CS201013B2 - Process for preparing new analoges of angiotensine - Google Patents
Process for preparing new analoges of angiotensine Download PDFInfo
- Publication number
- CS201013B2 CS201013B2 CS784757A CS475778A CS201013B2 CS 201013 B2 CS201013 B2 CS 201013B2 CS 784757 A CS784757 A CS 784757A CS 475778 A CS475778 A CS 475778A CS 201013 B2 CS201013 B2 CS 201013B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- group
- acid
- ile
- ether
- Prior art date
Links
- JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N angiotensinamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYPVVOOBQVVUQV-CGHBYZBKSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 alpha -hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 abstract description 12
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 3
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 abstract description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 abstract 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 11
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LHMQOAPYTSAHML-LBPRGKRZSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F LHMQOAPYTSAHML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 2
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VEASIOSTNPNFHD-YFKPBYRVSA-N (2s)-6-amino-2-hydrazinylhexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](NN)C(O)=O VEASIOSTNPNFHD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical group NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWFXBUNENSNBQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacrylic acid Chemical compound OC(=C)C(O)=O FEWFXBUNENSNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethylbenzidine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000637625 Cricetulus griseus GTP-binding protein SAR1b Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000230540 Nyctibiidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003976 Ruta Nutrition 0.000 description 1
- 240000005746 Ruta graveolens Species 0.000 description 1
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 1
- 101100207507 Streptomyces coelicolor (strain ATCC BAA-471 / A3(2) / M145) tri2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VXSZRLNZRUBXJG-UHFFFAOYSA-N n',n'-diaminoethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN(N)N VXSZRLNZRUBXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)ethanamine Chemical compound CCN(NC)NC NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 235000005806 ruta Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000001239 threonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových analogů angiotensinu II s antagonistickými vlastnostmi.
Nové peptidy typu angiotensinu II jsou charakterizovány obecným vzorcem I,
X-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Y (I) v němž
X je zbytek odvozený od alifatické alfa-hydroxykarboxylové kyseliny a
Y znamená zbytek odvozený od alifatické alfa-aminokarboxylové kyseliny.
Výhodnými představiteli zbytků odvozených od alifatické alfa-hydroxykarboxylové kyseliny ve významu symbolu X jsou hydroxyacetylové a alfa-hydroxypropionylové skupiny, kdežto zbytky ve významu symbolu Y znamenají výhodně leucylovou, isoleucylovou, alanylovou nebo threonylovou skupinu.
Adiční soli s kyselinami a komplexy peptidů obecného vzorce I spadají také do rozsahu tohoto vynálezu.
Angiotensin II je oktapeptid s hypertenzním účinkem. V organismu se angiotensin I tvoří z alfa-globulinu produkovaného játry působením enzymu zvaného renin, který se uvolňuje z ledvin. V organismu se pak tato sloučenina přeměňuje na angiotensin II.
Prvá zmínka o prvním analogu angiotensinu II pochází z roku 1970. Bylo zjištěno, že tato sloučenina působí Jako specifický konkurenční inhibitor angiotensinu II při zkouškách in vivo a také in vitro (G. R. Marschall et al.: Proč. Nati. Acad. Sci USA 61, 1624 /1970/,
P.A. Kairallah et al.: J. Med. Chem. 13-, 181 /1970/). Tento poznatek vyvolal rozsáhlý zájem a byl podnětem pro četné laboratoře k syntetizování a výzkumu nových analogů angiotensinu II, které maj antagonistické vlastnosti a mohou být pouUitelné k ·diagnóze nebo dokonce k léčení hypeetenzí ovlivňovaných reninem. Skutečně již na začátku výzkumech prací se ukázalo, ie analogy, v nichž skupina 8-Phe byla substituována aminokkyeirnou s alifatickým postranním řetězcem, jsou neperspektivnějšími sloučeninami pro tento účel. Tato změna ve struktuře mdekuly angiotensinu II totiž znamená, ie prakticky zmizí a^<^r^n^!3ti^c^ký účinek a objeví se silný antagonistický účinek (D. Gagnon et al.: Br. J. Pharmaaol. , 43. 409 /1971/, D. T. Pals et al.: Circ. Ree., 29. 664 /1971/). A í^ohís tipkou aktivitu je · možno· značně zvýšit, jéstliže se kromě moHfikace provedené v poloze 8, nahradí skupina 1-Asp skupinou Sar (D. T. Pals et al.: Circ. Res. 29, 673 /1971/). Takto připravený (Sar1, Ala®) angiotensin II je již dostupný. Výhodné vlastnosti této sloučeniny se připisují její schopnosti snižovat enzymmtický rozklad in vivo a její velké afinitě k poloha receptorů.
