CZ2001319A3 - Process for preparing citalopram - Google Patents

Process for preparing citalopram Download PDF

Info

Publication number
CZ2001319A3
CZ2001319A3 CZ2001319A CZ2001319A CZ2001319A3 CZ 2001319 A3 CZ2001319 A3 CZ 2001319A3 CZ 2001319 A CZ2001319 A CZ 2001319A CZ 2001319 A CZ2001319 A CZ 2001319A CZ 2001319 A3 CZ2001319 A3 CZ 2001319A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
process according
nickel
citalopram
compound
formula
Prior art date
Application number
CZ2001319A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292174B6 (cs
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of CZ2001319A3 publication Critical patent/CZ2001319A3/cs
Publication of CZ292174B6 publication Critical patent/CZ292174B6/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel

Description

Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Vynález se týká citalopramu, 1—[3—
-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl) -1, 3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu, který je známou antidepresivní látkou.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává již několik let a je možno ji vyjádřit vzorcem I
jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu, to znamená 5-hydroxytryptaminu, 5-HT s centrálním účinkem, který má antidepresivní účinnost. Antidepresivní účinnost této látky byla popsána v řadě publikací, například v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Dále bylo prokázáno podle EP-A 474580, že uvedená látka má také příznivé účinky na demenci a na cerebrovaskulární poruchy.
• ·
Citalopram byl nejprve popsán v DE 2657271, jemuž odpovídá US 4136193. Tyto patentové spisy popisuji jeden z možných způsobů výroby citalopramu a navrhují další postup, rovněž použitelný pro výrobu této látky.
Popsaný postup spočívá v tom, že se odpovídající
1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího
5-bromovaného derivátu reakcí s kyanidem mědhým.
Podle postupu, který je v uvedených patentových spisech pouze obecně navrhován, je možno citalopram připravit také uzavřením kruhu ve sloučenině vzorce II
CH3
v přítomnost dehydratačního činidla s následnou výměnou atomu bromu v poloze 5 za kyanoskupinu při použití kyanidu měďného. Výchozí látka obecného vzorce II se připravuje z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením
4-fluorfenylmagnesiumchloridu a pak
N,N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridu.
• · · ·
Nový a neočekávaný způsob výroby citalopramu je spolu s novým meziproduktem popsán v US 4650884. Podle tohoto patentového spisu se v meziproduktu vzorce III
CH3
III uzavře kruh dehydrataci působením silného roztoku kyseliny sirové, čímž se získá citalopram. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená působením 4-fluorfenylmagnesiumhalogenidu a N, N-dimethylaminopropylmagnesiumhalogenidu.
Další postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98019511, WO 98019512 a WO 98019513. Mezinárodní přihlášky WO 98019512 a WO 98019513 popisují postupy, při nichž se 5-amino-,
5-karboxy- nebo 5-(sek.aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se 4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4-flůorfenyl)methanolový derivát podrobí uzávěru kruhu a výsledný •··· ·· ·· · · • · · · · ··· • · · · · · « ·
5-substituovaný 1-(4-fluorfenyl)-1, 3-díhydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se pak alkyluje působením (3-dimethylaminu) propylhalogenidu za získání citalopramu.
Konečně způsoby výroby jednotlivých enanciomerů citalopramu jsou popsány v US 4943590. Z tohoto patentového spisu je také zřejmé, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením baze.
Pokud jde o svrchu popsané postupy, bylo prokázáno, že při výrobě citalopramu má způsob, při němž dochází k výměně atomu bromu v poloze 5 za kyanoskupinu některé nevýhody v průmyslovém měřítku vzhledem k tomu, že výtěžek je poměrně nízký, produkt má nízkou čistotu a současně je obtížné izolovat výsledný citalopram od odpovídajícího 5-bromovaného derivátu.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit s vysokým výtěžkem a s vysokou čistotou novým katalytickým postupem, při němž dochází k náhradě
5-halogenu nebo 5-triflátu v 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranu za 5-kyanoskupinu, čímž je možno se vyvarovat pracnému zavádění kyanoskupiny při známých postupech.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV
kde R znamená Cl nebo Br se zdrojem kyanidu, například KCN, NaCN nebo (R'4N)CN, kde R'4 znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a voli se z atomu vodíku a Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu s následnou izolací odpovídající 5-kyanosloučeniny, to znamená citalopramu vzorce I
CH ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
• · · · · · · • · · ♦ · · · · ·»·
Podle dalšího provedeni se vynález týká svrchu uvedeného postupu, v němž se užije sloučenina vzorce IV ve formě S-enanciomeru.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem, který obsahuje citalopram, připravený způsobem podle vynálezu.
