaa vastaaviksi syk-loheksyyliradikaalin sisältäviksi yhdisteiksi sopivalla 10 pelkistysmenetelmällä, esim. antamalla edellisten yhdis teiden reagoida metallihydridin, esim. natriumboorihydri-din kanssa sopivassa liuottimessa, esim. alkanolissa, kuten metanolissa tai vastaavassa, mahdollisesti emäksen, esim. natriummetoksidin tai vastaavan läsnäollessa.
15 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halogee ni, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R1 on alempi alkyylioksi, aryylioksi, aryylialempi alkyylioksi, alempi alkyylitio tai aryylitio, antamalla kyseisten ha-logeeniyhdisteiden reagoida sopivan aromaattisen tai ali-20 faattisen alkoholin tai merkaptaanin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi ketonissa, esim. 2-propanonissa, DMF:ssa, DMA:ssa tai vastaavissa liuottimissa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetallihydridin, esim. natriumhydridin, ' *- 25 tai alkalimetallikarbonaatin, esim. natriumkarbonaatin lisäystä voidaan käyttää nostamaan reaktion nopeutta. Vaihtoehtoisesti lähtöaineina käytettävät halogeeniyhdis-teet voivat reagoida sopivan alkalimetallialkoksidin kanssa sopivassa liuottimessa, edullisesti vastaavassa - 30 alkoholissa, ja näin saadaan haluttuja kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on alempi alkyylioksi, aryylioksi tai aryylialempi alkyylioksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on aryyli-’ metyylioksi, voidaan muuttaa vastaaviksi hydroksiyhdis- •:--:35 teiksi käyttäen tunnettuja menetelmiä aryylimetyyliryhmän poistamiseksi, esim. antamalla lähtöaineiden reagoida
II
li ö5373 happaman liuoksen kanssa tai vedyn kanssa sopivan katalyytin läsnäollessa sopivassa liuottimessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halogeeni, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R1 on 5 vety, käyttäen tunnettuja hydrogenolyysimenetelmiä, esim. kuumentamalla lähtöaineita sopivassa liuottimessa vetyil-makehässä sopivan katalyytin, esim. palladium-hiilen tai vastaavan läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halogee-10 ni, voidaan edelleen muuttaa vastaaviksi merkapton sisäl täviksi yhdisteiksi antamalla edellisten yhdisteiden reagoida rikkivedyn tai reagenssin, joka kykenee kehittämään rikkivetyä, esim. tiourean kanssa emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi 15 alkyylioksikarbonyyli, voidaan muuttaa vastaaviksi alem pi alkyylikarbonyyliyhdisteiksi antamalla lähtöaineiden reagoida sopivan esterin kanssa alkalimetallin läsnäollessa sopivassa alkoholissa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä omi-20 naisuuksia, ja tästä johtuen ne voidaan muuttaa terapeut tisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla ja vastaavilla, ja ... 25 rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavil la; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-okso-propaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-2-bu-teenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-di-:.::30 hydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok- syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfo-ni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavilla hapoilla. Vaihtoehtoisesti suola voidaan • .35 muuttaa käsittelemällä alkalilla vapaaseen emäsmuotoonsa.
12 85373
Jotkut edellä esitetyissä menetelmissä käytettävistä välituotteista ja lähtöaineista ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 5 2 997 472, 2 997 507, 2 997 474 ja 3 002 976 kuvatuilla tavoilla.
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa A on kaavan b mukainen radikaali, ja joilla välituotteilla on kaava Il-a, voidaan valmistaa alkyloimalla kaavan V rau- 10 kaista amiinia kaavan IV mukaisella reagenssilla, jolloin saadaan kaavan VI mukainen välituote, ja tämän jälkeen eliminoidaan ryhmä P. Kaavoissa V ja VI P on sopiva suo-jaryhmä, kuten esimerkiksi alempi alkyylioksikarbonyyli, aryylimetoksikarbonyyli, aryylisulfonyyli tai vastaava.
15 P:n eliminointi kaavan VI mukaisesta yhdisteestä suorite taan yleensä tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi hydrolyysillä alkalisessa tai happamassa väliaineessa: 20 f CmH2rtT\ /'C»H2»N „ p-N NH + W-R4 -^ P-N N-R4 ^*C H / VC H, ^ n 2n n 2n (IV) (V) (VI) .·. 25 /^CmH2m"\ . , HN N-R4 suojauksen poisto , ·:-! -> ^CH. 7 n 2n '30 ( H-a)
Kaavan VI mukaisia välituotteita voidaan myös val-mistaa N-alkyloimalla kaavan VII mukaista amiinia kaavan • .35 VIII mukaisella reagenssilla käyttäen tunnettuja N-alky-lointimenetelmiä: 13 85373
/ CmH2m_W
P-N + H2N-R4 -> (VI) "-C H„ -W n 2n 5 (VII) (VIII)
Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mu-10 kaisen yhdisteen kanssa ja kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa käyttäen samoja menetelmiä kuin edellä on kuvattu menetelmävaihtoehdon a) yhteydessä.
Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa A on kaa-15 van c mukainen radikaali, jossa R6 on vety ja R5 on kaa van -NR9R10 mukainen radikaali, joka on aryyliamino, (aryyli)(alempi alkyyli)amino, (aryylialempi alkyyli)ami-no, (aryylialempi alkenyyli)(alempi alkyyli)amino tai (aryylialempi alkenyyli)amino, ja joilla välituotteilla 20 on kaava ΙΙ-b, voidaan mukavasti valmistaa N-alkyloimalla pelkistävästi kaavan IX mukainen ketoni kaavan X mukaisella amiinilla, jolloin saadaan kaavan XI mukainen välituote, ja tämän jälkeen poistetaan suojaryhmä P. Kaavoissa IX ja XI P:llä on aiemmin kuvattu merkitys.
25 S Q H, ^ H r m 2m\ ✓ / C H χ P-N C' P-N c-0 + Ηί-Β’ PelklStaVä . VcH y^N-K9 V y Rx0 N-alkylointi n 2n I jq
nn2n R
30 (X) (IX) (XI) /^CmH2m"\ ^ H HN 9 suojauksen poisto V.C H ^
• .35--> " 2n rIO
(n-b) 14 8 5 37 3 Tämä pelkistävä aminointi voidaan mukavasti suorittaa hydraamalla katalyyttisesti reagoivien aineiden seosta sopivassa reaktiolle inertissä väliaineessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
5 Kaavan II mukaisia välituotteita, joissa A on kaa van c mukainen bivalenttinen radikaali, jossa R5 on hydr-oksi ja R6 on aryyli, alempi alkyyli tai substituoitu alempi alkyyli, voidaan valmistaa antamalla kaavan IX mukaisten yhdisteiden reagoida sopivan Grignard-reagenssin 10 kanssa sopivassa liuottimessa. Näin saaduista hydroksin sisältävistä välituotteista voidaan poistaa suojaus tai antaa niiden edelleen reagoida sopivan happaman liuoksen kanssa tarkoituksena poistaa vesimolekyyli ja tämän jälkeen poistaa suojaus, jolloin saadaan kaavan II mukaisia 15 välituotteita, joissa A on kaavan d mukainen radikaali.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on virusten vastainen vaikutus ja ne ovat erityisen kiinnostavia edullisen terapeuttisen indeksinsä vuoksi, johtuen riittävän alhaisesta solumyrkynisyydestä yhdistettynä toivottuihin 20 virusten vastaisiin ominaisuuksiin pienillä annoksilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden hyödylliset virusten vastaiset ominaisuudet osoitetaan seuraavalla testi-menetelmällä .
Rhino-viruksen sytopaattisen vaikutuksen testaus 25 Rhino-virukselle herkät Hela-solut siirrostettiin
Minimal Essential Medium (MEM)-alustaan, johon oli lisätty 5 % inaktivoitua vasikansikiön seerumia ja ei-välttä-mättömiä aminohappoja. Siirrostettuja soluja inkuboitiin yön yli 37 °C:ssa ilmakehässä, jossa oli 5 % C02:a. 24 30 tunnin kuluttua soluja käsiteltiin testattavien yhdisteiden liuoksella liuottimessa, joka sisälsi 1 tilavuusosan DMS0:a ja 7 tilavuusosaa MEM:a, johon oli lisätty 10 % inaktivoitua vasikansikiön seerumia, tai kyseisellä liuottimena. Sekä liuottimena että lääkeaineella käsi 15 85373 teltyjä soluja inkuboitiin 3 tuntia 37 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin standardoitua ihmisen Rhino-virusta. Inku-bointia jatkettiin 33 °C:ssa, jona aikana Rhino-viruksen annettiin kasvaa Hela-soluissa. Tulosten kirjaamista 5 siirrettiin kunnes täydellinen (100 %) sytopaattinen vai kutus saavutettiin viruskontrolleissa (soluissa, joita oli käsitelty liuottimena ja viruksella). Viruksen vastainen vaikutus kirjattiin testattavan lääkeaineen alhai-simpana konsentraationa (g/ml), joka inhiboi ainakin 75 % 10 viruskontrolleissa havaitusta sytopaattisesta vaikutuk sesta.
Lisäksi joillakin keksinnön mukaisesti saatavista yhdisteistä on myös analgeettisia ja antitussiivisia ominaisuuksia, jotka voidaan osoittaa esimerkiksi Tail With-15 drawal Reflex-testillä ja Writhing-testillä, jotka on ku vattu julkaisuissa Arzneim. Forsch., 25, ss. 1 505 -1 509 (1975) ja Arzneim. Forsch., 15, ss. 107 - 117 (1965).
Hyödyllisten farmakologisten ominaisuuksiensa joh-20 dosta kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditio- suolat ovat käyttökelpoisia hoidettaessa virusten aiheuttamia sairauksia.
Annostelun helpottamiseksi voidaan esillä olevat yhdisteet muotoilla erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin.
.·. 25 Tällaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi tehokas määrä haluttua yhdistettä, emäksenä tai happoad-ditiosuolan muodossa, aktiivisena aineosana yhdistetään farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan seokseen, joka kantaja voi olla hyvinkin erilaisissa muodoissa, riippuen 30 annostelua varten halutusta valmistemuodosta.
Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti yksikköannosmuotoina, jotka ovat edullisesti sopivia annettaviksi suun kautta, rektaalisesti, ihonalaisesti tai parenteraalisena injektiona. Esimerkiksi valmistettaessa 16 S 5 373 valmisteita oraalista annostelua varten, voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista väliainetta, kuten vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia, kun valmistetaan oraalisia nestemäisiä valmisteita, kuten 5 suspensioita, siirappeja, eliksiirejä ja liuoksia; tai kiinteitä kantajia, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastimia, sitojia, hajotusaineita ja vastaavia, kun valmistetaan jauheita, pillereitä, kapseleita ja tabletteja. Helpon annostelunsa vuoksi tabletit ja kapseli) lit edustavat kaikkein edullisinta oraalista yksikköan- nosmuotoa, jolloin luonnollisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisia valmisteita varten kantaja yleensä sisältää steriiliä vettä, ainakin pääosin, vaikkakin muita aineksia esimerkiksi liukoisuut-15 ta parantamaan, voi olla mukana. Injektoitavia liuoksia esimerkiksi voidaan valmistaa, jolloin kantaja koostuu suolaliuoksesta, glukoosiliuoksesta tai suola- ja glukoo-siliuosten seoksesta. Injektoitavia suspensioita voidaan myös valmistaa, jolloin käytetään sopivia nestemäisiä 20 kantajia, suspendointiaineita ja vastaavia.
Valmisteissa, jotka soveltuvat annosteltaviksi iholle, kantaja mahdollisesti sisältää läpäisykykyä suurentavaa ainetta ja/tai sopivaa kostutusainetta, mahdollisesti yhdistettynä minkä tyyppisiin sopiviin lisäainei-25 siin tahansa pieninä annoksina, jotka lisäaineet eivät aiheuta merkittävästi haittaa iholle. Kyseiset lisäaineet voivat helpottaa annostelua iholle ja/tai ovat avuksi valmistettaessa haluttuja valmisteita. Näitä valmisteita voidaan annostella erilaisilla tavoilla, esim. iholle -- 30 laitettavina laastareina, valmisteina, joilla iholle saa täpliä, tai voiteina.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat ilmeisesti sopivampia valmistettaessa vesiliuoksia, koska niiden liukoisuus veteen on suurempi kuin vastaa-35 villa emäsmuodoilla.
l! 17 85373
On erityisen edullista muotoilla edellä kuvatut farmaseuttiset valmisteet yksikköannosmuotoon annostelun helppouden ja annosten tasalaatuisuuden takia.
Yksikköannosmuodoilla tarkoitetaan fysikaalisesti 5 erillisiä yksikköjä, jotka ovat sopivia yksittäisiksi annoksiksi, ja kukin yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta, niin että saadaan haluttu terapeuttinen vaikutus, yhdistettynä haluttuun farmaseuttiseen kantajaan. Esimerkkejä tällaisista yksikköannosmuo-10 doista ovat tabletit (sisältäen uurretut ja päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektoitavat liuokset ja suspensiot, teelusikalliset ja vastaavat, ja näiden kerrannaiset.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavilla yh-15 disteillä voidaan hoitaa virussairauksia lämminverisillä eläimillä, jotka kärsivät kyseisistä sairauksista, antamalla lämminverisille eläimille systeemisesti virusten vastaisesti tehokas annos kaavan I mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, 20 mahdollista stereoisomeerista tai tautomeerista muotoa.
Sopivat annokset, joita potilaille päivittäin annetaan, ovat 0,01 mg - 1 mg, edullisesti 1 mg - 500 mg.
Erityisen edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on kaavan b mukainen bivalenttinen ra-25 dikaali, jossa R4 on aryyli, pyridinyyli, pyrimidinyyli, alempi alkyylioksikarbonyyli, aryylialempi alkyyli, di-aryylialempi alkyyli tai kinolinyyli; tai joissa A on kaavan c mukainen bivalenttinen radikaali, jossa R5 on vety, aryyli, aryyliamino, (aryyli)(alempi alkyyli)amino, ; 30 hydroksi tai indolyyli ja R6 on vety, aryyli, aryylikar- bonyyli tai (aryylikarbonyyli)alempi alkyyli; tai joissa A on kaavan d mukainen bivalenttinen radikaali.