Předpoklad., že antagonistické analogy angiltensint II mohou být použity při diagnóze a v některých případech při léčení hypprtenzí ovlivňovaných reninem (D. Geanten a F. Gross: Med. Kliň. 71, 2 043 /1976/, J. L. Marx: Science 124, 821 /1976/, P. Needleman a G. R. Maarhhll: Fed. Proč. 35. 2 486 /1976/), byl prokázán klinicými zkouškami (H. R. Brunner et · al.: Lannet, 1 045 /1973/, A. J. M. Donker et al.: Lancet 1 535 /1974//, T. ΟοΟΗθγι e't al.: Lancet 219 /1974/, J. A. Laragh et al.: New. Eigl. J. Mee., 292. 695 /1975/, W. A. Pettinger et al<: New. Eigl. J. Med. 292. 1 214 /1975/, D. Η. P. Streeten et · c1.: Circ. Res. 36, Suppl. 1., 125 /1975/, H. R. Brunner a H. Gavrns: Schweetz. med. Was^?. 106. 1 791 /1976/).
Srovnání struktury a biologické aktivity analogů angiotensinu II dosud připravených poskytlo určité velmi důležité informace pro výklad agonistickl-antlΟlnistického účinku (M. C. Kioola et ale: Handbook of Expprimeenal vol. 37, I. H. Page a F. H.
Biumus, vyd. 19*74, G. R. · 1М1гЬо11: Fed. Proč., 35. 2 494 /1976/).
Středem ússií současné výzkumné práce je příprava nových antloonisticky účinných sloučenin, které·jsou bez nežádoucích vedlejších účinků a maaí delší biologický poločas (M. C. mola et al.: J. Med. Chem., 12, 244· /^197^/^, ibid., 20, 253 /1977/).
Nyní bylo zjištěno, že náhradou jednotky fen^/lal-aninu v poloze 8 v mdekule lnoiltensinu II zbytkem alifa^í^ké alfa-mrnokarblxyllvé kyseliny a současiým připojením zbytku alifatické alfa-hydгoэykarboxyllvé kyseliny do polohy 1 se získají nové konkurenční inhibitory angiltensint II, které značně snižují hypertenzi vyvolanou angiotensinem II při zkouškách in vivo, dokonce při subkutánní aplikaci.
Sloučeniny obecného vzorce I,
X^-^Arg-^al-l^Tyr-^lLe-^His^-^ir^o-^Y (I) v němž
X a Y maaí výše definovaný význam, se podle vynálezu připravuj tak, že se reaktivní derivát heptapeptidu obecného vzorce II,
H-Arg(A)-aaa-Tyr(B)-!le-Hi s(E)-Pro-Y-Og (II) kde značí skupinu vhodnou pro přechodné chránění guanidi.nová skupiny argininu, skupinu vhodnou pro přechodné chránění skupinu vhodnou pro přechodné chránění aromatické hydroxylové skupiny tyrosinu, ^id^^ové skupiny hist-Linu, skupinu vhodnou pro chránění karboxylové skupiny alifatické aminolyshlrny na vém atomu uhlíku, přičemž tato chránicí skupina je stálá v mírně kyselém prostředí, ale je oddtěpitelná působením siliých kyselin nebo bází nebo katalytickou · hydrogena·* cí a
Ϊ má výše uvedený význam, uvede v reakci s reaktivním derivátem aminoozx/karboxylové kyseliny obecného'vzorce III,
W-X'-M (III) v němž
X' je skupina odvozená od alifatické alfa-minooxykarboxylové kyseliny, . W' je chránící skupina odstranitelná acidolysou nebo katalytickou hydrogenací a
M značí hydroxylovou nebo aktivačně působící skupinu, ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce IV,
W-X'-Arg(A)-Val-Tyy(B)-Ile-His(E)-Pro-Y-CG (IV) kde 1
B, W, X*, Y, A, E a G mmjí výše uvedený význam, se odštěpí chránící skupina ve významu symbolu E a potom se odštěpí chránící skupiny na ostatních postranních řetězcích a koncové chránící skupiny pomooí katalytické hydrogenace a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I přemění na jejich adiční soli s kyselinjmi nebo na jejich komplexy.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená A přednostně nitroskupinu nebo tosylovou skupinu, B značí výhodně benzylovou nebo substiuuovanou benzylovou skupinu a E znamená s výhodou Sinitroeenylovou skupinu. Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce III značí W přednostně bénzyloxykarbonylovou skupinu, nebo terc.butpxykarbonylovou skupinu, X* znamená výhodně aminooxyacetylovou skupinu nebo· alfa-miinooxypropionylovou skupinu a M je s výhodou pivaloyloxylová, nitrofenoxylová, pentafluorfenoxylová, N-sukcinimidoxylová, azidová, 2,3,t~Ιγϊοϊι^γΓenyzolová nebo pentachlorfenoxylová skupina.
Chhááící skupina ve významu symbolu E se s výhodou odštěpuje pomocí 2-meekaatoetanolu, zatímco zbýýaáící chránící skupiny na postranních řetězcích a korcové chránící skupiny se odstraňují katalytickou hydrogenad. To tedy znamená, že všechny chránící skupiny postranních řetězců a korcové chránící skupiny, kromě chhánnd skupiny E, mohou · být odstraněny v jednom reakčrím stupni. OOstrarěním aminoskupiny z korcového atomu dusíku alfaaminooxykyseliny ve formě amoniaku se získá alfa-haSroxakyseliгc. Tento způsob eliminace uvedené skupiny z clfa-hydrcnykyseliгy nebyl dosud v literatuře uveden.