Způsobem podle vynálezu se citalopram získá jako velmi čistý produkt ve vysokém výtěžku, takže není zapotřebí použít nákladné čisticí postupy. Mimo to je reakci možno uskutečnit ve výhodnějších rozpouštědlech, při nižších teplotách a při nižším přebytku skupin CN ve srovnání se známými postupy. Způsob má tu výhodu z hlediska životního prostředí, že se užívá pouze malých množství těžkých kovů. Konečně má produkt, získaný tímto způsobem krystalickou strukturu, takže je možno jej snadno převést na požadované soli.
Zdrojem kyanidové skupiny může být jakýkoliv vhodný zdroj. Výhodnými zdroji jsou KCN, NaCN nebo (R'4N)CN, kde R'4 má svrchu uvedený význam. Zdroj kyanidové skupiny se užije ve stechiometrickém. množství nebo v přebytku, s výhodou se užijí 1 až 2 ekvivalenty na 1 ekvivalent výchozí látky obecného vzorce IV. Skupina R'4N+ je s výhodou (Bu)4N+. Kyanidovou sloučeninou je s výhodou NaCN nebo KCN nebo Zn(CN)2Katalyzátorem na bázi niklu může být jakýkoliv komplex, jaký obsahuje Ni(0) nebo Ni(II), který působí jako katalyzátor, například Ni(PPh3)3, (σ-aryl)7 • ···· ·· ·· ·· • · · ···· ··· ···· · · · ··
-Ni(PPh3)2Cl a podobně. Katalyzátory na bázi niklu a jejich příprava byly popsány v dokumentech WO 96/11906, EP-A-613720 nebo EP-A-384392.
Podle jednoho z možných provedení se reakce uskuteční v přítomnosti katalytického množství Cu+ nebo Zn2+.
Ve zvláště výhodném provedení se komplex na bázi niklu(0) připraví in šitu před kyanací redukcí prekursoru na bázi niklu(II), například chloridu nebo bromidu nikelnatého působením kovu, například zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexního ligandu, s výhodou trifenylfosfinu.
Katalyzátor na bázi niklu se obvykle užívá v množství 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molárních.
Katalytické množství Cu+ a Zn2+ znamená stechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 % ekvivalentních. Je možno použít jakýkoliv běžný zdroj uvedených iontů. Jde například o jodid měďný a kyanid zinečnatý, který je možno vytvořit in šitu redukcí sloučenin, obsahujících nikl(II).
V jednom z výhodných provedení se užije sloučenina vzorce IV, v níž R znamená atom chloru.
Ve zvláště výhodném provedení se postupuje tak, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž R znamená atom chloru, nechá reagovat s NaCN nebo KCN v přítomnosti • · · · · ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · « · · « *
Ni(PPh3)3, který se s výhodou připraví in sítu, tak jak bylo popsáno svrchu.
Meziprodukt obecného vzorce IV, v němž R znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit z bromftalidu a chlorftalidu způsobem podle DE 2657271 a odpovídajícího US 4136193.
Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, s výhodou acetonitrilu, propionitrilu, THE a ethylacetátu.
Další reakční podmínky, rozpouštědla a podobně snadno stanoví každý odborník.
Sloučenina vzorce I může být použita ve volné formě nebo ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Je možno použít adiční soli s anorganickými i organickými kyselinami. Jako příklady organických kyselin je možno uvést kyseliny maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, je možno užít také 8-halogenteofyliny, jako 8-bromtheofylin. Příkladem anorganických kyselin mohou být kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná a dusičná.
• ···· · · ·· ·· • · * ···· ··· ···· · · · · «
Adiční soli citalopramu s kyselinami je možno připravit známými postupy. Volná látka se nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu, vzniklá sůl se izoluje zahuštěním roztoku a jeho zchlazením nebo je možno přidat přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, například v ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, čímž dojde k samovolnému oddělení požadované soli.
Farmaceutické prostředky s obsahem sloučeniny vzorce I je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně, obvykle ve formě sterilních roztoků pro injekční.