18 85373
Erityisen edullisia uusia yhdisteitä ovat ne, joissa bivalenttinen radikaali A on edellä edullisille yhdisteille määritelty ja R2 ja R3 ovat molemmat vetyjä.
Vielä edullisempia uusia yhdisteitä ovat ne, jois-5 sa R2, R3 ja A ovat samoja kuin edellä erityisen edulli sille yhdisteille määritellyt ja joissa kyseisessä biva-lenttisessa radikaalissa A, jolla on kaava b, m on kokonaisluku 2 tai 3 ja n on 2; radikaalissa A, jolla on kaava c, m on kokonaisluku 1 tai 2 ja n on kokonaisluku 2; 10 ja radikaalissa A, jolla on kaava d, m on kokonaisluku 1 tai 2 ja n on kokonaisluku 2.
Aivan erityisen edullisia uusia yhdisteitä ovat ne, joissa R2, R3, A, m ja n ovat samoja kuin edellisessä kappaleessa edullisille yhdisteille määritellyt ja joissa 15 R1 on halogeeni, alempi alkyylioksi, aryylioksi, alempi alkyylitio, aryylitio tai syaani.
Tätäkin edullisempia ovat uudet yhdisteet, joissa R2, R3, A, m ja n ovat edellisessä kappaleessa määriteltyjä ja joissa R1 on halogeeni.
20 Kaikkein edullisimpia keksinnön mukaisesti saata vista yhdisteistä ovat 3-bromi-6-[4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli]pyridatsiini, 3-kloori-6-[3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-l(2H)-pyridinyyli]pyridatsiini ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
25 Joillakin keksinnön mukaisesti saatavista yhdis- teistä voi olla useita asymmetrisiä keskuksia rakenteessaan. Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoiso-meerisiä muotoja voidaan valmistaa tunnetuilla erotusmenetelmillä. Esimerkiksi disstereomeerit voidaan erottaa 30 selektiivisellä kiteytyksellä tai käyttämällä kromatogra fisia menetelmiä, kun taas enantiomeerit voidaan erottaa kiteyttämällä selektiivisesti niiden diastereomeerien *:**: suolat, jotka on muodostettu optisesti aktiivisten happo jen kanssa. Puhtaita stereoisomeerisiä muotoja voidaan li 19 85373 myös valmistaa stereospesifisillä synteeseillä lähtien vastaavista sopivien lähtöaineiden stereoisomeerisesti puhtaista muodoista. Kaavan l mukaisten yhdisteiden ste-reokemiallisesti isomeeriset muodot sisältyvät tämän kek-5 sinnön piiriin.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä sen kaikissa puitteissa. Ellei muuta ole esitetty, kaikki osat ovat paino-osia.
Esimerkit 10 A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 221 osaa 4-fluoribentseeni-asetonitriiliä, 700 osaa 30-% natriummetoksidiliuosta ja 900 osaa dimetyylibentseeniä, sekoitettiin 5 minuuttia.
15 Sitten lisättiin tipoittain 309 osaa metyyli-2-propeno- aattia (eksoterminen reaktio: lämpötila nousi 65 °C: seen).
Kun tämä oli tehty, sekoitusta jatkettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Metanolia tislattiin pois 20 kunnes sisäiseksi lämpötilaksi saatiin 110 °C. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 1 000 osaa 6 N kloorivetyhappo-liuosta tipoittain, ja saatua seosta sekoitettiin ja ref-luksoitiin 5 minuuttia. Jäähdytettäessä erottuivat kerrokset. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja 25 haihdutettiin.
Jäännöstä sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia yhdessä 500 osan kanssa etikkahappoa, 500 osan kanssa vettä ja 500 osan kanssa kloorivetyhappoliuosta. Jäähdytyksen jälkeen tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute j 30 pestiin ensin vedellä, sitten laimealla natriumhydroksi- diliuoksella ja haihdutettiin.
Jäännös kiteytettiin 2-propanolista; saanto 134,5 — osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-oksosykloheksaani-karbonitrii- liä; sp. 91,8 °C (välituote 1).
35 20 «5373
Esimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 17,6 osaa 1-(fenyylimetyyli)-piperatsiinia, 8,4 osaa etyyli-4-fluoribentsoaattia ja 45 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin ja refluksoi-5 tiin 22 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 500 osaan vettä.
Tuotetta uutettiin kolme kertaa bentseenillä. Yhdistetyt uutteet pestiin kolme kertaa runsaalla vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös sekoi-10 tettiin heksaaniin.
Tuote suodatettiin, pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa; saanto 12,5 osaa (77 %) etyyli-4-[4—(fe-nyylimetyyli)-l-piperatsinyyli]bentsoaattia (välituote 2).
15 Esimerkki 3
Seosta, joka sisälsi 14 osaa etyyli-4-(metyyliami-no)-1-piperidiinikarboksylaattia, 13 osaa (3-kloori-l-propenyyli)bentseeniä, 26,5 osaa natriumkarbonaattia ja 240 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja refluk-20 soitiin viikonlopun yli käyttäen vedenerotinta.
Reaktioseos jäähdytettiin, vettä lisättiin ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propa-. 25 nolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivat tiin; saanto 23,4 osaa (E)-etyyli-4-[metyyli-(3-fenyyli-2-propenyyli)amino]-1-piperidiinikarboksylaatti-etaani-dioaattia (1:1); sp. 160,2 °C (välituote 3).
I; 21 85373
Esimerkki 4
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 19 osaa 1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinolia, 15,2 osaa N,N-dietyy-lietaaniamiinia ja 180 osaa metyylibentseeniä, lisättiin 5 tipoittain (hitaasti) 14 osaa bentsoyylikloridia. Tämän jälkeen sekoitusta jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut bentsoyylikloridin hydrokloridisuo-la suodatettiin pois ja pestiin metyylibentseenillä. Suo-dos haihdutettiin. Öljyrcäinen jäännös puhdistettiin kroma-3Q tografioimalla silikageelipylväässä käyttäen trikloorime-taanin ja metanolin seosta (95:5) eluenttina. Puhtaat ja-keet otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuoläksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 18 osaa (54 %) /l-(fenyy-15 limetyyli) -4-piperidinyyli(7bentsoaatti-hydrokloridia; sp. 225,9°C (välituote 4).
Esimerkki 5
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 7,8 osaa 5 % natriumamidia bentseenissä ja 135 osaa metyylibentsee-2Q niä, lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 11,7 osaa bentseeniasetonitriiliä 45 osassa metyylibentseeniä, 25°C: ssa (jäähdytys oli välttämätön). Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia 3Q°C:ssa, siihen lisättiin tipoittain I liuosta, joka sisälsi 24,7 osaa etyyli-1-(fenyylimetyyli)- : 25 4-piperidiinikarboksylaattia 45 osassa metyylibentseeniä 3Q°C:ssa. Tämän jälkeen sekoitusta jatkettiin yön yli 8Q°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, 12 osaa etanolia li-: sättiin ja saatu seos kaadettiin jääveteen. Kerrokset ero- - - tettiin ja vesipitoinen kerros neutralisoitiin etikkaha- 30 polla, öljymäinen tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, saanto 12 osaa (38 %) o^-^hydroksi/1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli7-metylideeni7bentseeniasetonitriiliä; sp 191,9°C (välituo-—: 35 te 5).
200 osaan vettä lisättiin huolellisesti 200 osaa 22 85373 etikkahappoa samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Sitten siihen lisättiin tipoittain (hitaasti) 368 osaa rikkihappoa. 90 osaa - hydroksi-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidi-nyyli-metylideeni-bentseeniasetonitriiliä lisättiin ja 5 saatua seosta sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli.
Etikkahappo haihdutettiin ja jäännös kaadettiin murskattujen jäiden päälle. Seos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä, ja öljymäinen tuote uutettiin tri-kloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haih-10 dutettiin, saanto 79 osaa (96,3 %) 2-fenyyli-l-^l-(fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7etanonia jäänteenä (välituote 6).
Esimerkki 6
Seosta, joka sisälsi 93 osaa N-(2-kloorietyyli)-N-(3-klooripropyyli)-4-metyylibentseenisulfonamidia, 30,3 15 osaa 2,3-dimetyylibentsenamiinia, 63,6 osaa natriumkarbonaattia, 1 osa kaliumjodidia ja 240 osaa sykloheksanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin viikonlopun yli käyttäen ve-denerotinta. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin 20 kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja pienestä määrästä tetrahydrofuraania. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 47,8 osaa (53,3 %) l-(2,3-dimetyylifenyyli)heksa-hydro-4-^'(4-metyylifenyyli) sulfonyyli^-lH-l, 4-diatsepiinia; 25 SP 86,2°C (välituote 7).
Samalla tavalla valmistettiin myös: l-^2-metoksi-5-(trifluorimetyyli)fenyyli7piperatsiini-hydrokloridi; sp 226,8°C (välituote 8); l-/’(4-metyylifenyyli) sulfonyyli7~4-(2,4,6-trif luorifenyy-30 li)piperatsiini (välituote 9); 1- (3,5-dikloorifenyyli) heksahydro-4-/’(4-metyylifenyyli) -sulfonyyli7-lH-l,4-diatsepiini (välituote 10); 1-(3-kloorifenyyli)heksahydro-4-/(4-metyylifenyyli)sulfo-nyyli7-lH-l,4-diatsepiini, sp 116,6°C (välituote 11); 35 heksahydro-1- (2-metoksifenyyli) -4-/*(4-metyylifenyyli) sulfo-: nyyli7-lH-l,4-diatsepiini jäännöksenä (välituote 12); ja i, 23 85 373 heksahydro-l-//"(4-metyylifenyyli) sulfonyyli7-4-/3- (tri-fluoriraetyyli)-fenyyl^-lH-1,4-diatsepiini jäännöksenä (välituote 13).
Esimerkki 7 5 Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 180 osaa 1- ^(4-metyylifenyyli)-sulfonyyli^-4-(2,4,6-trimetyylifenyy-li)piperatsiinia ja 450 osaa vettä, lisättiin tipoittain 675 osaan rikkihappoa. Saatua seosta sekoitettiin ja ref-luksoitiin 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen seosta käsitellä tiin ammoniumhydroksidiliuoksella. Tuotetta uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saanto 70 osaa (69 %) 1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-piperatsiinia jäännöksenä (välituote 14).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 4-(3-metyylifenyyli)-4-piperidiinikarboksamidi (välituote 15); 1-(2,3-dimetyylifenyyli)heksahydro-lH-1,4-diatsepiini jäännöksenä (välituote 16); heksahydro-1-(2-metoksifenyyli)-1H-1,4-diatsepiini-mono-2Q hydrokloridi; sp 176,6°C (välituote 17); ja heksahydro-l-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli^-lH-1,4-diatse-piini-monohydrokloridi; sp 191,1°C (välituote 18).
Esimerkki 8
Seosta, joka sisälsi 7,9 osaa etyyli-3-okso-l-pyr-25 rolidiinikarboksylaattia, 5,35 osaa 3-metyylibentsenamii-nia, 1 osan 4 % tiofeeniliuosta metanolissa ja 200 osaa metanolia, hydrogenoitiin normaalissa paineessa ja 50°C: ssa yhdessä 2 osan kanssa 10 % palladium-hiili-katalyyt-tiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suo-30 datettiin ja suodos haihdutettiin, saanto 12,4 osaa (100 %) etyyli-3-/( 3-metyylifenyyli)amino/-l-pyrrolidiinikarboksy-laattia jäännöksenä (välituote 19).
Samalla tavalla valmistettiin myös: N-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidiini-35 amiinietaanidioaattia (1:1); sp 151,6°C (välituote 20); 24 85373 N-fenyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidiiniamiinia jäännöksenä (välituote 21); etyyli-3-/’(2,3-dimetyylifenyyli) aminq7-l-pyrrolidiini-karboksylaattia jäännöksenä (välituote 22); 5 etyyli-4-/2f3-(trifluoriraetyyli)fenyyli7aming7-l-piperidii- nikarboksylaatti-monohydrokloridia (välituote 2 3) ; N-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidiiniamii-nia jäännöksenä (välituote 24); ja etyyli-3-/Y3- (trifluorimetyyli) fenvyli7aminq7-l-pyrrolidii-1Q nikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 25).
Esimerkki 9
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 152 osaa 3-me-tyyli-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidonia 900 osassa metyyli-bentseeniä, lisättiin tipoittain 218 osaa etyylikarbono-15 kloridaattia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen sekoitusta jatkettiin yön yli samalla refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin vedellä ja kloorivetyhapolla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin, saanto 120,5 osaa (83 %) etyyli-3-metyyli-4-okso-l-2Q piperidiinikarboksylaattia; kiehumispiste 98-105°C 1 mm:n paineessa (välituote 26).
Esimerkki 1Q
Grignard-kompleksiin, joka oli juuri valmistettu 4,2 osasta l-bromi-3-klooribentseeniä, 5,4 osasta magne-25 siumia ja 135 osasta tetrahydrofuraania ja jota sekoitettiin ja refluksoitiin, lisättiin tipoittain 19 osaa l-(fe-—: nyylimetyyli)-3-piperidinonia. Lisäyksen jälkeen sekoi tusta jatkettiin 1 tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen seos kaadettiin jääveden ja 3Q 12,5 osan etikkahappoa seokseen. Kerrokset erotettiin. Vesikerrosta uutettiin trikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propa-nolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 26 osaa 35 (76 %) 3-(3-kloorifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidi- noli-hydrokloridia (välituote 27).