Reaktivní derivát heptapeptidu obecného vzorce II, použitý jako výchozí maCetiál pro syntézu sloučenin podle vynálezu, se může připravovat jakoukoliv metodou zrámou v chemii peptidů. Vhodná metoda je popsána například v maďarském patentu č. 168431. Podle této metody se funkční skupiny postranních řetězců chrání skupinami, které jsou stálé za podmínek acidolysy, kde se odstraňování chránících skupir provádí po syntéze.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se pro přeohodné chránění karboxylové skupiny cminokyastiгy ra korcovém atomu uhlíku používá p-ritroberzylové skupiny (NB), guanidinová skupina arginiru se chrání nitroskupinou, zatímco hydroxylová skupina tyrosiru se chrání benzylovou skupinou (B21) a chránící skupinou pro imidazolový kruh histiSinu je diritrofenylová skupina (Dnp). Všechny tyto chránící skupiny jsou stálé v mírrě kyselém prostředí, proto je možno odstrcnit ttrč.butcxykcrbcnalcvou skupinu (Boc) na korcovém·atomu dusíku bez nebezpečí, že se tyto skupiny odštěpí. Tato speciální kombinace chránících skupin umožňuje o^£^s^i*a^i.t nejprve Siгitrotгnylovou skupinu a potom připravit sloučeniny obecného vzorce I v jednom stupni katalytickou hydrogenací.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit známým způsobem, s výhodou pomocí iontoo měničové chrcInaCocgafit, s použitím karioxymetyacelulózy. V souladu s touto · technologií se obvykle získávají sloučeniny ve formě lyo^izoovarých prášků, které je možno snadno převést ra různé soli nebo komplexy.
Antagonistický účinek sloučenin obecného vzorce I byl zkoušen na kocourech. Krevní tlak byl měřen v tepně na ·šíji. Zkoušky se prováděly zaváděním infúze Hypertensinu (CIBA) do vedleeší stehenní žíly rpchlootí 0,5 zuo/ko/min. Po ustálení ' zvýšené hladiny krevního tlaku byly aplikovány v jedné dávce intravenosně nebo subkutánně roztoky zkoušených sloučenin a Saralasin jako fpzinlngické roztoky nebo roztoky obsahující nosič a byl měřen pokles . krevního tlaku. ,
Snížení arteriálního krevního tlaku při intravenosním podáváni zkoušených sloučenin vyrobených podle vynálezu ilustruje tabulka 1. Jako referenční sloučeniny je použito Seralosinu. Hodnoty uvedené v tabulce 1 p^edstav^í průměr z výsledků, šesti stanovení. Meze chyby udávvjí rozptyl hlavní hodnoty.
Tabulka 1
Vliv různých analooů angiotensinu II na krevní tlak při ^trave^sní aplikaci (i. v. infúze angiotensinu II)
| Aialogy | Snížení krevního tlaku (kPa) po aplikaci dávek (i. v.) | |
| 10 Ag/ko | 20 Ag/ko | |
| (ЩУlгnypcetyP· , Leu®) ano. II | -4,133 í 0,627 | -5,599 í 0,373 |
| (HУlгnyacetyP1 , Ile8) ano. II | -3,2 i0>2227 | -4 í 0,307 |
| (Hydroyacetyl1 , Thr/Me/6) ano. . II | -4,4 t 0,707 | -5,066 + 0,547 |
| (L-alfa-Hydroxypropionyy1, Leu8) ano. II | -4,266 ± 0,493 | -5,333 ± 0,36 |
| (L-alfa-Hplrnyypropionyp1, Ile®) ano. II | -4,133 ± 0,44 | -5,066 i 0,547 |
| Saralasin | -5,466 ± 0,333 |
Z údajů tabulky 1 jasně vyplývá, že každý analoo angintrnsinj II substituovaný v poloze 1 zbytkem odvozeným od alifatické hydroKykarboxylové kyseliny má významný účinek na snižování krevního tlaku. Rozsah tohoto účinku je úměrný použitému dávkování.
Zkoušky byly prováděny také se subkutánní aplikací. Je třeba připomenout, že tento způsob podáváni angintrnsinu II nebo jeho analooů nebyl dosud zveřejněn .v literatuře. Pro subkutánní aplikaci'byla k fyziologcckému roztoku chloridu sodného, obsahujícímu zkoušenou sloučeninu při dávána karbnyyleeyPlclιUlóza a popřípadě želatina. VVsledky ndpenVíljící průměru z pěti · separátních stanovení jsou shrnuty v tabulce 2. Meze chyby jsou vztaženy na hlavní hodnotu.