Farmaceutické prostředky je možno připravit obvyklými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje v běžném tabletovacim stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan horečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku, jako barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně, pokud jsou tyto látky kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit rozpuštěním účinné látky a přidáním dalších složek do části použitého rozpouštědla, s výhodou sterilní vody s následnou úpravou roztoku na požadovaný objem, jeho sterilizací a naplněním do ampulí nebo lahviček. Je možno • · ♦ · · · · · · · · ··· · · · · · · · • · · · ·· · · · přidat další složky, jako antioxidační látky, konzervační látky, prostředky pro úpravu osmotického tlaku apod.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, který však nemá sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Citalopramoxalát
V dusíkové atmosféře se zahřívá směs 0,077 g,
0,006 mol NíC12 a 0,63 g, 0,0024 mol trifenylfosfinu v 50 ml acetonitrilu na teplotu varu pod zpětným chladičem celkem 45 minut. Po zchlazení na teplotu místnosti se přidá 0,39 g, 0,006 mol práškového zinku a směs se 15 minut míchá, načež se přidá roztok 5,0 g, 0,015 mol
1-(4' -fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorftalanu ve 25 ml acetonitrilu. Směs se míchá ještě 10 minut a pak se přidá 0,32 g, 0,0065 mol NaCN a reakční směs se zahřívá přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zředí diethyletherem a zfiltruje přes celit. Filtrát se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml acetonu a za míchání se přidá roztok 1,35 g, 1,015 mol kyseliny šťavelové v 10 ml acetonu. Citalopram oxalát se izoluje filtrací, nechá překrystalovat z ethanolu a usuší ve vakuu, ve výtěžku 55 % se získá 3,4 g produktu.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. s e vzor Způsob tím, ce IV výroby citalopramu, vyznačuj ící že se nechá reagovat sloučenina obecného R. Cc O NMe2 O F IV
    kde R znamená atom chloru nebo bromu, se zdrojem kyanidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu a izoluje se odpovídající 5-kyanosloučeninou, to znamená citalopram vzorce I ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
    • ««·· ·· ·» ·· • ♦ * ·»·« ·· ··«· · · · · t • ···· ···· • « · · · · ·
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, v němž R znamená atom chloru.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj íci se t í m, že se jako zdroj kyanidu užije KCN, NaCN, Zn(CN)2 nebo (R' 4N)CN, kde R' 4 znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku, a Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako zdroj kyanidu užije NaCN nebo KCN.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu užije Ni(PPh3)3 nebo (σ-aryl)-Ni(PPh)2C1.
  6. 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako katalyzátor na bázi niklu užije komplex niklu(O), připravený in šitu před kyanační reakcí redukcí prekursoru s obsahem niklu(II), například chloridu nikelnatého působením kovu, jako zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexních ligandů.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako prekursor dvojmocného niklu užije chlorid nikelnatý, redukce se provádí působením zinku a jako komplexní ligandy se užijí trifenylfosfiny.
    • ···· ·« ·9 · · • ♦ ···· ··· • · · · ·· · ·· • · · · ♦ * · • · ···· · · *··
  8. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, v němž R znamená atom chloru, nechá reagovat s NaCN nebo KCN v přítomnosti Ni(PPh)3 jako katalyzátoru.
  9. 9. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se Ni(PPh3)3 připraví in sítu před kyanační reakcí redukcí chloridu nikelnatého působením zinku v přítomnosti přebytku trifenylfosfinu jako komplexních ligandů.
  10. 10. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Cu+, s výhodou Cul.
  11. 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství Zn2+.
  12. 12. Způsob podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV užije ve formě svého S-enanciomeru.
  13. 13. Farmaceuticky prostředek s antidepresivním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, připravený způsobem podle některého z nároků 1 až 12.