25 35373
Samalla tavalla valmistettiin myös: Etyyli-4-hydroksi-4-(2-tienyyli)-1-piperidiinikarboksy-laatti; sp 146,2°C; (välituote 28); etyyli-4-hydroksi-(1-naftalenyyli)-1-piperidiinikarboksy-5 laatti; sp 109,2-114,8°C; (välituote 29); etyyli-3- [4-kloori-3- (trifluorimetyyli) fenyylij-3-hydroksi-1-pyrrolidiinikarboksylaatti jäännöksenä; (välituote 30); etyyli-4-hydroksi-4-(2-naftalenyyli)-1-piperidiinikarbok-sylaatti jäännöksenä;(välituote 31); 1Q 3-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidinoli-hydrokloridi (välituote 32); cis-3-metyyli-4-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinoli jäännöksenä (välituote 33); etyyli-cis-4-(3-fluorifenyyli)-4-hydroksi-3-metyyli-l-pi-15 peridiinikarboksylaatti jäännöksenä (välituote 34); etyyli-cis-4-hydroksi-3-metyyli-4-(2-tienyyli)-1-piperi-diinikarboksylaatti jäännöksenä (välituote 35); etyyli-3-hydroksi-3-(2-tienyyli)-1-piperidiinikarboksy-laatti (välituote 36); 2Q 3-(3-fluorifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidinolihydro-kloridi (välituote 37); etyyli-4-(2,3-dimetyylifenyyli)-4-hydroksi-l-piperidiini-karboksylaatti (välituote 38); 3-(2,3-dimetyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidino-25 lihydrokloridi (välituote 39); 3-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinoli-hydrokloridi (välituote 40); etyyli-3-^4-kloori-3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-3-hydrok-si-l-piperidiinikarboksylaatti jäännöksenä (välituote 41); 30 3-(3-fluorifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinoli- hydrokloridi (välituote 42); etyyli-4-hydroksi-4-(3-metoksifenyyli)-3-metyyli-l-pipe-ridiinikarboksylaatti jäännöksenä (välituote 43); ja 3-(3-metoksifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinoli-35 hydrokloridi (välituote 44).
26 8 5 373
Esimerkki 11
Seosta, joka sisälsi 7 osaa 3-(2,3-dimetyylifenyy-li)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidinolihydrokloridia ja 200 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin ja ref-5 luksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Vettä lisättiin ja emäs vapautettiin ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Tuote pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen 1q eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Ensimmäinen fraktio otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin, saanto 0,7 osaa (12 %) 5-(2,3-di-metyylifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-(fenyylimetyyli)pyri-diiniä jäännöksenä (välituote 45). Toinen fraktio otettiin 15 talteen ja eluentti haihdutettiin, saanto 5,3 osaa (91 %) 5-(2,3-dimetyylifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenyylimetyyli) pyridiiniä jäännöksenä (välituote 46).
Esimerkki 12
Seosta, joka sisälsi 8 osaa 3-(3-metyylifenyyli)-20 1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinolihydrokloridia ja 150 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin, saanto 7,4 osaa (100 %) 2,3-dihydro-4-(3-metyylifenyyli) -1- (fenyylimetyyli) -lH-pyrrolihydrokloridia jäännök-25 senä (välituote 47).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1,2,3,6-tetrahydro-5-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyy-lijpyridiini jäännöksenä (välituote 48); ja 5-(3—fluorifenyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenyylimetyyli)-30 pyridiinihydrokloridi (välituote 49).
-· Esimerkki 13
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 13 osaa 3—(3— kloorifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidinolia 270 osassa metyylibentseeniä, lisättiin tipoittain 10,9 osaa etyy-35 likarbonokloridaattia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen I; 27 85373 sekoitusta jatkettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, se pestiin vedellä ja kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saanto 7 osaa 5 (58 %) etyyli-3-(3-kloorifenyyli)-3-hydroksi-l-piperidii- nikarboksylaattia jäännöksenä (välituote 50).
Esimerkki 14
Seosta, joka sisälsi 11,8 osaa N-(2,3-dimetyyli-fenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-3-piperidiiniamiinia ja 120 1Q osaa metanolia, hydrattiin normaalissa paineessa huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa 10 % palladium-hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin käyttäen Hyfloa, ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyt-15 täen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 99:1 - 95:5). Puhtaat jakeet otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaani-dioaattisuolaksi 2-propanolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 7 osaa (79,5 %) N-(2,3-2Q dimetyylifenyyli)-3-piperidiiniamiinietaanidioaattia (1:1); sp 161,6°C (välituote 51).
Samalla tavalla valmistettiin myös:
Etyyli-4-(1-piperatsinyyli)bentsoaatti; sp 102,6°C (välituote 52) ; 25 (4-piperidinyyli)bentsoaatti-hydrokloridi; sp 236,8°C (välituote 53) ; N-fenyyli-3-piperidiiniamiini; sp 79,8°C (välituote 54); N-(3-metyylifenyyli)-3-piperidiiniamiini jäännöksenä (välituote 55); 30 4-/73-metyylifenyyli)aminq7-4-piperidiinikarboksamidi jään nöksenä (välituote 56); 2- fenyyli-l-(4-piperidinyyli)etanonihydrokloridi; sp 198,6°C; (välituote 57) ; 3- (3-metyylifenyyli)piperidiini jäännöksenä (välituote 58); 35 3-(3-metyylifenyyli)-3-piperidinolihydrokloridi (välituo te 59) ; 28 85373 cis-3-metyyli-4-(3-metyylifenyyli)-4-piperidinoli jäännöksenä (välituote 60); 3-(3-fluorifenyyli)-3-piperidinolihydrokloridi (välituote 61) ; 5 3-(2,3-dimetyylifenyyli)-3-piperidinoli-hydrokloridi-hemi- hydraatti;sp 135,5°C (välituote 62); 3-(2,3-dimetyylifenyyli)piperidiini jäännöksenä (välituote 63) ; 3-(3-metyylifenyyli)-3-pyrrolidinoli (välituote 64); IQ 3-(3-metoksifenyyli)-3-piperidinoli-hydrokloridi jäännöksenä (välituote 65); 3-(3-fluorifenyyli)-3-pyrrolidinoli-hydrokloridi jäännöksenä (välituote 66); ja 3- (3-metoksifenyyli)-3-pyrrolidinoli-hydrokloridi jäännök-15 senä (välituote 67).
Esimerkki 15
Seosta, joka sisälsi 13,10 osaa etyyli-^72,3-di-metyylifenyyli)amino^-l-pyrrolidiinikarboksylaattia, 28 osaa kaliumhydroksidia ja 240 osaa 2-propanolia, sekoi-20 tettiin ja refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen. Tuote uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, saanto 6 osaa (63 %) N-(2,3-dimetyylifenyyli)-3-pyrrolidii-niamiinia jäännöksenä (välituote 68).
25 Samalla tavalla valmistettiin myös: (E)-N-metyyli-N-(3-fenyyli-2-propenyyli)-4-piperidiini-amiini-dihydrokloridi-hemihydraatti; sp 240,2°C (väli-; tuote 69); N-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-4-piperidiiniamidi-dihyd-30 robromidi; sp 253,2°C (välituote 70); N- (3-metyylifenyyli) -3-pyrrolidiiniamiini-etaanidioaatti (1:2); sp 180°C (välituote 71); 4- (2-tienyyli)-4-piperidinoli; sp 145,9°C (välituote 72); : ‘ 4-(1-naftalenyyli)-4-piperidinoli; sp 185,1-187,8°C (väli- 35 tuote 73) ; 3-/4-kloori-3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-3-pyrrolidinoli; li 29 85373 sp 138,4-142,1°C (välituote 74); 4-(2-naftalenyyli)-4-piperidinoli (välituote 75); N-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-3-pyrrolidiiniamiini-di-hydrokloridi (välituote 76); 5 cis-4-(3-fluorifenyyli)-3-metyyli-4-piperidinoli jäännök senä (välituote 77); cis-3-metyyli-4-(2-tienyyli)-4-piperidinoli jäännöksenä (välituote 78); 3- (2-tienyyli)-3-piperidinoli (välituote 79); IQ 3-(3-kloorifenyyli)-3-piperidinoli-hydrokloridi (välituote 80 ) ; 4- (2,3-dimetyylifenyyli)-4-piperidinoli (välituote 81); 4-(3-kloorifenyyli-3-metyyli-4-piperidinoli jäännöksenä (välituote 82); 15 3-/*4-kloori-3- (trif luorimetyyli) fenyyIiJ-S-piperidinoli (välituote 83) ; ja 4-(3-metoksifenyyli)-3-metyyli-4-piperidinoli jäännöksenä (välituote 84) .
Esimerkki 16 2Q Seosta, joka sisälsi 3 osaa 3-(3-fluorifenyyli)- 3-piperidinoli-hydrokloridia ja 100 osaa 6N kloorivetyhap-poliuosta, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin veden ja ammo-niumhydroksidin seokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaa-25 nilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja -;·· haihdutettiin, saanto 2,2 osaa (96 %) 5-(3-fluorifenyyli)- 1.2.3.6- tetrahydropyridiiniä jäännöksenä (välituote 85). Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi- valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 3Q 4-/4-kloori-3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-l,2,3,6-tetrahydro-pyridiinihydrokloridia (välituote 86); 1.2.3.6- tetrahydro-4-(2-tienyyli)pyridiini-hydrokloridi (välituote 87); 1.2.3.6- tetrahydro-4-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli^pyridiini ..... 35 jäännöksenä (välituote 88) ; 1.2.3.6- tetrahydro-4-(1-naftalenyyli)pyridiini-hydroklori- 30 85373 di; sp 277,5°C (välituote 89); 1,2,3,6-tetrahydro-5-(3-metyylifenyyli)pyridiini-hydro-kloridi (välituote 90); 3,4-dihydro-3-(2-tienyyli)-lH-pyrroli jäännöksenä (väli-5 tuote 91); ja 3- (2-tienyyli)pyrrolidiini jäännöksenä (välituote 92).
Esimerkki 17
Seosta, joka sisälsi 6,5 osaa 5-(3-fluorifenyy-li)-1,2,3,6-tetrahydro-l-(fenyylimetyyli)pyridiini-hydro-1Q kloridia ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalissa paineessa ja 50°C:ssa 1 osan kanssa 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin, saanto 4,5 osaa (100 %) 3-(3-fluorifenyyli)-piperidiini-hydro-15 kloridia jäännöksenä (välituote 93).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 4- (2-tienyyli)piperidiini-hydrokloridi (välituote 94); ja 3-(3-metyylifenyyli)pyrrolidiini-hydrokloridi jäännöksenä (välituote 95).
2Q Esimerkki 18
Seosta, joka sisälsi 21 osaa N-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini-dihydrokloridia, 9 osaa poly(oksimetyleeniä), 15 osaa kaliumasetaattia, :·. 2 osaa 4 % tiofeenin metanoli liuos ta ja 200 osaa metanolia, 25 hydrogenoitiin normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 4 osan kanssa 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois käyttäen Hyfloa ja suodos haihdutettiin. Jäännöksestä vapautettiin vapaa emäs ammoniumhydroksidilla, ja sitä 3Q uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatet- ..... tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografi- : : - sesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina trikloori- metaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 99:1). Puhtaat jakeet otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. 35 Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa.
3i 85373
Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2,4 osaa (75 %) N-metyyli-N-(3-metyylifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-4-pipe-ridiiniamiini-dihydrokloridi-hemihydraattia; sp 2Q1,3°C (välituote 96).
5 Seosta, joka sisälsi 9 osaa N-metyyli-N-(3-metyy- lifenyyli)-1-(fenyylimetyyli)-4-piperidiiniamiini-hydro-kloridi-hemihydraattia ja 200 osaa metanolia, hydrogenoi-tiin normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa kahden osan kanssa 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Kun lasket-1Q tu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin käyttäen Hyfloa, ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suolatettiin ja kuivattiin, saanto 1,5 osaa (60,9 %) N-metyyli-N-(3-metyylifenyyli)-4-piperidiiniamiini-hydrokloridi-monohyd-15 raattia; sp 209,1°C (välituote 97).
B. Lopullisten tuotteiden valmistus
Esimerkki 19
Seosta, joka sisälsi 47,6 osaa lH-imidatsolia, 33,6 osaa 50 % natriumhydrididispersiota ja 750 osaa N,N-20 dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Saatu liuos lisättiin 106 osaan 3,6-dikloo-ripyridatsiinia, joka oli 750 osassa N,N-dimetyyliform-amidia, ja koko seosta sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kui-25 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin, pestiin petroli-eetterillä ja kuivattiin, saanto 48,5 osaa 3-kloori-6-(lH-imidatsol-l-yyli)pyridatsiinia^ sp 182,9°C (yhdiste 1).
Esimerkki 20 30 Seosta, joka sisälsi 3 osaa 3,5-dimetyylifenolia, 1,25 osaa 5Q % natriumhydrididispersiota ja 25 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 4,5 osaa 3-kloori- 6-(lH-ircidatsol-l-yyli)pyridatsiinia 25 osassa N,N-dimetyy-35 liformamidia, ja koko seosta sekoitettiin viikonlopun yli 32 8 5373 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanonista, saanto 3,5 osaa 3-(3,5-dimetyylifenoksi)-6-(lH-imidatsol-5 1-yyli)-pyridatsiinia, sp. 169,8°C (yhdiste 2).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-(lH-imidatsol-l-yyli)-6-(4-metyylifenoksi)-pyridatsiini; sp 146,9°C (yhdiste 3); 3-(lH-imidatsol-l-yyli)-6-(3-nitrofenoksi)pyridatsiini; 1Q sp 171,5°C (yhdiste 4) ; ja 3-(4-kloorifenoksi)-6-(lH-imidatsol-l-yyli)pyridatsiini; sp 165,8°C (yhdiste 5).
Esimerkki 21
Seosta, joka sisälsi 4,5 osaa 3-kloori-6-(lH-irnid-15 atsol-l-yyli)pyridatsiinia, 3,2 osaa 4-bromifenolia, 4,2 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 2-propanonia, sekoitettiin ja refluksoitiin viikonlopun yli. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veden ja 2,2'-oksibispro-paanin seokseen. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros 2Q kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, saanto 3,5 osaa 3-(4-bromifenoksi)- 6-(lH-imidatsol-l-yyli)pyridatsiinia; sp 168,4°C (yhdiste 6).
Esimerkki 22
Seosta, joka sisälsi 4,35 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-25 4-oksosykloheksaanikarbonitriiliä, 3,3 osaa 1-(3-piperat-sinyyli)pyridatsiinia, 0,2 osaa 4-metyylibentseenisulfoni-happoa ja 360 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja ref-luksoitiin yön yli käyttäen vedenerotinta. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin, saanto 7,3 osaa (100 %) 30 1-(4-fluorifenyyli)-4-^4-(3-pyridatsinyyli)-1-piperatsinyy- li/- 3-syklohekseenikarbonitriiliä jäännöksenä (yhdiste 7).