TTaulkk2
Vliv různých analooů angiotensinu II na krevní tlak při subkutánní aplikaci (i. v. infúze angintrnsinu II)
| Analooy | Dávka /io/ko | RozpenιUtědln (fyzioloo. roztok NaCl) | Snížení krevního tlaku (kPa) P° | |
| 15 minutách | 30 minutách | |||
| (L-alfa-Hydroxy- propionyl1, Leu®) ano. II | 200 | přísada CMC | -3,733 ± 0,413 | -5,066 i 0,32 |
(L-alfa-HydroxypropiornyJ , Ilee) ano. II· 200 přísada želatiny -3,733 ± 1,333 -3,733 i 0,933 pokračování tabulky 2
| Aialogy | Dávka Jg/kg | (fyziolog. roztok NaCl) | Snížení krevního tlaku (kPa) po | |
| 60 minutách | 120 minutách | |||
| (L-alfa-Hydroxy- | přísada | |||
| propionyl', Leu®) ang. 11 | 200 | CMC | -3,333 ± 0,2 | -0,667 í 0,24 |
| (L-alfa-Hydroxy- | přísada | |||
| lrlplolnl1, Ile®) ang. II | 200 | želatiny | -3,333 i 0,8 | -0,667 t 0,973 |
| CMC = karblxymaroгlcelulózt | ||||
| Z výše uvedených údajů | v tabulce | 2 je patrné, že | subkutánní aplikace | nových sloučenin |
podle vynálezu snižuje ve významné míre vysoký krevní tlak, který byl záměrně vyvolán, ještě 60 minut po podání.
V · textu používaný výraz komplexy peptidů podle vynálezu , znamená kommp<é:xní sloučeniny vytvořené s použitím určitých organických mattriálů, propůjčujících peptidům retardační účinek. Typickými reprezentanty těchto organických sloučenin jsou želatiny, karboxyneeylcelulózy, estery kyseliny alginové, poly(fluorethinfosfáty), polymery tminokyssrin nebo jiné polymery a kopolymery.
Peptidů vyrobených · způsobem podle vynálezu a rovněž jejich farmaceuticky vhodných solí a komplexů se používá pro fermakologické účely ve .formě běžných farmaceutických přípravků. V těchto přípravcích jsou sloučeniny vyrobené · způsobem podle vynálezu obsaženy ve směsi s organickými nebo anorganickými nosiči a jsou vhodné pro morální nebo parenterální aplikaci. Farmatertické přípravky mohou být formulovány jako pevné lyofilizáty, v nichž · je možno použít jako nosičů různých inertních sloučenin nereagujících s peptidy, například uhlovodíků. Jsou-li farmaceutické přípravky používány ve formě zředěných nebo končentrovaných suspenzí nebo ernuuzí, obsahnuí také různá ochranná a stabilizační činidla.
Farmaacutických přípravků obsah^ících sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno používiťt pro diferencovanou detekci renální hypertenze a rovněž pro léčení každého syndromu, vyvolaného zvýšením renálniho krevního tlaku.
Daaší podrobn^ti způsobu podle vynálezu jsou objasňovány v dále uvedených příkladech provedení, které však neumez^ rozsah vynálezu. Zkratky použité v příkladech odpolídatí zkratkm. běžně používaiým v literatuře (J. Biol. Chem. 247. 977 /1972/). V případě, že alfa-aminokyseliny jsou označeny písmenem O umístěiým před symbol odpooíddaící příslušné aminnokyseině, znamená například Orly aminooxyoc tovou kyselinu, O AI a značí alí't-tmi^nloxy“ propanovou kyselinu atd. Daaší zkratky jsou například PFP = ·pentafluorfmyl a Z - karbometoxyl.
P4 způsobu·podle vynálezu se odpařování provádělo vždy plmolí rotačních odpařovacích zařízení. Teploty tání se stanovovaly přístrojem podle dr. Toltoliho. ClhOmaaografie na tenké vrstvě se prováděla na siltk1r5elových deskách za ^и^^ silika^^u G podle Stahla. C^jrom^togr^ímy byly vyvíjeny s použitím těchto směěí rlzpou-tědel:
| 1. etylacetát: | (směs · pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11) = 95:5, |
| 2. etylacetát: | (směs pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11) = 90:10, |
| 3. etylacetát: | (směs py^dinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11) = 80:20, |
| 4. etylacetát: | (směs pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11 ) = 70:30, |
5. směs n-butanolu, kyseliny octové a vody s 4:1:5,
6. směs n-butanolu, kyseliny octové, pyridinu a vody = 30:6:20:24 a
7. směs n-butanolu, etylacetátu, kyseliny octové a vody = 1:1:1:1.
V příkladech udávané hodnoty Rf se vztahují к číslům výěe uvedených systémů rozpouštědel.
Papírová elektroforéza se prováděla v horizontálním zařízení LMIM se středním napětím^ na papíru MN 214, v tlumivém roztoku o pH 1,9 vedle kyseliny glutamové, při napětí 450 V a v době 3 hodin.