CZ2001319A 1999-06-25 1999-11-19 Způsob výroby citalopramu CZ292174B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900921 1999-06-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001319A3 true CZ2001319A3 (en) 2001-05-16
CZ292174B6 CZ292174B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=8099044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001319A CZ292174B6 (cs) 1999-06-25 1999-11-19 Způsob výroby citalopramu

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6750358B2 (cs)
EP (1) EP1105382B1 (cs)
JP (1) JP3389571B2 (cs)
KR (1) KR100491369B1 (cs)
CN (1) CN1129593C (cs)
AR (1) AR020573A1 (cs)
AT (3) ATE213237T1 (cs)
AU (2) AU1374800A (cs)
BG (1) BG106190A (cs)
BR (1) BR9917367A (cs)
CA (1) CA2290125C (cs)
CH (1) CH691304A5 (cs)
CZ (1) CZ292174B6 (cs)
DE (2) DE19983486C2 (cs)
DK (1) DK1105382T3 (cs)
EA (1) EA002661B1 (cs)
ES (1) ES2172356T3 (cs)
FI (1) FI108538B (cs)
GB (1) GB2354240B (cs)
HK (1) HK1047745B (cs)
HU (1) HUP0103417A3 (cs)
IL (1) IL145960A0 (cs)
IS (1) IS5862A (cs)
IT (1) ITMI991579A1 (cs)
MX (1) MXPA01010986A (cs)
NO (1) NO20010318L (cs)
NZ (1) NZ514982A (cs)
PL (1) PL345971A1 (cs)
PT (1) PT1105382E (cs)
SE (1) SE516689C2 (cs)
SI (1) SI1105382T1 (cs)
SK (1) SK18412001A3 (cs)
TR (1) TR200103700T2 (cs)
UA (1) UA62023C2 (cs)
WO (1) WO2000011926A2 (cs)
ZA (1) ZA200108855B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE253568T1 (de) 1999-12-30 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
PL360110A1 (en) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
PL360107A1 (en) 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL148525A0 (en) * 2000-07-06 2002-09-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL144817A0 (en) * 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) * 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
PL372133A1 (en) * 2001-03-09 2005-07-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of citalopram
TR200400189T2 (tr) * 2001-07-31 2004-12-21 H.Lundbeck A/S Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim.
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
EP1486492A3 (en) * 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
CA2010159A1 (en) 1989-02-21 1990-08-21 James J. Maul Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EA002977B1 (ru) 1998-10-20 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DE10015280A1 (de) 1999-03-29 2001-01-04 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
CA2290125A1 (en) 2000-12-25
NZ514982A (en) 2004-01-30
DK1105382T3 (da) 2002-05-27
US20020061925A1 (en) 2002-05-23
ZA200108855B (en) 2002-08-28
ITMI991579A1 (it) 2001-01-15
EP1105382A2 (en) 2001-06-13
ES2172356T3 (es) 2002-09-16
HK1047745B (zh) 2004-09-10
IS5862A (is) 2001-02-23
NO20010318L (no) 2001-02-20
EA200101071A1 (ru) 2002-02-28
AT409960B (de) 2002-12-27
US6750358B2 (en) 2004-06-15
FI20010154A (fi) 2001-02-09
KR20020011982A (ko) 2002-02-09
CN1129593C (zh) 2003-12-03
HK1047745A1 (en) 2003-03-07
HUP0103417A3 (en) 2003-01-28
GB2354240B (en) 2001-05-23
MXPA01010986A (es) 2002-06-04
BR9917367A (pt) 2002-03-05
DE19983486T1 (de) 2001-10-18
ATE213237T1 (de) 2002-02-15
JP2002523432A (ja) 2002-07-30
SE0100194D0 (sv) 2001-01-24
GB0101508D0 (en) 2001-03-07
ATA904099A (de) 2002-05-15
FI108538B (fi) 2002-02-15
JP3389571B2 (ja) 2003-03-24
HUP0103417A2 (hu) 2002-01-28
SI1105382T1 (en) 2002-06-30
BG106190A (en) 2002-08-30
AT4366U1 (de) 2001-06-25
NO20010318D0 (no) 2001-01-19
DE19983486C2 (de) 2002-09-05
WO2000011926A3 (en) 2000-06-29
AU2001100433B4 (en) 2002-01-17
SE516689C2 (sv) 2002-02-12
AU2001100433A4 (en) 2001-11-01
CH691304A5 (de) 2001-06-29
EP1105382B1 (en) 2002-02-13
CN1356993A (zh) 2002-07-03
PL345971A1 (en) 2002-01-14
PT1105382E (pt) 2002-07-31
UA62023C2 (en) 2003-12-15
AR020573A1 (es) 2002-05-15
CA2290125C (en) 2004-08-10
CZ292174B6 (cs) 2003-08-13
SE0100194L (sv) 2001-04-25
IL145960A0 (en) 2002-07-25
WO2000011926A2 (en) 2000-03-09
KR100491369B1 (ko) 2005-05-24
SK18412001A3 (sk) 2002-05-09
GB2354240A (en) 2001-03-21
EA002661B1 (ru) 2002-08-29
AU1374800A (en) 2000-03-21
DE69900891D1 (de) 2002-03-21
ITMI991579A0 (it) 1999-07-15
TR200103700T2 (tr) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001319A3 (en) Process for preparing citalopram
FI108641B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
US6426422B1 (en) Method for the preparation of citalopram
CZ2001890A3 (cs) Způsob výroby a čiątění citalopramu
CZ20024065A3 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051119