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 7,3 osaa l-(4-fluorifenyyli)-4-/4-(3-pyridatsinyyli)-l-piperatsinyyli7“ 3-syklohekseenikarbonitriiliä, 1 osan 3Q % natriummetoksi-35 diliuosta ja 240 osaa metanolia, lisättiin osissa Q,8 osaa 33 85373 natriumboorihydridiä. Tämän jälkeen sekoitusta jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla.
Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös 5 kiteytettiin 2-propanolista, saanto 4,5 osaa (61,5 %) 1-(4 — fluorifenyyli)-4-£4-(3-pyridatsinyyli)-1-piperatsi-nyyli^sykloheksaanikarbonitriiliä, sp 188,7°C (yhdiste 8). Esimerkki 23
Seosta, joka sisälsi 3,1 osaa 3,6-diklooripyridat-1Q siinia, 3 osaa 1-(2-fluorifenyyli)piperatsiinia, 3,2 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 72 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin viikonlopun yli 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin trikloorimetaaniin.
15 Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 98:2) eluenttina. Puhtaat jakeet kerättiin ja eluent-ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 20 2,21-oksibispropaanin seoksesta, saanto 4,5 osaa (77 %) 3-kloori-6-/4-(2-fluorifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyridat-siinia; sp 148,0°C (yhdiste 9),
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin ; 25 myös: emäs 30 ____________ 1 2 .
··· No. R R Ä Spec 10 Cl H (CH2>2-N-(2-C2H5-C6H4) 107,9 (CH2>2 35 11 |”V H (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) 177,7
^ <«2>2 I
34 85 373
Nro Rl R2 A Sp °C
12 Cl H (CH-J.-N-O-C-H.-C-HJ 119,8 2 2 I 2 5 6 4 1 (<^V2 13 Cl H (CH2)2-N-(5-CH3-2-pyrldlnyyli) 226,2 (k>2 14 Cl CH3 (CH2)2-ljl-(3-CH3-C6H4) 152,7 (ch2)2 15 Cl H (CH ) -N-[2,4,6-(CH ) -C H ] 149,8 2 2 | 3 3 6 2 <CH2>2 16 Cl CH (CH ) -N-(3-Cl-C H,) 163.5 3 2 2 | 6 4 <CH2>2 17 Cl H (CH ) -N-(2-Br-C H ) 191.4 2 2 | 6 4 (CK2>2 18 Cl H (CT.)*-CH-NH-(3-CH--C£Hj 156.8 2 2 | 3 6 4 1 (CH2>2 19 Cl H ^CH ) -N“(2,3-Cl -C H ) 160,6 2 2 I 2 6 3 <<^H2)2 20 Cl CH3 (CH2)2-N_(3-CF3~C6H4) 176/6 (®2,2 21 Cl H (CH_)_-CH-C,H_ 122.7 • - 2 i | o D f <α,2>2 22 Cl H (CH.) -CH-(3-CH -C,H.) 107,5 2 2 | 3 6 4 ' (ch2)2 23 Cl H (CHJ -CH-(3-CP -C H ) 69,8 2 2 | 3 6 4 _i£H2>2__ I; 35 85373
Esimerkki 24
Seosta, joka sisälsi 2,7 osaa 3,6-difluoripyridat-siinia, 4,6 osaa 1-/5-(trifluorimetyyli)fenyyli/piperat-siinia, 3,2 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimet-yyliformamidia, sekoitettiin yön yli 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin 2-propanolista, saanto 3 osaa (46 %) 3-fluori- 6-/4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli/-l-piperatsinyyli7pyri-datsiinia; sp 131,5°C (yhdiste 24).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-6-fluoripyrid-atsiini; sp 144,1°C (yhdiste 25); 3-fluori-6-/3-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyrid-atsiini; sp 128,1°C (yhdiste 26) ja ^5 3-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli/- 6-fluoripyridatsiini, sp 105,2°C (yhdiste 27).
Esimerkki 25
Seosta, joka sisälsi 4,5 osaa 3,6-diklooripyrid-atsiinia, 5,2 osaa 1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-metyylifenyy-li)pyridiiniä, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 72 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin yön yli noin 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin ja vettä lisättiin jäännökseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanil-la. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään-25 nös puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seos (98:2). Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2,1 osaa (24 %) 3-kloori-6-/3,6-dihydro-4-3Q ( 3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli/pyridatsiinia; sp.
122,2°C (yhdiste 28).
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 36 e 5 373
Ri_»-V ΓΛ \=/ w R1 A Suola tai _
Sp C
eiras * 29 Cl (CHo)o-N-(4-CHo0-C,H.) emäs 183,3 2 2)3 6 4 9 (CH2>2 30 Cl CH -CH(CH«)“N“(4-CH-O-C-H-) " 133.5 2 3 | 3 6 4 1 (CH2>2 31 Cl (CH-) _-N- (2-tiatsolyyli) » 221,9 <k>2 32 Cl (CH*)*-N-(3-C1-C-H.) " 146,6 i 2 2 | 6 4 f (iH2>2 33 Cl (CH,),-N-C.H_ ” 172,0 2 2 | O 5 * (CH2>2 34 Cl (CH,),-N-(2-CH,0-C,HJ " 144,5 2 2 | 3 6 4 ' (CH2>2 35 Cl <CH2>2-N-(4-CH3-C6H4) " 188,6 <<ίΗ2>2 36 Cl (CH2)2-N-[3,4-(CH3)2-C6H3] " 162,6 (c!h2)2 37 Cl (CH2)2-N-(2-pyrimldinyyli) " 207,7 (k>2 38 Cl (CH2)2-N-[2,3-(CH3)2-C6H3] " 164,6 <CH2>2 39 Cl (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) " 140,1 (CH2>2 40 Cl CH.,-CH(CH->-N-(2-Cl-C,.H,) " 118,2 2 3 | O 4 · (CH2)2 37 85373 41 Cl (CH ) -N~(4-C H 0C(0)~C H ) emäs 200,6 2 2 | 2 5 6 4 ' (CH2)2 42 Cl (CH2)2-N-[2,4-(CH3)2-C6H3] " 155,8 <™2)2 43 Cl CH--CH(CH.)-N-(4-CH -CcH.) " 124,4 2 3 | 3 6 4 <CH2)2 44 Cl (CH2)2-N-(2-CH30.5-CF3-C6H3) " 160,0 (™2)2 45 Cl (CH_)_-N-CH(C,Hr)0 » 156,4
Z Z | 6 D Z
(CH2>2 46 Cl CH,-CH(CH,)-N-(3-CH,-C,H.) » 114,8 2 3 | 3 6 4 (CH2>2 47 Cl (CH,)_-N-(3-P-C,HJ ·· 153,1 2 2 | 6 4 <CH2>2 48 Cl (CH_)--N-(3-CN-2-pyridlnyyli) „ 177,3 <K>2 49 Cl (CH*) "N"C H -C(0)“(4-Cl-C H ) M 262f5 2 2 | 6 4 6 4 (CH2>2 50 Cl CH,-CH(CH,)-ll-(4-Cl-C.H,) " 161,3 2 3 | 6 4 <CH2>2 51 Cl (CH2)2-N-[3,4-(CH30)2-C6H3l " 149,5 (CH2>2 52 Cl CH--CH(CH,)-N-C,He ·· 145,9 Z 3 | O j (CH2>2 53 Cl <CH,),-N-(4-OH-C,H.) » 203,5 2 2 | 6 4 <CH2>2 54 Cl (CH,>,-CH-NH-C.H_ · 149,6
Z Z | 6 O
(CH2)2 55 Cl <CH2)2-N-<3.S-C12-C6H3> " 167,2 ώ,2>2 56 Cl (CH2>2-N-[3.5-(CH3)2-C6H3] “ 164,7 <™2>2 38 85373 57 Cl CH -CH~NH~ |"2,3- (CH ),-C H 1 HCl 218.0 2 | · 3 2 o T 9 tCH2>3 58 Cl CH.,-CH-NH-(3-CH--C,H,> emäs 161.9 2 j 3 6 4 9 (CH2>2 59 Cl CH--CH-MH-C.H. HCl 142.2
2 | O D
(CH2>3 50 Cl (CH,),-N-(3-Cl-C.H.) emas 123,0 2 3 | 6 4 9 (CH2>2 51 Cl CH.-CH-NH-(3-CH,-C,H.) HCl 176.5 2 I 3 6 4 ' (tH2>3 52 Cl (CH_)_-N-(2.4-Cl^C,H-) emäs 185,2 2 2 | 2 6 3 <CH2>2 53 Cl (CH2)3-N-[2.3-(CH-)=C.H3] " 118,0 ώ2>2 54 Cl (CH2)3-N-(3.5-Cl2-C6H3) " 174,9 lk>2 ?6H5 55 Cl (CH_) -C-C(0)-NH-C£Hc 224.4 2 2 ] O j (CH2>2 56 Cl (CH-),-CH-N(CH,)(3-CH,C,H,) " 136,5 .... 2 2 j 3 3 6 4 9 <CH2)2
OH
57 Cl (CH*).-C-CH0-(4-Cl-CÄH.) 172,9 2 2 I 2 6 4 f (CH2>2 OCH, ..... | 3 68 Cl (CH.)--C-C,H_ " 147,6 2 2 | 6 5 9 <CH2>3 39 85373
OH
59 Cl (CH-)_-C-(3-CF.-CcHj HCl 194,5 2 2 | 3 o 4 1 (ch2)2 I 2 3 70 Cl (CH0).-C-(4-CH_-c,Hj emäs 221.8 2 2 | J o 4 (CH2>2 CH-I 3 71 Cl (CH_) _-CH-N-CH_-CH=CH~C.Ht. " 95.2 2 2 | 2 o j * (CH2)2
OH
72 Cl (CH0)_-l:-(3-Br-4-Cl-C,H.) " 199,6 2 2 | Do ' (CH2>2 73 Cl CH*-CH-NH“C-H_ « 167.9 2 | 6 5 ' <CH2»2 74 Cl (CH.).-CH-0-C(0)-C,Hc " 120,9 2 2 | o j ' (a,2>2 CH_ I 3 75 Cl (CH2)2-C-CH2-CH3 " 80,4 (CH2>2 C(0)-0CH3 76 Cl (CH-)0-(!:-NH-(3-CF.-C,H.) " 119,0 2 2 | 3 6 4 (iH2>2 77 Cl CH ~CH=C-(3-CP -C H ) " 120,8 2 | 3 6 4 ' <CH2>2 C^H„ I6 5 78 Cl (CH-)_-C-C,H,. 178,7 2 2 | O 3 ' (CH2>2
OH
: I
79 Cl (CH_) -C-(3-CH.-CcH.) 140,4 2 2 | 3 6 4 ' 7 <CH2>2 40 85373 80 Cl CH -CH~NH“[(2,3-CH ) C,H.] emäs 163,2 2 | 3 2 6 3 (CH2>2 81 Cl (CH_) -N-(2-CH_-CcHj " 148.0 2 2 | 3 o 4 ' <CH2)2 C(0)-MH_ 82 Cl (CH )-C“(3“CH -C.H ) " 237.8 2 2 | 3 6 4 <CH2>2 83 Cl (CH„) -CH-CO-(3-CF -C^H,) " 126,0 2 2 | 3 6 4 1 (CH2>2 B4 Cl (CHJ -N-(3-CH^O-C H ) HCl 173,8 2 3 | 3 6 4 ' (CH2)2 85 Cl (CH.) -CH-(4-CH_-C,H.) emäs 127,9 2 2 | 3 6 4 1 (CH2>2
OH
B61 Cl CH.-CH(CH.)-C-(3-CF.-CcH.) " 163,8 2 3 | 3 6 4 1 !CH2>2 ?" .