Chromatogramy na tenké vrstvě byly vyvíjeny částečně roztokem ninhydrinu, částečně běžnou chlorační technikou za použití roztoku o-tolidinu a jodidu draselného.
Konečný produkt byl čištěn takto: ve 4 ml 0,01 M amoniumacetátového tlumivého roztoku se rozpustilo 0,5 g volného peptidu. Získaný roztok se převedl jako horní vrstva na sloupec karboxymetyleelulózy (CMC 52) o objemu 0,5 litru, přičemž sloupec byl předtím uveden do rovnovážného stavu pomocí výše uvedeného tlumivého roztoku. Bylo přimíšeno 1,5 litru 0,01 M roztoku amoniumacetátu s 1,5 litru 0,4 M roztoku amoniumacetátu za použití gradientového míchadla a byla prováděna gradientová eluce. Rychlost toku byla upravena na 25 ml/h a byly jímány frakce po 10 ml. Registrace eluátů odtékajících z kolony byla prováděna kontinuálně pomocí přístroje LKB Uvicord-II a na základě vyhodnocení získané křivky byly hlavní frakce lyofilizovány v lyofilizačním zařízení podle Leybold-Herea. Takto připravený lyofilizát byl znovu chromatografován za použití stejné gradientově eluční techniky a eluát byl opět lyofilizován.
Příklady provedení
Příklad 1 (Hydroxyacetyl1, Leu$)angiotensin II
P r v ní stupeň
Boc-ArgCNO^)-Val-Туг(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Leu-ONB
К roztoku 4,2 g (12 mmolů) Leu-ONB . HBr v 50 ml chloroformu se přidá t ,68 ml trietylaminu a 3,81 g (10 mmolů) Boc-Pro-OPFP. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, třepe se s vodou, potom s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a vysuší se. Chloroformový roztok se odpaří. Vzniklý chráněný dipeptid (R^. = 0,8) se rozpustí ve 20 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po 10 minutách se roztok zředí bezvodým éterem a odpaří se. Takto získaný dipeptidhydrochlorid (R^ s 0,56) se rozpustí v 50 ml chloroformu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocí trietylaminu a pak se přidá 8,8 g (15 mmolů) Boc-His(Dnp)-OPFP. Roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, přičemž se dbá na to, aby se pH roztoku udržovalo na hodnotě 8. Potom se pro odstranění přebytečného množství aktivního esteru přidá к uvedenému roztoku 1,65 ml N,N-dimetylaminoetylaminu a po 10 minutách se reakční směs protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Po vysušení se roztok odpaří. Jako zbytek se získá chráněný tripeptid (R^ = 0,65), který se rozpustí v 25 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a po 15 minutách se tripeptid (Rp = 0,47) vysráží přídavkem bezvodého éteru. Sraženina se odfiltruje a ihned se rozpustí ve směsi 50 ml chloroformu a 20 ml dimetylformamidu. Hodnota pH roztoku se upraví na 8 trietylaminem a pak se přidá 6,0 g (15 mmolů) Boc-Ile-OPFP. Po 30 minutách se
201' · OÍ 3 reakční směs odpaří do sucha a zbytek se rozpustí ve 100 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok se extrahuje vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným rozookem kyseliny chlorovodíkové a nakonec vodou. Po vysušeni se etylacetát ' o<dpí^:í a na zbytek se působí směsí éteru a n-hexanu (1:9). Získá se chráněný tetrapeptid (R? = 0,64), který se izoluje a rozpuutí v 25 ml 8 M roztoku kyseliny .chlorovodíkové v dioxanu. Po 15 minutách se přídavkem· bezvodého éteru vysráži tetrapeptid (R^ = 0,40), který se potom odfiltruje. lískaný ' tetrapept^hydrochlorid se' rozputí ve směsi 50 ml 'chloroformu a -30 ml dimetylformamidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomooí trietylminu a pak se přidá' 6,0' g (11,5 mnooů) Boo-Tyr(Bzl)-OPFP. Po 15 minutách se roztok odppaí, zbytek se ' rozpi^s^1^:í v etyllcetáts i přidá se 0,66 ml Ν,Ν-dioetrlloinoetrlEoins. Etylacetátový roztok se nechá 10 minut stát, potom se·protřepává s 10% vodným rozookem kyseliny citrónové, 1 N · vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové i nakonec s vodou, vysuší se a pak se odpaH. Zbytek po odpaření se převede do bezvodého éte- ru a filtrací se izoluje chráněný pentapeptid (R^ = 0,8).
Produkt se rozpětí v 25 ml 8 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a po 15 minutách se srážením bezvodým éterem získá pentapeptid (Rp = 0,8), který se filtruje a pomyje éterem. Potom se sraženina ihned rozpustí v 50 ml di^^tyl^i^<^:raa^^du, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocí trietylmios a pak se přidá 4,2 g (11 ohooů) Boc-Val-OPFP. Roztok se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnooti a . pak· se odppH, zbytek se rozpustí v chloroformu a protřepává se s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, potom s 1 N vodným rozookem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Roztok se pak odpaří a zbytek se převede do éteru. Filtrací se izoluje chráněný hexapeptid (Rf = 0,82). Tento' produkt se rozpustí v 25 ml 8 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a po 15 minutách se bezvotým éterem vysráži hexapeptid (r| = 0,55), který se filtruje a promyje éterem. Hexaaapaid se ihned rozpíjíš stí v 50 ml dime^]^ omiamidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocí trietylminu a potom se přidá 4,8 g (10 mirnlů) Boc-Arg(N02)-0PFP. · Po 30 minutách se uvedené rozpouštědlo v reakční směsi nahradí chlor^formnem a tento roztok se protřepává s 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom.s vodou. Roztok se pak ·vysuuí, odpaří a na zbytek se působí etmolem. Chráněný heptapeptid (Rf = 0,8) se izoluje v mioOství 7,6 g (53 %, vztaženo na výchozí Boc-Pro-OPFP). Teplota tání: 192 až 195 °C. _
Druhý stupeň
Z-α^lJ^-A^|g(N02)-V^l-Уr((B^l.)-]^l^<--И^i^sDoa)-^I^o-leuuO^«B
V 10 ml 8 M roztoku tyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpětí 1,8 g (1,25 mnoou) Boo-./Ar((N2)-Val-Tyy(Bzl)-Ile-Hi((Dnp)-Pto-Leu-ONB. Po 15 minutách se bezvodým éterem vysráží volný heptapeptidkydrochlorid, oddfltruje se a promne bezvodým éterem (R^ = 0,36). Tento produkt se okunžžtě rozpětí ve 20 ml dioetrlformaoidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocíí trietylmiou a pak se přidá 0,9 g (2,3 mírnou) Z-ajly-OPFP. Po 15 minutách se uvedené rozpouštědlo v reakční směsi nahradí cH^^r^cform^i^m a tento roztok se protřepává s 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom s vodou. Po vysušení a odpaření se zbytek převede do směsi etan^u a éteru (2:8) a produkt se . izoluje filtrací. Získá se 1,6 g (85 %) И tulní s^učen!^ s te^otou tání: 165 až 174 °C, = 0,8°.
Třetíttpeeň
Oddsranění chránících skupin
V 5 ml dimetyOformamidu se rozpětí 1,6 g (1,0 mírnou) 'Z-OOOyrAAg¢N02)-VaOaTy:tBzO)--Oe-His(Doa)-Pro-LsuoONB a přidá se 3,5 ml 2-oerkaaaoetano0u. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se ke směsi přidá bezvodý éter, vysrážená látka se odfiltruje, promyje éterem (2x po 10 ml) a čistí se srážením ze směsi metanolu a éteru..Získá se 1,3 g (95 %) Z-0Glr-Aгg(N02)-V£ll-У;r((Bzl)-:Ie--HS--(0^o-Lsu-0NB, ' = 0,2.
/»
Výše uvedený peptid se rozpustí ve 30 ml směsi nttmolu, kyseliny octové a vody (5:1:1). Potom se přidá 0,5 g 10%'paládia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru a za energického míchání se roztokem probublává vodík po dobu 20 hodin. Průběh reakce se kontroluje ebhomatogrrfií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promyje 20 ml směsi metanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1) a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozpuutí ve směsi etanolu a vody a odpaří vícekrát po sobě pro odstranění kyseliny oc.tové. Peptid se potom izoluje působením bezvodého etcnulu a odfiltrováním. Získá se 0,8 g (67 %) ^ydro^xacctyl1, Leu8)alnriottnsinu II. Čištění se prov^í výše uvedeným způsobem.
R® = 0,41, R® = 0,59, Rj = 0,60, Eg,u(pH = 1,9) = 0,98.
Aiatýza 01111011^8611^: Pro = 1 ,0(1), Val =1,01(1), Ile = 1,02(1), Arg = 1,01(1),
His =1,0(1), Leu = 1,02(1) a Tyr = 0,73(1).
Příklad 2 ^aKa-h^ruty^upionyl1, Leu8)cn^iot.1nsin 11
První stupen
Z^OAla-Arg (OOg) -Val-Tyr (Bzl) -Ile-His (Dnp) -Pro-LuuoONB
V 8 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové.v dioxanu se tUzpuutí 1,8 g (1,25 mulu) Boo--Ag((IOo)‘)Vvl-Tτy(Bвll-Ile-Hi((Dnp)-Pro-LeuoONB, .získaného v prvním stupni podle příkladu . 1 . Z roztoku se vysráží bezvodým éterem volný h1ptcpeptifl ^ΗΠι^ι se c pak se promyje bezv^ým éterem (R® = 0,36). Sloučenina se ihned tuzpuutí ve 20 ml dim^^tyl^f^one^idu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomooí trietytminu a potom se přidá 0,93 g (2,3 mulu) Z-OAla-OPFP. - Po 15 minutách se uvedené rozpouštědlo v ' retkCní ·směsi.nahradí chlorfUrniem a získaný roztok se protřepává s 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom s .vodou. Extrakt se vysuší a odpaří se. Na zbytek se působí směsi etanolu a éteru (4:1) a získá se 1,75 g (93 .%) titulní sloučeniny s teplotou tání 164 až 172 °C, R® = 0,85.