B7 Cl (CH ) -C-(2-tienyyli) " 162,7 2 2 | <CH2>2 88 Cl CH -CH-NH-(3-CP -C H ) " 152,0 2 | 3 6 4 (ch2)2 89 Cl (CH2)2-N-(2-kinolinyyli) " 207,7 (k'2 90 Cl (CH2)2-C-(2-tienyyli) " 156,4 ch2~ch cls -muoto 4i 85373 91 Cl CH~CH_(4~Cl_C.H.) emäs 118,9 2 | 6 4 <CH2)3
OH
92 Cl (CH.).-C-(3-Cl-C,H.) " 206,0 2 2 | 6 4 (<bV2 93 Cl (CH_)o-CH-0-(4-F-C<.H.) " 147,0 Z Z | 0 4 (CH2>2 94 Cl (CH,),-C-(4-Cl. 3-CP,-C.H,) " 137,5 Z Z il J O J '
CH2“CH
OH
95 Cl (CH.)_-C-(3-CH.O-CrH.) " 134,7 2 2(3 6 4 ' (CH2>2 96 Cl (CH_).-N-CH_-(2-CH,-C,H.) " 134.7 2 2 | 2 3 6 4 f (^H2)2
OH
971 Cl CH -CH(CH_)-C-(3-CH0-C,H.) " 154.0 2 3(3 6 4 ’ <CH2>2 38 Cl (CH,),-CH-tm-(3-Cl-C.H.) “ 153,3 2 2 | 6 4 1 (CH2>2
OH
991 Cl CH -CH(CH.J-C-(3-F-C,Hj » 160.5 2 3 | 6 4 1 <CH2>2
OH
1001 Cl CH.-CHtCH.J-C-U-tienyyli) " 148.1 2 3 | ’ (CH2>2 101 Cl (CH,),-CH- (IH-indol-3-yyli) .. 182,7 cls-muoto 42 85373
OH
102 Cl (CH0).-C-(3-P-C,H.) emäs 156,8 2 2 I 6 4 ' <^2>2
OH
103 Cl (CH2)2-C-[2.3-(CH3)2-C6H3] 175,0 (CH2)2
OH
104 Cl (CH_)_-C-(l-naftalenyyli) " 201,8 2 2 | f (CH2>2
OH
105 Cl CH_-CH(CH,)-C-(3-Cl-C,Hj HC1 200 2 3 | v 4 <CH2>2
OH
106 Cl (CH2)2-C-(4-Cl. 3-CF3-C6H3) emäs 208,4 <iH2>2
OH
107 Cl (CH2)2-C-(4-Br-C6H4) " 169,4 (k}2
OH
108 Cl (CH2)2-C-(CH2)3-C6H5 105t1 "k>2
OH
109 Cl (CH_).-C-(4-Cl-C,H.) " 161,5 2 2 | 6 4 ' (CH2>2
OH
110 Cl (CH2)2-|-(4-CH3-C6H4) " 123,1 ^H2>2
OH
111 Cl (CH_)-~C-(4-P-C-H.) " 156.6 2 2 | 6 4 r (CH2>2 I: « 85373 112 Cl (CH ) -c—(1-naftalenyyli) emäs 138,4
2 2 II
CH--CH
O 2 113 CHjO-C (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) " 185,5 (ch2)2
OH
114 Cl (CH2)2-C-[4-CH(CH3)2-C6H4l " 136,5 <i«2)2
OH
115 Cl (CH2)2-C-(CH2)4-C6H5 " 106,2 (ά2)2
OH
116 Cl (CH.)--i-(CH.)_-C,H_ ·' 147,3 2 2 | 2 2 o 5 ' (ώ2}2
OH
117 Cl (CH0)0-C-(2JiaftalenyY1i) .. 196,1 2 2, ' ^2)2 118 Cl (CH_)_-N-(4-NO.-C,H.) HC1.1/2H-0 266,7 2 2 | 2 6 4 2 ' (CH2)2
OH
119 Cl (CH_)„-C-(4-CH_0-C,H.) emäs 173,7 2 2 | J O 4 (α)2)2 120 NC (CH-)--N-(3-CH,-C,H.) " 179r8 2 2 j 3 o 4 lCH2>2 121 Cl (CH-)_-C-(4-Cl-C-H.) " 204,5 2 2 || o 4 1 ch2-ch 122 Cl CH_-CH(CH-)-C-(3-OCH_-C,H.) HCl 196,1 2 3 | 3 6 4 * <CH2>2
OH
L23 Cl (CH2)2-C-CH3 eit,as 125,1 (“2>2 __________4_4____________________ 8 5 373________ L24 CH OOC (CH ) -C-(3-CH -C,H ) emäs 159.6 •i 22 || 364 / ch2-ch N=\ 125 I N- (CH2>2-C-(3-CH3-C6H4) " 164,8 L=/ ch2-ch 126 Cl (CH2>2-N-(1-naftalenyyli) » 156f6 (Ch2)2
OH
127 CH-OOC (CH_) -C-(3-CH_-C,H.) 3 2 2 I 3 6 4 !CH2>2 128 Cl CH -C-(2-tienyyli) " 210.7 ch^-Hh 129 I (CH_) -C-(3-CH_-C,H.) " 145,4 2 2 f > 3 o 4
CH2-CH
130 CN (CH_) -C-(3-CH_-C,H ) " 138.0 2 2 n 3 O 4 /
CH--CH 1 OH
131 Cl (CH_)_—C- (2—pyridinyyli) (iH2>2 132 Cl (CH2)2“C-(2- pyridinyyli) "
CH2-CH
133 Cl (CH.)o-C-CH0 2 2 1, 3 ch2-ch 134 Cl (CH-)--C-(CH_),-CH- 2 2 i| 2 3 3
CH2'CH
Samalla tavalla valmistettiin myös:
Etyyli-4-(6-kloori-5-metyyli-3-pyridatsinyyli)-1-piper-atsiinikarboksylaatti; sp. 132,2 °C (yhdiste 135).
li 45 85373
Esimerkki 26
Seosta, joka sisälsi 5 osaa 1-(3-metyylifenyyli)-piperatsiini-dihydrokloridia, 10,6 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 1 5 tunnin ajan 65°C:ssa. Sitten siihen lisättiin 7,2 osaa 3,6-dibromipyridatsiinia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli noin 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote suodatettiin ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haih-1Q dutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 4,1 osaa (61,5 %) 3-bromi-6-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyridatsiinia; sp 145,7°C (yhdiste 136).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 15 3-bromi-6-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyri- datsiini; sp 166,7°C (yhdiste 137); 3-bromi-6-/4-(3-kloorifenyyli)-1-piperatsinyyli7pyridat-siini; sp 158,7°C (yhdiste 138); 3-bromi-6-/4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-l-piperatsinyyli7“ 20 pyridatsiini; Sp 154,3°C (yhdiste 139); 3-bromi-6-/4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli/pyridatsii-ni; sp 164,8°C (yhdiste 140); 3-bromi-6-/4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-l-piperidi-nyyli/pyridatsiini-monohydrokloridi; sp 222,5°C (yhdiste 141); 25 3-bromi-6-^3,6-dihydro-4-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-l(2H)- pyridinyyli7pyridatsiini; sp 130,6°C (yhdiste 142); 1-(6-bromi-3-pyridatsinyyli)-4-(3-kloorifenyyli)-heksa-hydro-lH-1,4-diatsepiini; sp 148,8°C (yhdiste 143); 3-bromi-6-</4- (3-brom.ifenyyli) -l-piperatsinyyli/pyridatsii-30 ni, sp 179,8°C (yhdiste 144); ja 3-bromi-6-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridi-nyyli7pyridatsiini; sp 127,1°C (yhdiste 145).
Esimerkki 27
Seosta, joka sisälsi 4,5 osaa 3,6-diklooripyridat-____ 35 siinia, 4,9 osaa N-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~3-pipe- 46 8 5 3 7 3 ridiiniamiinia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 180 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön yli noin 65°C: ssa. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haih-5 dutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 99:1) eluenttina. Puhtaat fraktiot kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin (suodos otettiin 10 talteen) ja kuivattiin, saanto 1,2 osaa (16,8 %) 1—(6 — kloori-3-pyridatsinyyli)-N-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-3-piperidiiniamiinia; sp 92,6°C (yhdiste 146). Suodos, joka oli otettu talteen, muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 15 2,6 osaa (32,9 %) 1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-N-^3-(tri- fluorimetyyli)fenyy11^-3-piperidiiniamiini-hydrokloridia; sp 173,5°C (yhdiste 147).
Esimerkki 28
Seosta, joka sisälsi 3 osaa 3,6-diklooripyridat-2Q siinia, 6,1 osaa N-^3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~4-pipe-ridiiniamiini-dihydrobromidia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 18Q osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 24 tuntia 6Q°C:ssa. Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, se kaadettiin veteen. Tuote uutettiin metyy-25 libentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografisesti silikageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 97:3) eluenttina. Puhtaat jakeet otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin.
3Q Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2,5 osaa (47 %) l-(6-kloo-ri-3-pyridatsinyyli)-N-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7~4-piperidiiniamiinia; sp 117,9°C (yhdiste 148).
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalent-35 tisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: li 47 85373 »i-jrrO'
No. R1 R2 R3 A Suola tai emäs Sp 149 Cl H H (CH-)--N-(4-Cl-C,H J emäs 209,7 2 2 | 6 4 ' !CH2>2 150 Cl H H (CH_).-N-(2-Cl-C,H.) " 184.7 2 2 | 6 4 · (CH2>2 151 Cl H H (CH_)--N-(3-CH,0-C,H„) " 127.0 152 Cl H H (CH_) -N-(4-F-C£Hj " 197,4 2 2 | 6 4 r (CH2>2 153 Cl H H (CH2)2-|l-(3.4-Cl2-C6H3) " 160,5 <CH2>2 154 Cl H H (CH2>2-M-[2.6-(CH ) -C6H3) ” 124,4 <™2>2 155 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH*)--N-[2.3-(CH.)--C.H,] " 209,2 2 2 | 3 2 0 3 r (ch2)2 156 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH,),-»-(2-CH,0-C,H,) ” 178,6 2 2 | 3 6 4 f (CH2)2 157 Cl -CH=CH“CH»CH- (CH*) -N-C£Hc " 170.2 2 2 j 6 0 ' <CH2>2 48 85373 158 Cl -CH=CH-CH-CH- (CH,1 -N-(3-CP -C,H ) „ 167.2 2 2 | 364 emäs r (ch2>2 159 Cl -CH=-CH-CH=CH- (CH-)^-H-(3-Cl-C^HJ " 167.0 2 2 | 6 4 * (CH2!2 160 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH..)--N-(3-CH,-C.H.) " 135.6 2 2 | 3 6 4 ' (ch2>2 161 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH_)_-N-(3,5-Cl -C£H_) " 225f6 (ch2>2
OH
162 Cl H H (CH-).-<!:-(3,4-C1--C,H,) '· 196,3 2 2. 2 0 3 1 (CH2)2 C(0)0~CH_CH_ I 2 3 163 Cl H H (CH.).-C-(3-Cl-C,Hj .· 155,5 2 2 I 6 4 7 <0H2)2 C(0)-NH.
| 1 164 Cl H H (CHJ -C-NH-(3-CH -C H ) " 195,1 2 2 | 3 6 4 1 (ch2)2 165 Cl H H (CH_) -N-(3-Br-C,H.) " 157,1 2 2 | 6 4 r (ch2)2 0-(CH2)3-(l-piperi- 166 Cl H H (CH2)2-C-C6H5 dmyyli) „ 137|i (ch2>2 (CH2)2-CH3 167 Cl H H (CH_)--C-C,Hc » 136,8
2 2 j O O
(ch2i2 49 85373 168 Cl H H CH -CH-(3-CF -C^H) 1/2 (COOH),, 155,2 ' 2 | 3 6 4 2 1 (CH2>2 169 Cl -CH=CH-CH=CH- (CH-) -N-(2,3-Cl--C-H0) emäs 218f5 2 2 | 2 6 3 9 <CH2>2 Π0 Cl H H (CH,),-N-C.H_ " 132,7 2 3 | O D ' (ch2)2 171 Cl H H (CH-) -CH-CO-CH -CÄHc " 130,2 2 2 1 2 6 6 ' (4η2>2 172 Cl H H (CH_) -CH-(3~CF - C^Hj " 121.7 2 3 | 3 6 4 f CT2 173 Cl H H (CH-) -CH-CH -CO-(3-F-C_H .) .. 156,2 2 2 | 2 6 4 (iH2>2
OH
174 Cl H H (CH ) -C-(3-Cl_C H ) " 170,4 2 2 f 6 4 / CH2 175 Cl H H (CH ) -N-(3_CF ~C H ) " 144.7 2 3) 3 6 4 ' (CH2>2
OH
i 176 Cl H H CH^-C-C^H^. « 138,0 (CH2J3
OH
177 Cl H H CH -C-(3-CF -C H ) " 95.0 2 I 3 6 4 (^H2>3
H
178 Cl H H (CH.) -C-C,H_ " 107,5 2 3 Ah/ 5
H
179 Cl H H (CHj,-C-(3-CH -C,H,) HBr 193,0 2 3 | 3 6 4 » ch2 i/2 ch3-choh-ch3 50 85373
OH
180 Cl H H (CH ) -C-(3-CH -C H ) emäs 104,4 2 3 | 3 6 4 ' CH2
OH
181 Cl H H (CH ) -C-(2-tienyyli) " 154,0 2 3 | CH2
OH
182 Cl H H (CH.) -i-O-Cl-C^Hj " 121.7 2 3 j 6 4 ' ch2
H
183 Cl H H (CH_) -C-(3“P-C,H.) » 91,5 2 3 | 6 4 ' ch2
OH
184 Cl H H (CH ) -C-(3-P-C H ) 119.3 2 3 | 6 4 * CH2 185 Br H H (CH ) -N-(CH )-CH HC-COOH 197.3 22| 2365 m ’ (ch2>2 hooc-ch
OH
186 Cl H H (CH ) -C-[2,3~(CH ) -C H ] emäs 183,7 2 3 3 2 6 3 ^H2
H
187 Cl H H (CH2)3-C-[2.3-(CH3)2-C6H3] " 115,7 'ch2
OH
188 Cl H H (CH ) -C-(3-CH -C H ) '· 164,4 2 2 | 3 6 4 ’ CH2 189 Cl H H (CH ) -CH=C-(3-CH_-C,H ) " 94.6 2 2 | 3 o 4 r ch2 51 85373
- - I
190 Cl H H (CH^^'CH-^-tienyyli) emäs 127,0 (ch2)2
OH
191 Cl H H (CH ) -CH-(3~OCH -C H ) HCl 193.8 2 3 | 3 6 4 ' CH2 192 Cl H H (CH_) -CH-(3-OCH -C,HJ emäs 102,1 2 3 I 3 6 4 ' ch2
OH
193 Cl H H (CH ) -CH-(4~C1,3-CF -CH.) " 129.8 2 3 | 3 6 3 CH2 194 Cl H H (CH.) -CH=C-(3-F-C.H ) " 121,5 2 3 ^h 6 4 '
OH
195 Cl H H (CH ) -C-(3'P'C H ) " 138,4 2 2 | 6 4 ' ch2 196 Cl H H (CH ) -CH-(3~CH -C H ) » 74,7 2 2 | 3 6 4 ' iH2
OH
197 Cl H H (CH.)-(Ih-(4-Cl,3-CF -C H ) n 168,0 2 2 | 3 6 3 ' ^h2
OH
198 Cl H H (CH ) -CH-(3-OCH -C H ) " 115,1 2 2 | 3 6 4 ' CH2
OH
199 Cl H H (CH ) -CH-( 2-tienyyli) " 179,5 2 2 | ch2 200 Cl H H (CHJ -CH-NH-COOC H emäs 157.9
2 2 | 2 D
(C"2)2 201 Cl H H (aO-CH-( 2-tienyyli) emäs 119,3 2 2 |
CH
_!_J
52 85373
Esimerkki 29
Seosta, joka sisälsi 5,2 osaa 3,6-dijodipyridat-siinia, 3,5 osaa 1-/¾ - (trifluorimetyyli) fenyyli7piperatsii-nia, 3,2 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa N,N-dimetyy-5 liasetamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin yön yli 70°C: ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolista, saanto 3,2 osaa (48 %) 3-jodi-ö^-/!-(trifluorimetyyli) fenyyli7~l-piperat-sinyyli/pyridatsiinia; sp 144,6°C (yhdiste 202).