Druhý stupen
Oddtranění chránících skupin
V 5 ml dimetylfořu amidu se rozpuutí 1,6 g Z-OOlea-Ag(NO2)-VaVaTyT(BBB)-Ile-His(Dnp)-Pro-Leu-ONB, . přidá se 3,5 ml 2-1e1kaa0oettnulu a směs se pak míchá při teplotě místnosti po - - drbu 1 hodiny. Potom se přidá bezvrdý éter, vzniklá steženána - se οΪΠΙΛι^Ιι a vydstí srážením směsí metanolu a éteru. Získá se 1,3 g 0©2 %) Z-0Ala-Arg(N02)-ValaTτ'(I(вB)--le- o
-His-Pro-Luu-OOB, R^ = 0,27. Tentr peptid se rozpustí ve směsi metanolu, k'seliny.octové a vody (5:1:1), přidá se 0,5 g 10% paládia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru a potom se za energického míchání roztokem probublává plynný vrdík po drbu 20 hodin.' Průběh retkce se kontroluje chromtoggraií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje, promne a ' roztok . se do sucha. Rozpouutění zbytku ve směsi . etcnulu a vody a udpařuvání se několikrát opakuje. Ze'zbytku se pak působením bezvudéhr etanolu získá (L-alft-hydrotypropionyl ' , Leu° ^giotensih II ve výtěžku 0,65 g (70 %). Získaný produkt se čistí výše uvedeným způsobem.
Rj = 0,36, R® = 0,57, rJ = 0,60, E01u(pH = 1,9) = 0,97.
Aialýza эПпоОуу^Зп: Ptu = 0,98(1), Val = 1,0(1), Ile = 1,1(1), Arg = 1,0(1), His '=0,98(1), Leu = 0,98 a Tyr =0,56(1).
Příklad 3 (H^drc^x^yacetjd 1, Ile8)cngiotensin II
První stupeň
Boo--Ag(NO2 l-ValcTyr (Bzl )-He-His( Dnp)-Pro-Ile-ONB
Do roztoku 4,15 g (15 molů) Ile-ONB . HCL v 50 ml chloroformu se přidá 2,1 ml trietyliminu c potom ještě 3,81 g (10 mnoH) Boc-Pro-OPFP. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut, potom se protřepává s vodou c s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vysuší se c odppM. Získá se ctoáněný dipeptid (Rp = 0,9), který se rozpustí ve 20 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxcnu, po 10 minutách se reckční směs zředí bezvodým éterem c odpaří se. Vzniklý volný ^^^^hy^ochlor^ (Rp = 0,44) se rozpustí ve 30 ml chloroformu, pH roztoku se uprcví nc hodnotu 8 pomoci trietycminu c přidá se 8,8 g (15 mmolů) Boc-His(Dnp)-OPFP. Po 1 hodině se k reckční směsi přidá 1,65 ml O,O-dfmeeylčninnolyle cminu c protřepává se 15 minut s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové c nckonec s vodou. Extrckt se vysuší c odpačí. Získá se chráněný tripeptid (rJ = 0,50) který se roz^u^ ve 20 ml 8 M rozteku k^í^<^^li^ny chlorovodíklvé v dioxcnu, cniž se provádí izolcce. Po 15 minutách se bezvodým éterem vysráží tripeptid (Rp = 0,25), odfiltruje se c promyje bezvodým ·éterem. Potom se ihned rozpuutí ve směsi 50 ol chloroformu c 20 ol fioetylforžcžifu.
U 'vzniklého roztoku se pH uprcví nc hodnotu 8 trlttyCaminem c přidá se 6,0 g (15 m^ohů) Boo-Ile-OPFP. Směs se nechá stát 30 minut, potom se uvedená rozpouUtědlc ve sO^í^i. nchrcdí etylcce1^áÍe<^m c tento roztok se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové c nckonec s vodou. Získcný extrckt se vysuší, odpaří c zbylý chráněný tltrcplptíf se izoluje extrckci zc pouUžtí směsi n-hexcnu c éteru (9:1). Chráněný tltrcplptíf (R„ = 0,65) se rozpustí v 25 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovoi A dikové v dioxcnu, po 30 oinutách se přídavkem bezvodého éteru vysráží tetrcpeptid (RJ = = 0,41), oddiltruje se c promye. Ihned se rozpuutí v 70 ml sžžsí ^οθ^ΐίοηο^ί^ c ehlorotormu (1:1), potom se pH roztoku uprcví nc hodnotu 8 c přidá se 6,0 g (11,5 ornou) BoceTyr(Bzl)-OPFP. Po 15 minutách se uvedená rozpouštědle ve směsi nchrcdí etylccetáeem c přidá se 0,66 ml Ν,Ν-fimettlcminoettlcmins. Získcný roztok se po 15 minutách protřepává s 10% vodným rozookem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové c nckonec s vodou.