1Q Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-jodi-6-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyridat-siinia; sp 163,1°C (yhdiste 203); 3-,/4- ( 3-kloorifenyyli) -1-piperatsinyyli/-6-jodipyridat-siini; sp 165,0°C (yhdiste 204); 15 3-/4- (2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7-6-jodipyridat- siini; sp 179,4°C (yhdiste 205); ja 3-jodi-6-/^-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-l-piperidinyyli7~ pyridatsiini; sp 106,8°C (yhdiste 206).
Esimerkki 30 2Q Seos, joka sisälsi 4,6 osaa 1-/3-(trifluorimetyy li) fenyyli7piperatsiinia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 160 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, tislattiin atseotrooppi-sesti kuivaksi. 3,3 osaa 3,6-diklooripyridatsiinia lisättiin ja koko seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 48 tun- 25 tia käyttäen vedenerotinta. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikagee-lillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (ti- 3Q lavuuksien suhde 99:1) eluenttina. Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, saanto 2,6 osaa (37,9 %) 3-kloori- 6-/1-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli^-l-piperatsinyyli^pyridatsii-nia, sp 149,4°C (yhdiste 207).
35 Esimerkki 31
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 7,5 osaa 53 8 5 3 73 3,6-diklooripyridatsiinia 75 osassa Ν,Ν-dimetyyliform-amidia, lisättiin tipoittain liuosta, joka sisälsi 8 osaa etyyli-l-piperatsiinikarboksylaattia ja 5,6 osaa N,N-di-etyylietanamiinia 25 osassa N,N-dimetyyliformamidia. Kun 5 tämä oli tehty, seosta sekoitettiin yön yli noin 50°C:een lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, saanto 3,6 osaa etyy-10 li-4-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1-piperatsiinikarboksy- laattia; sp 123,8°C (yhdiste 208).
Esimerkki 32
Seosta, joka sisälsi 3,2 osaa 3-kloori-6-(metyy-lisulfonyyli)pyridatsiinia, 3 osaa 1-(3-metyylifenyyli)-15 piperatsiinia, 2 osaa Ν,Ν-dietyylietanamiinia ja 180 osaa bentseeniä, sekoitettiin 24 tunnin ajan samalla refluksoi-den. Reaktioseos haihdutettiin. Vettä lisättiin jäännökseen. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos kuivattiin, suodatet-2Q tiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 5 osaa (89 %) 3-^4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-6-(metyylisulfo-nyyli)-pyridatsiinia; sp 201°C (yhdiste 209).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 25 3-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7“6-(metyylisulfi- nyyli)pyridatsiini; sp 146,9°C (yhdiste 210); 3-^3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli^-6-(metyylisulfonyyli)pyridatsiini; sp 179,8°C (yhdiste 211); ja 3—/"3,6-dihydro-4- (3-metyylifenyyli) -1 (2H) -pyridinyyll7~ 3Q 6-(metyylisulfinyyli)pyridatsiini; sp 131,0°C (yhdiste 212).
Esimerkki 33
Seosta, joka sisälsi 3,3 osaa 3,6-diklooripyridatsiinia, 3,3 osaa 1-(2-pyridinyyli)piperatsiinia, 1,5 osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa etanolia, sekoitettiin 35 ja refluksoitiin viikonlopun ajan. Reaktioseos haihdutet- 54 85373 tiin. Jäännökseen lisättiin vettä ja tuote uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin- Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja 5 metanolin seosta (tilavuuksien suhde 99:1). Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja tetrahydrofuraanin seoksesta, saanto 2,5 osaa (45,3 %) 3-kloori-6-^4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyy-li/pyridatsiinia; sp 194,7°C (yhdiste 213).
1Q Esimerkki 34
Seosta, joka sisälsi 3,2 osaa 3-kloori-6-(metyyli-tio)pyridatsiinia, 3,14 osaa l,2,3,6-tetrahydro-4-(3-metyy-lifenyyli)pyridiini-hydrokloridia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitettiin 48 tuntia pa-15 lautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin.
Vettä lisättiin. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuk-2Q sien suhde 98:2). Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 0,8 osaa (18 %) 3-^3,6-di-hydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyy1x7-6-(metyylitkö) pyridatsiinia; sp 129,8°C (yhdiste 214).
25 Esimerkki 35
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 300 osaa hek-sahydro-lH-1,4-diatsepiinia 900 osassa metyylibentseeniä, lisättiin 75 osaa 3,6-diklooripyridatsiinia. Saatua seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tunnin ajan. Reaktio-3Q seos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridi-suolaksi 2-propanolissa ja etanolissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 28 osaa (22 %) 1-(6-kloori-3-pyri-35 datsinyyli)-heksahydro-lH-1,4-diatsepiini-monohydroklori-dia (yhdiste 215).
55 85 3 73
Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-(6-kloori-5-metyyli-3-pyridatsinyyli)heksahydro-lH-1,4-diatsepiini jäännöksenä (yhdiste 216).
Esimerkki 36 5 Seosta, joka sisälsi 3,9 osaa 3,6-dikloori-4,5-di- metyylipyridatsiinia, 4,2 osaa 1-(2,3-dimetyylifenyyli)pi-peratsiinia ja 2,94 osaa kaliumkarbonaattia, sekoitettiin ja kuumennettiin 4 tuntia öljyhauteella 190°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seos sekoitettiin veden ja trikloorime-1Q taanin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-pro-panolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2 osaa (30 %) 3-kloori-6-/4-(2,3-dimetyylifenyyli)-l-piperatsi-nyy11^-4,5-dimetyylipyridatsiinia; sp 194,5°C (yhdiste 217). 15 Samalla tavalla valmistettiin myös: 3- kloori-4,5-dimetyyli-6-^-(3-metyylifenyyli)-1-piperat-sinyylij-pyridatsiinia, sp 172,9°C (yhdiste 218); ja 4- (3-metyylifenyyli)-1-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinoli; sp 131,5°C (yhdiste 219).
2Q Esimerkki 37
Seosta, joka sisälsi 3,5 osaa N-(6-kloori-3-pyri-datsinyyli)asetamidia, 3,6 osaa 1-(3-metyylifenyyli)pipe-jratsiinia ja 2,8 osaa kaliumkarbonaattia, sekoitettiin 7 tuntia öljyhauteella 16Q°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen li-25 sättiin trikloorimetaania ja vettä. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttäen trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 97:3) eluenttina. Toinen jae otettiin 3Q talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin hyrdo-kloridisuolaksi 2-propanolissa ja 2-propanonissa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 0,5 osaa (6,6 %) 6-/¾.
(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7_3-pyridatsinamiini-hydrokloridia, sp 178,5°C (yhdiste 220).
‘ 35 Esimerkki 38
Seosta, joka sisälsi 4 osaa 6-kloori-3-(4-etyyli- 56 85373 fenoksi)pyridatsiinia ja 6 osaa 1-(3-metyylifenyyli)pipe-ratsiinia, sekoitettiin ja kuumennettiin 3 tuntia öljy-hauteessa 110°C:ssa. Seoksen annettiin seistä yön yli. Konsentroitua ammoniumhydroksidia ja trikloorimetaania li-5 sättiin. Saostuma suodatettiin ja suodos puhdistettiin pyl-väskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 95:5). Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote 1q suodatettiin ja kuivattiin, saanto 1,7 osaa (27 %) 3-(4-etyylifenoksi)-6-/3-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7~ pyridatsiinia; sp 106,6°C (yhdiste 221).
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 15 3-metyyli-6-/^-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyri- datsiini; sp 152,9°C (yhdiste 222); ja 3-/3-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-6-(metyylitio)-pyridatsiini; sp. 145,0°C (yhdiste 223).
Esimerkki 39 2Q Seosta, joka sisälsi 22 osaa etyyli-4-(6-kloori-5- metyyli-3-pyridatsinyyli)-1-piperatsiinikarboksylaattia, 28 osaa natriumhydroksidia ja 160 osaa 1-butanolia, sekoitettiin yön yli palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Vettä lisättiin. Tuote uutettiin trikloori-25 metaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Lisättiin 2,21-oksibispropaania. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin, saanto 17 osaa (100 %) 3-kloori-4-metyyli-6-(1-piperatsinyyli)pyridatsiinia (yhdiste 224).
Esimerkki 40 3Q Seosta, joka sisälsi 6 osaa etyyli-/!-(6-kloori- 3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli7karbamaattia ja 60 osaa konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin ja refluksoi-tiin 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Vettä lisättiin ja koko seosta käsiteltiin väkevöidyllä ammoniumhydroksi-35 dilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, 57 85373 suodatettiin ja haihdutettiin, saanto 3,8 osaa (82 %) 1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidiiniamiinia; sp 260°C (hajosi) (yhdiste 225) .
Esimerkki 41 5 Seosta, joka sisälsi 3,6 osaa 3-kloori-6-(l-pi- peratsinyylijpyridatsiini-monohydrokloridia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin hetken 60°C:ssa. Sitten siihen lisättiin 3 osaa (3-bromipropyyli)bentseeniä ja saatua seosta sekoitettiin 1Q yön yli 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote suodatettiin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolis-sa. Suola suodatettiin ja kuivattiin, saanto 3,2 osaa (60 %) 3-kloori-6-/4-(3-fenyylipropyyli)-1-piperatsinyyli^pyridat-siini-monohydrokloridia; sp 207,3°C (yhdiste 226).
15 Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-kloori-4-metyyli-6 -Z4 - (3-fenyylipropyyli)-1-piperatsi-nyyli^pyridatsiini-monohydrokloridi-l-butanoli(1:1)-mono-hydraatti; sp 187,2°C (yhdiste 227); 3-metoksi-6-/4-(3-fenyylipropyyli) -1-piperatsinyyl^pyrid-2Q atsiini; sp 78,4°C (yhdiste 228); 3-^4-(3-fenyylipropyyli)-l-piperatsinyyli7pyridatsiini-dihydrokloridi-monohydraatti; sp 209,0°C (yhdiste 229); ja l-asetyyli-4-(b-kloori-3-pyridatsinyyli)piperatsiini; sp. 153,6°C (yhdiste 230) .
25 Esimerkki 42
Seosta, joka sisälsi 3 osaa 3-kloori-6-(1-piperat-sinyyli)pyridatsiinia, 2 osaa bentseeniasetyylialdehydiä, 1 osan 4 % tiofeenin metanoliliuosta ja 200 osaa metano-lia, hydrogenoitiin normaalissa paineessa huoneen lämpöti-30 lassa 2 osan kanssa 5 % platina-hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 1,5 osaa (33 %) 3-kloori-6-^4-(2-fenyylietyyli)-l-piperatsinyyli/-pyridat-35 siinia; sp 140,0°C (yhdiste 231).
58 8 5 373
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-(4-butyyli-l-piperatsinyyli)-6-klooripyridatsiini-(E)- 2- butaanidioaatti(1:1); sp 188,2°C (yhdiste 232); 3- kloori-6-(4-sykloheksyyli-l-piperatsinyyli)pyridatsii-5 ni; sp 187,2°C (yhdiste 233); ja 1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-N-(fenyylimetyyli)-4-piperi-diiniamiini; sp 93,8 (yhdiste 234).
Esimerkki 43
Seosta, joka sisälsi 4 osaa 1-(6-kloori-3-pyri-1Q datsinyyli)-4-(3-metoksifenyyli)-4-piperidinolia, 80 osaa etanolia ja 50 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta, sekoitettiin 6 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Vettä lisättiin ja saatua seosta käsiteltiin konsentroidulla ammoniumhydroksidilla. Tuote uutettiin tri-15 kloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2,5 osaa (64 %) 3-kloori-·6-dihydro-4-(3-metoksifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli7py-ridatsiinia; sp 126,4°C (tuote 235).
20 Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi- valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 3-kloori-6-/4-(3-kloorifenyyli)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridi-nyyli^pyridatsiinia; sp 133,9°C (yhdiste 236); 3-kloori-6-(3,4-dihydro-5-fenyyli-l(2H)-pyridinyyli)pyri-25 datsiini; sp 146,Q°C (yhdiste 237); 3-kloori-6-/5,4-dihydro-5-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridi-nyyli^pyridatsiinia; sp 160,0°C (yhdiste 238); 3-kloori-6-/4-(3-fluorifenyyli)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridi-nyyli^pyridatsiini, sp 124,7°C (yhdiste 239); 30 3-kloori-6-^- (2,3-dimetyylifenyyli) - 3,6-dihydro-l (2H) - pyridinyyli^pyridatsiini, sp 144,2°C (yhdiste 240); 3-kloori-6-/4-(3-kloorifenyyli)-3,6-dihydro-5-metyyli-1(2H)-pyridinyyli7pyridatsiini; sp 88,5°C (yhdiste 241); 3-kloori-6-^3,4-dihydro-5-/$- (trifluorimetyyli) fenyyli^-35 1(2H)-pyridinyyli^pyridatsiini; sp 163,2°C (yhdiste 242); 59 85373 3-kloori-6-/3,6-dihydro-5-,/3- (trif luorimetyyli) fenyyl^·-1(2H)-pyridinyyli/pyridatsiini; sp 112,5°C (yhdiste 243); 3-kloori-6-£5-(3-fluorifenyyli)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridi-nyyli7pyridatsiini, sp 134,9°C (yhdiste 244); 5 3-kloori-6-^3,4-dihydro-5-(3-metoksifenyyli)-1(2H)-pyridi nyyli/pyridatsiini; sp 129,1°C (yhdiste 245); 3-kloori-6-^5-(2,3-dimetyylifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-pyridinyyli_7pyridatsiini; 148,8°C (yhdiste 246); 3-kloori-6-/3,6-dihydro-4-(2-naftalenyyli)-1(2H)-pyridi-10 nyyli7pyridatsiini-monohydrokloridi-hemihydraatti; sp 187,2°C (yhdiste 247); 3-kloori-6-/3-(3-metyylifenyyli)-2H-pyrrol-l(5H)-yyl^pyri-datsiini; sp 198,1°C (yhdiste 248); 3-kloori-6-£2,3-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-lH-pyrrol-1-15 yyli/pyridatsiini; sp 195,3°C (yhdiste 249); 3-kloori-6-^3,6-dihydro-4-(2-fenyylietyyli)-1(2H)-pyridi-nyyli^pyridatsiini, sp 104,2°C (yhdiste 250); 3-kloori-6-^5-/^-kloori-3-(trifluorimetyyli)fenyylf^-^,4-dihydro-1(2H)-pyridinyyli/pyridatsiini; sp 140,9°C (yhdis-2Q te 251); 3-kloori-6-,/3-(3-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-pyrrol-l-yyli/pyridatsiini; sp 213,0°C (yhdiste 252); 3-kloori-6-/3-(3-fluorifenyyli)-2,5-dihydro-lH-pyrrol-1-yyli7pyridatsiini; sp 228,8°C (yhdiste 253); 25 3-^f5,6-dihydro-4- (3-metyylifenyyli)-1 (2H) -pyridinyylij- . . 6-metyylipyridatsiini; sp 123,4°C (yhdiste 254); 3-^3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli/-6-metoksipyridatsiini; sp 116,4°C (yhdiste 255); ja 3-butoksi-6-/5,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyri-3Q dinyylijpyridatsiini; sp 97,8°C (yhdiste 256).
Esimerkki 44
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 80 osaa 1-butanolia, 0,4 osaa natriumhydroksidia ja 0,94 osaa fenolia, lisättiin 2,2 osaa 3-kloori-6-^i-(3-metyylifenyyli)-35 1-piperatsinyyli^pyridatsiinia 60°C:ssa. Saatua seosta se- 60 koitettiin ja refluksoitiin viikonlopun ajan. Reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksipro-paanista. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2 osaa (64 %) 3-butoksi-6-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7-5 pyridatsiinia; sp 105,2°C (yhdiste 257).
Esimerkki 45
Sekoitettuun natriummetoksidiliuokseen, joka oli juuri valmistettu 1,6 osasta natriumia 24 osassa metanolia, lisättiin 4 osaa 3-kloori-6-/4-(3-metyylifenyyli)-1-pipe-10 ratsinyyli^pyridatsiinia. Saatua seosta sekoitettiin ja refluksoitiin 40 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen lisättiin 25 osaa vettä. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-pro-15 panolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2 osaa (50 %) 3-metoksi-6-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsinyyli7pyridatsiinia; sp 137,1°C (yhdiste 258).
Seuraamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-20 valenttisia määriä sopivia lähtöaineita valmistettiin myös: 3-/4-(3—fluorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-pyridinyyli/-6-metoksipyridatsiini; sp 82,5°C (yhdiste 259); 3-/3,6-dihydro-4-(2,3-dimetyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyy-li7-6-metoksipyridatsiini, sp 110,8°C (yhdiste 260); 25 1-(6-metoksi-3-pyridatsinyyli)-4-(3-metyylifenyyli)-4- piperidinoli sp 125,6°C (yhdiste 261); 3-/3,4-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli7-6-etoksipyridatsiini, sp 84,3°C (yhdiste 262); ja 1-(6-butoksi-3-pyridatsinyyli)-4-(3-metyylifenyyli)-4-pi-30 peridinoli; sp 106,7°C (yhdiste 263).
Esimerkki 46
Seosta, joka sisälsi 1,9 osaa fenolia, 2,9 osaa 3-kloori-6-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7pyri-datsiinia ja 2,76 osaa kaliumkarbonaattia, sekoitettiin 35 ja kuumennettiin öljyhauteella 150°C:ssa. Jäähdytyksen 61 85373 jälkeen lisättiin vettä. Tuote uutettiin trikloorimetaa-nilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaa-nin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 5 2 osaa (60 %) 3-/.4-(3-metyylifenyyli) -l-piperatsinyyli7- 6-fenoksipyridatsiinia, sp 123,4°C (yhdiste 264).
Samalla tavalla valmistettiin myös: 3-(4-kloorifenoksi)-6-/4-(3-metyylifenyyli)-1-piperatsi-nyyli7pyridatsiini, sp 130,1°C (yhdiste 265); ja 10 3-/4-(3 -metyylifenyyli)-l-piperatsinyylö^-ö-(fenyylitio)- pyridatsiini, sp 135,3°C (yhdiste 266).
Esimerkki 47
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 0,7 osaa natriumia 20 osassa bentseenimetanolia, lisättiin 5,8 osaa 15 3-kloori-6-/4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/pyridat- siinia. Saatua seosta sekoitettiin ja kuumennettiin öljy-hauteella 180°C:ssa. Kun seos oli seissyt yön yli, siihen lisättiin vettä, ja tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännök-20 seen lisättiin 2,21-oksibispropaania. Tuote suodatettiin ja kiteytettiin 2-propanolin ja metanolin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 3,4 osaa (47 %) 3- /4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli^-ö-(fenyylimetoksi) pyridatsiinia, sp 159,4°C (yhdiste 267).
25 Samalla tavalla valmistettiin myös: 4- (3-metyylifenyyli)-1-/6-(fenyylimetoksi)-3-pyridatsinyy-li/-4-piperidinolia, sp 124,8°C (yhdiste 268).
Esimerkki 48
Seosta, joka sisälsi 6,1 osaa 4-(3-metyylifenyyli)-30 1-/6-(fenyylimetoksi)-3-pyridatsinyyli7-4-piperidinolia ja 250 osaa 2-metoksietanolia, hydrogenoitiin normaalissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa 10 % palla-dium-hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin. 35 Jäännöstä keitettiin 2-propanolissa. Tuote suodatettiin ja 62 85373 kuivattiin, saanto 4,5 osaa (97 %) 6-,/4-hydroksi-4-(3-metyylifenyyli)-l-piperidinyyli/-3-pyridatsinolia, sp 264,6°C (yhdiste 269).
Seosta, joka sisälsi 2,9 osaa 6-^4-(3-metyyli-5 fenyyli)-l-piperidinyyli/-3-pyridatsinolia, 30 osaa 6N kloorivetyhappoliuosta ja 24 osaa etanolia, sekoitettiin 2 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Murskattuja jäitä lisättiin ja koko seosta käsiteltiin konsentroidulla ammoniumhydroksidilla. Tuote 10 uutettiin trikloorimetaanilla. Tuote kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloo-rimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 98:2). Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jään-15 nös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 2 osaa (75 %) 6-/5,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridi-nyyli/-3-pyridatsinolia; sp 179,0°C (yhdiste 270).
Esimerkki 49 20 Seosta, joka sisälsi 6 osaa 3-^4-(3-metyylifenyy li) -l-piperatsinyyli7-6-(fenyylimetoksi)pyridatsiinia ja 60 osaa konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Seoksen annettiin seistä yön yli, jonka jälkeen sitä käsiteltiin konsentroidulla ammonium-25 hydroksidilla. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 4,5 osaa (98 %) 6-^4-30 (3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-3(2H)-pyridatsinonia, sp 209,8°C (yhdiste 271).
Esimerkki 50
Seosta, joka sisälsi 7,3 osaa 3-kloori-6-^3-(4-met-oksifenyyli)-l-piperatsinyylij^pyridatsiinia, 2 osaa kal-: 35 siumoksidia ja 200 osaa metanolia, hydrogenoitiin normaa- I, 63 8 5373 lissa paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa 10 % palladium-hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti suodatettiin pois käyttäen Hyfloa, ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 5 2-propanolista, saanto 4,1 osaa (63,2 %) 3-^-(4-metoksi-fenyyli)-l-piperatsinyyli^pyridatsiinia, sp 133,4°C (yhdiste 272) .
Esimerkki 51
Seosta, joka sisälsi 5,8 osaa 3-kloori-6-^T- (3-10 metyylitenyyli)-l-piperatsinyyli7pyridatsiinia ja 3 osaa tioureaa, sekoitettiin 3 tuntia öljyhauteella 165°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seokseen lisättiin 150 osaa 0,5N nat-riumhydroksidiliuosta. Koko seosta sekoitettiin ja refluk-soitiin 15 minuuttia. Se suodatettiin kuumana, ja suodos 15 neutraloitiin etikkahapolla. Tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja erotettiin pylväskromatografisesti sili-kageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja me-tanolin seosta (tilavuuksien suhde 98,5:1,5). Puhtaat ja-keet otettiin talteen ja eluentti haihdutettiin. Jäännös 20 kiteytettiin etanolin ja tetrahydrofuraanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 1,3 osaa (22,7 %) 6-^4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-3-pyridatsiini-tiolia, sp 174,2°C (yhdiste 273).
Esimerkki 52 25 Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 0,92 osaa natriumia 8 osassa metanolia, lisättiin 45 osaa bentsee-niä. Metanoli tislattiin pois, ja sitten lisättiin 6,2 osaa metyyli-6-^4-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli7-3-pyridatsiinikarboksylaattia ja 3,5 osaa etyyliasetaattia 30 45 osassa bentseeniä. Koko seosta sekoitettiin ja ref- luksoitiin yön yli. Reaktioseos haihdutettiin. Siihen lisättiin 100 osaa vettä. Seos tehtiin happamaksi 24 osalla konsentroitua kloorivetyhappoa, sitä keitettiin 2 tuntia, jäähdytettiin ja käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla. Tuo-35 te suodatettiin pois, pestiin vedellä ja liuotettiin tri- 64 85373 kloorimetaaniin. Liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuuksien suhde 98:2). Puhtaat jakeet 5 kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2- propanolin ja 2,2*-oksibispropaanin seoksesta. Tuote suodatettiin ja kuivattiin, saanto 3 osaa (51 %) 1-^6-^3-(3-metyylifenyyli)-l-piperatsinyyli/-3-pyridatsinyyli/etanonia; sp 135,9°C (yhdiste 274).
10 Samalla tavalla valmistettiin myös: 1-^6-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli7~ 3- pyridatsinyyli7etanoni, sp 115,0°C (yhdiste 275).
C. Farmakologiset esimerkit Esimerkki 53 15 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavien vi rusten vastaisten ominaisuuksien osoittamiseksi joukko näistä yhdisteistä testattiin edellä kuvatussa sytopaat-tisen vaikutuksen testissä. Nämä yhdisteet yhdessä testin tulosten kanssa on kerätty seuraavaan taulukkoon.
2Q Yhdiste nro_Alhaisin konsentraatio /Ug/ml 5 10 8 10 29 0,4 207 0,4 149 0,4 213 2 25 34 0,08 35 2 36 0,4 37 2 40 0,016 41 0,4 44 0,4 3Q 48 10 10 2 136 0,003 26 0,4 11 2 25 2 15 2 16 10 35 65 85373
Yhdiste nro_Alhaisin konsentraatio /Ug/ml 18 0,4 21 2 56 0,4 5 57 2 58 0,016 257 10 22 0,08 24 2 10 146 0,4 23 0,016 60 0,016 61 0,08 148 0,08 15 63 0,016 64 0,4 203 0,003 161 10 66 2 20 67 10 69 0,4 218 0,4 165 0,08 166 10 25 77 0,08 168 0,003 170 2 80 0,4 204 0,003 30 266 10 83 2 171 10 202 0,016 84 0;016 35 -------------------------------------- 66 8 5 373
Yhdiste nro_Alhaisin konsentraatio yUq/ml 172 2 173 2 258 0,0006 5 142 0,016 143 0t0006 174 2 86 10 28 0,0006 10 175 0,0006 88 0,003 89 0,4 90 0,016 91 0,4 15 236 0,016 93 0,08 96 0,4 238 2 101 0,4 20 104 2 222 0,08 223 0,08 241 0,016 145 0,003 25 231 10 112 0,08 210 2 113 10 209 10 30 247 0,4 274 10 120 2 250 0,4 273 0,08 35 259 0,08
II
67 85373 (jatkoa)
Yhdiste nro Alhaisin konsentraatio pg/ml 126 2 217 2 275 2

Claims (8)

68 8 5 3 7 3
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joil-5 la on kaava I N — N 2 ' ' 3 FT K 10 ja/tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen ja/tai mahdollisten stereokemiallisesti iso-meeristen muotojen ja/tai mahdollisten tautomeeristen muo-15 tojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, halogeeni, lH-imidatsol-l-yyli, alempi alkyylioksi, aryylioksi, aryylialempi alkyylioksi, alempi alkyylitio, aryylitio, hydroksi, merkapto, amino, alempi 20 alkyylisulfinyyli, alempi alkyylisulfonyyli, syaani, alem pi alkyylioksikarbonyyli, alempi alkyylikarbonyyli tai alempi alkyyli; R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyli, tai R2 ja R3 voivat yhdessä muodostaa kaavan 25 -CH=CH-CH=CH- mukaisen bivalenttisen radikaalin; A on bivalenttinen radikaali, jolla on kaava -CH=N-CH=CH- (a),
30 R4 -C„H2l,-N-CnH2n- (b), R5 R6 \ / -CBH2e-C-CnH2n- (c) tai 35 R7 R8 -Cm-A^u-C »C-CnH2n- (d), II 69 8 5 3 73 joissa yksi vetyatomeista ryhmässä CmH2m, C„.1H2(B.1) tai CnH2n voi olla korvattu alemmalla alkyylillä tai aryylillä; m ja n ovat toisistaan riippumatta kokonaislukuja 1 - 4, jolloin m:n ja n:n summa on 3, 4 tai 5;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan b mukainen bi-valenttinen radikaali, jossa R4 on aryyli, pyridinyyli, pyrimidinyyli, alempi alkyylioksikarbonyyli, aryylialempi 5 alkyyli, diaryylialempi alkyyli tai kinolinyyli; tai A on kaavan c mukainen bivalenttinen radikaali, jossa R5 on vety, aryyli, aryyliamino, (aryyli)(alempi alkyyli)amino, hydroksi tai indolyyli ja R6 on vety, aryyli, aryylikarbo-nyyli tai (aryylikarbonyyli)alempi alkyyli; tai A on kaa- 10 van d mukainen bivalenttinen radikaali.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 ja R3 ovat molemmat vetyjä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan b mukaisessa bivalent- 15 tisessa radikaalissa A m on kokonaisluku 2 tai 3 ja n on 2; kaavan c mukaisessa radikaalissa A m on kokonaisluku 1 tai 2 ja n on kokonaisluku 2; ja kaavan d mukaisessa radikaalissa A m on kokonaisluku 1 tai 2 ja n on ko-konais-luku 2.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on halogeeni, alempi alkyy-lioksi, aryylioksi, alempi alkyylitio, aryylitio tai syaani .
5. R reagenssilla, jolla on kaava IV W-R4 (IV) 10 haluttaessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-b 15 /N —N /^c "X Ei_y/ 2W3^„H2nv R RJ 20 tai c) N-alkyloidaan pelkistävästi kaavan I-a mukainen pyridatsiiniamiini karbonyyliyhdisteellä, jolla on kaava (R4'b_1)«C»0 25 yhdisteen (R4'b_1)=C=0 ollessa kaavan R4'b-H mukainen yhdiste, jossa radikaali -CH2- on hapetettu karbonyyliryhmäksi, ja jossa R4'b on aryylialempi alkyyli, diaryylialempi alkyyli, sykloheksyyli tai sykloheksenyyli, reaktion suhteen iner- 30 tissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaa va I-b; ja haluttaessa muutetaan näin saadut kaavan I mukaiset yhdisteet terapeuttisesti aktiivisiksi myrkyttömiksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, 35 tai päinvastoin, muutetaan happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi alkalilla; ja/tai valmistetaan niiden stereoke-miallisesti isomeerisiä muotoja. 72 ö 5 3 7 3
5 R4 on aryyli; tiatsolyyli; pyrimidinyyli; kinolinyy- li; alempi alkyylikarbonyyli; alempi alkyylioksikarbonyy-li; aryylialempi alkyyli; diaryylialempi alkyyli; fenyyli, joka on substituoitu aryylikarbonyylillä; pyridinyyli, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla tai alemmalla 10 alkyylillä; tai sykloheksyyli tai sykloheksenyyli, joista kumpikin voi olla substituoitu enintään kahdella substitu-entilla, jotka ovat itsenäisesti syaani tai aryyli; R5 on vety; alempi alkyyli; aryyli; hydroksi; alempi alkyylioksi; aryylioksi; alempi alkyylioksi, joka on subs-15 tituoitu morfoliinilla, pyrrolidiinilla tai piperidiinil- lä; amino; (alempi alkyylioksikarbonyyli)amino; aryyliami-no; (aryyli)(alempi alkyyli)amino; (aryylialempi alkyyli)-amino; (aryylialempi alkenyyli)amino; (aryylialempi alken-yyli)(alempi alkyyli)amino; tai aryylikarbonyylioksi;
20 R6 on vety; aryyli; alempi alkyyli; (alempi alkyyli- karbonyyliamino)alempi alkyyli; aryylialempi alkyyli; aryylikarbonyylialempi alkyyli; aminokarbonyyli; aryyli-karbonyyli; aryyliaminokarbonyyli; (aryylialempi alkyyli)-karbonyyli; alempi alkyylioksikarbonyyli; indolyyli; tai 25 pyridinyyli; R7 ja R8 ovat toisistaan riippumatta vety; alempi alkyyli; aryyli; aryylialempi alkyyli; tai pyridinyyli; jolloin aryyli on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu enintään kolmella substituentilla, joista ku-30 kin on itsenäisesti halogeeni, alempi alkyyli, trifluori- metyyli, nitro, amino, alempi alkyylioksi, hydroksi tai alempi alkyylioksikarbonyyli; tienyyli; tai naftalenyyli; edellyttäen että i) kun A on kaavan c mukainen radikaali ja R6 on 35 vety, niin R5 on muu kuin vety, hydroksi tai alempi alkyy- ii; 70 85373 ii) kun R2 ja R3 ovat vetyjä ja A on kaavan b mukainen radikaali, niin R4 on muu kuin 3,3-difenyylipropyy-li; iii) kun R2 ja R3 ovat vetyjä ja A on kaavan a mu- 5 kainen radikaali, niin R1 on muu kuin halogeeni; iv) kun R1 on kloori, R2 ja R3 ovat vetyjä ja A on kaavan b mukainen radikaali, niin R4 on muu kuin 2-metoksi-fenyyli; v) kun R1 on kloori ja A on kaavan b mukainen bi- 10 valenttinen radikaali, niin R4 on muu kuin (dimetoksifenyy- li)metyyli, (dimetoksifenyyli)etyyli, a-metyylifenetyyli tai (2-metyylifenyyli)metyyli; vi) kun R1 on metoksi ja A on kaavan b mukainen bi-valenttinen radikaali, niin R4 on muu kuin (dimetoksifenyy- 15 li)etyyli tai (dimetoksifenyyli)metyyli, tunnettu siitä, että a) alkyloidaan amiini, jolla on kaava II
20 HN^A (II) pyridatsiinilla, jolla on kaava III * x 25 1 r —^ 2/=\ (III) R R 1 2 3 4 5 6 li 2 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, haluttaessa reak 3 tion suhteen inertissä liuottimessa, mahdollisesti emäksen 4 läsnäollessa; 5 b) alkyloidaan pyridatsiiniamiini, jolla on kaava 6 I-a 7i 85373 /"λ /'CmH2mN Rl—/ V-N NH V^CnH2n>/ (I-a)
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että R1 on halogeeni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 3-bromi-6-[4-(3-metyy1i fenyyli)-1-piperatsinyyli]pyridat-siini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- 30 suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on 3-kloori-6-[3,6-dihydro-4-( 3-metyylifenyyli )-1( 2H)-pyridinyyli] pyridatsiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 35 happoadditiosuola. 73 *5373
FI851177A 1984-03-26 1985-03-25 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazinaminderivat. FI85373C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59344484A 1984-03-26 1984-03-26
US59344484 1984-03-26
US06/702,772 US5001125A (en) 1984-03-26 1985-02-15 Anti-virally active pyridazinamines
US70277285 1985-02-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851177A0 FI851177A0 (fi) 1985-03-25
FI851177L FI851177L (fi) 1985-09-27
FI85373B FI85373B (fi) 1991-12-31
FI85373C true FI85373C (fi) 1992-04-10

Family

ID=27081705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851177A FI85373C (fi) 1984-03-26 1985-03-25 Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazinaminderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5001125A (fi)
EP (1) EP0156433B1 (fi)
KR (1) KR870001158B1 (fi)
AT (1) ATE61050T1 (fi)
AU (1) AU576563B2 (fi)
BG (1) BG43690A3 (fi)
CA (1) CA1238321A (fi)
CZ (1) CZ277730B6 (fi)
DE (1) DE3581819D1 (fi)
DK (1) DK166277C (fi)
ES (1) ES8606289A1 (fi)
FI (1) FI85373C (fi)
GR (1) GR850714B (fi)
HU (1) HU198010B (fi)
IL (1) IL74707A (fi)
NO (1) NO161257C (fi)
NZ (1) NZ211494A (fi)
PH (1) PH22495A (fi)
PT (1) PT80157B (fi)
RO (1) RO91197B (fi)
SU (1) SU1384198A3 (fi)
ZW (1) ZW5485A1 (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
JPH01139578A (ja) * 1987-11-26 1989-06-01 Morishita Seiyaku Kk ３−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン誘導体
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5100893A (en) * 1990-04-18 1992-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicornaviral pyridazinamines
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
JPH05117150A (ja) * 1991-10-25 1993-05-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
FR2703354B1 (fr) * 1993-03-31 1995-06-30 Lafon Labor Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
US5502063A (en) * 1993-10-11 1996-03-26 Sanofi 1-halopyridin-4-amino-4-alkylpiperidines
FR2721513B1 (fr) * 1994-06-23 1996-09-06 Lafon Labor Utilisation de dérivés de 1,2,5,6-tétrahydropyridine pour la fabrication de médicaments à effet sédatif.
FR2721514B1 (fr) * 1994-06-23 1996-09-06 Lafon Labor Compositions thérapeutiques comprenant des 3-phényl-3-hydroxypipéridines.
US5753679A (en) * 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
ATE203534T1 (de) * 1996-01-15 2001-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis hemmende pyridazinamine
FR2745811B1 (fr) 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
DE69826883T2 (de) * 1997-10-27 2005-02-03 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
WO1999043658A1 (en) * 1998-02-27 1999-09-02 Warner-Lambert Company Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
NZ514021A (en) 1999-04-26 2001-09-28 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US6833370B1 (en) * 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
AU2851701A (en) * 2000-02-07 2001-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of thrombin receptor antagonists against gliosis
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
AU2003203148A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel aryl- and heteroarylpiperazines
AU2003213184A1 (en) 2002-02-22 2003-09-09 Pharmacia And Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
TWI345974B (en) 2003-07-30 2011-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use in the inhibition of stearoyl-coa desaturase
RU2006105716A (ru) * 2003-07-30 2007-09-10 Зинон Фармасьютиклз Инк. (Ca) Производные пиридазина и их применение в качестве терапевтических средств
JP4864717B2 (ja) 2003-11-20 2012-02-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
WO2005095380A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Nippon Soda Co., Ltd. 環状アミン化合物および有害生物防除剤
ES2563954T3 (es) 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
AU2005259190B2 (en) 2004-06-30 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
BRPI0515489A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
CA2580781A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Bicyclic heterocyclic derivatives and their use as inhibitors of stearoyl-coa-desaturase (scd)
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
EP1807085B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
ES2336130T3 (es) * 2004-10-18 2010-04-08 Eli Lilly And Company Derivados 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina para uso como antagonistas del receptor de mglur3.
WO2007130075A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
EP1910352A1 (en) * 2005-07-20 2008-04-16 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
US7999102B2 (en) * 2005-10-06 2011-08-16 Nippon Soda Co., Ltd. Cross-linked cyclic amine compounds and agents for pest control
CA2647678A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Diazepan orexin receptor antagonists
WO2007122411A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Astrazeneca Ab Diazepan-1-yl-sulfonyl derivatives for the treatment of metabolic syndrome
SG163547A1 (en) * 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
AU2008223793B2 (en) 2007-03-08 2012-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
RU2490260C2 (ru) 2008-03-27 2013-08-20 Янссен Фармацевтика Нв Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина
ATE513818T1 (de) 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EP3027608B1 (en) 2013-07-30 2019-02-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted pyridine-piperazinyl analogues as rsv antiviral compounds
CN105829304B (zh) * 2013-12-20 2019-09-20 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 N,n’取代哌啶胺类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE485737A (fi) * 1947-11-12
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
GB1184714A (en) * 1965-12-16 1970-03-18 Science Union & Cie Di- and Tri-Phenylpropyl Piperazine Derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US4181723A (en) * 1973-08-02 1980-01-01 Sandoz Ltd. 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cycloocta[c]pyridazines
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
US4104385A (en) * 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
IN148482B (fi) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
HU176100B (en) * 1977-10-25 1980-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives
US4370328A (en) * 1977-11-03 1983-01-25 Pfizer Inc. Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
DE2935359A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
FI70411C (fi) 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
FR2511366A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
JPS5877866A (ja) * 1981-11-04 1983-05-11 Mitsui Toatsu Chem Inc アミノピリダジン誘導体および除草剤
AR229327A1 (es) 1982-06-03 1983-07-15 Lucas Ind Plc Conjunto de frenos de disco
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4661493A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 Pfizer Inc. Tioconazole and related compounds for control of Herpes simplex virus
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
CS195285A3 (en) 1992-11-18
HU198010B (en) 1989-07-28
US5292738A (en) 1994-03-08
NZ211494A (en) 1988-05-30
SU1384198A3 (ru) 1988-03-23
IL74707A0 (en) 1985-06-30
EP0156433A2 (en) 1985-10-02
FI851177A0 (fi) 1985-03-25
KR870001158B1 (ko) 1987-06-13
CZ277730B6 (en) 1993-04-14
RO91197B (ro) 1987-07-01
FI85373B (fi) 1991-12-31
DK134185A (da) 1985-09-27
GR850714B (fi) 1985-06-14
CA1238321A (en) 1988-06-21
NO161257B (no) 1989-04-17
EP0156433B1 (en) 1991-02-27
NO851167L (no) 1985-09-27
PH22495A (en) 1988-09-12
US5157035A (en) 1992-10-20
ES541521A0 (es) 1986-04-16
DE3581819D1 (de) 1991-04-04
ES8606289A1 (es) 1986-04-16
IL74707A (en) 1988-05-31
DK166277B (da) 1993-03-29
PT80157A (en) 1985-04-01
ATE61050T1 (de) 1991-03-15
RO91197A (ro) 1987-06-30
DK166277C (da) 1993-08-30
FI851177L (fi) 1985-09-27
NO161257C (no) 1989-07-26
AU4034885A (en) 1985-10-03
PT80157B (en) 1987-03-20
HUT37614A (en) 1986-01-23
BG43690A3 (en) 1988-07-15
AU576563B2 (en) 1988-09-01
DK134185D0 (da) 1985-03-25
US5001125A (en) 1991-03-19
ZW5485A1 (en) 1986-10-22
KR850006401A (ko) 1985-10-05
EP0156433A3 (en) 1986-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85373C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazinaminderivat.
PL178546B1 (pl) Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania
JP4366079B2 (ja) ビピペリジニル誘導体およびケモカインレセプターインヒビターとしてのそれらの使用
CS381991A3 (en) Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon
EP0277794B1 (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl) amides
EP0464604B1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines
AU2003255644B2 (en) Piperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and therapeutic use thereof
JPS6036469A (ja) １，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤
FI87210C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensimidazolderivat
JPH07291964A (ja) 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体
JP2003525928A (ja) 新規ｃｃｒ５モジュレーター：ベンズイミダゾール類またはベンズトリアゾール類
US5053411A (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
KR100388568B1 (ko) 피리미디닐피라졸유도체와이의염및이를포함하는항종양제
AU673754B2 (en) Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
JPS60226862A (ja) 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類
FI88300B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara diazinylpiperidinderivat av cykliska amider och imider
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP1065205B1 (en) Heteroaromatic derivatives
US4914204A (en) 4-Pentafluorophenoxypiperidines
US5068231A (en) Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
USRE34201E (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5151418A (en) Method of treating muscular tension, muscle spasticity and anxiety with 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides
NZ237811A (en) 4-[3-(4-oxothiazoldinyl)] butynylamines, preparation and pharmaceutical
US4954511A (en) 4-pentafluorophenoxypiperidines
EP1207159A1 (en) Aromaheterocyclic derivatives as dopamine D4 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.