o
Po vysušení c odpaření se vzniklý chráněný pentcpeptid (R£ = 0,59) izoluje přídavkem bezvodého éteru. Potom se rozpuutí ve 20 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxcnu. Po 15 minutách se přidáním bezvodého éteru vysráží pentcpeptidhyddoohlorid (Rp = 0,4), odfiltruje se·c prooyje se 20 ml bezvodého éteru. Potom se okamžitě rozpustí v 50 ml dimeeylOorocmidu, pil roztoku se uprcví nc hodnotu 8 pomooí trietyCmins c přidá se 4,62 g (12 mmolů) Boc-Val-OPFP. Po 1 hodině se uvedené rozpouštědlo ve směsi nchrcdí chloriormmeo c tento roztok se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové c konečně s vodou. Získcný extrckt se vysuUÍ, odpcř.í c působením bezv^ého éteru nc zbytek se vysráží chráněný hexapepptid (Rf = 0,56). Ten se pck rozpuutí ve 20 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxcnu c z roztoku se po 15 minutách přidáním bezvodého éteru vysráží hexi^]^(^e^p,id · (Rp = 0,47), který se pck odfiltruje c prooyje 20 ml bezvodého éteru. Potom se okcmítě rozpuutí v 50 ml fioetylforodoifu, pH roztoku se uprcví nc hodnotu 8 treetyCm:íinež c přidá se 5,38 g (12 moolů) Boc-A^gíOOoí-OPFP. Reakční směs se nechá stát po dobu 30 minut. Potom se uvedené rozpouštědlo ve sožsí nchrcdí chloroormmeo c tento roztok se protřepává s 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové c s vodou. Extrckt se vysuUÍ, odpcří c pomooí etcnolu se izoluje chráněný ^р^ре^!^ Získá se 9,7 g (68 %, počítáno nc výchozí Boc-Pro-OPFP) titulní sloučeniny, Rp = 0,67.
201013 10
Druhý stupeň
Z-OGly-Arg(NO))-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Ile-ONB
V 8 ml 8 11 roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpusSÍ peptid Boc-Arg(NOo)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-lUs(Dnp)-Pro-Ile-ONB. Roztok se nechá stát 15 minut, vzniklý heptapeePidhydroohhorid = 0,45) se pak vysráží bezvodýrn ^erem, odfiltruje ae a promyje 20 ml bezvodého éteru. Potom se ihned rozpusSÍ v 10 ml ' dimetylformamidu, pH roztoku se upraví na ‘ hodnotu 8 pomocí trlttyraminu a přidá se 0,6 g (1,5 mmolu) Z-OGly-OPFP. Po 30 minutách se uvedené rozpouštědlo ve soO^I naJhradí chlor©omnem a tento roztok se protřepává s 1 N vodným roztokem_ kyseliny chlorovodíkové a s vodou. Extrakt se vysuuí, odppdří a pomoc::! bezvodého éteru se izoluje chráněný peppid. Získá se 1,45 g (85 %) titulní sloučeniny s teplotou tání 151 až 158 °C,'= 0,68.
Třetí stupen
Odssranéní chránících skupin
V 5 ml dimetyioormemidu se rozpusSÍ 1,45 g (0,94 mmou) Z-OJli-)Ag)NOo)-Vvl-TTyrBBz)-HeHHSsDDnpepPoo-Ile-OIB a přidá se 3,5 ml 2-m^e^l^(^]^p^«^<^itan<^o.u. Roztok se míchá 1 hodinu a pak se bezvodým éterem vysráží Z-0Gly-Arr)SOo)-Val-Tyr (Bzl)-Ill-His-Pgc-IleoO^B. Po vysrážení siTsí metanolu a éteru se získá 1,05 g (82 %) peptidu (R^ = 0,10). Tento se rozpusSÍ ve 30 ml směsi metanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1), přidá se 0,5 g 10% paládia na dřevěném uilí jako katalyzátoru a potom se za energetického míchání probublává reakční směsí plynný vodík po dobu 21 hodin. Průběh reakce se kontroluje hhrcmrtocgaflí na tenké vrstvě. Katalyzátor se od^l^uje, roztok se odppďí do sucha a vzniklý volný peptid se izoluje pomooí bezvodého ^anolu. Získá se 0,48 g (64,’5 %) ‘(hydgoэχrjchlyl1, IleΘ)Éngictlnsinu II. Produkt se čistí známým způsobem.
r1 = 0,29, Rf = 0,57, 4 = 0»58. Еи.и (pH = 1,9) = 1,03·
Analýza aminooyssein: Pro = 0,99(1), Val = 1,15(1), IH = 2,06(2), , Tyr = 0,74(1),
His = 0,98(1) a Arg = 0,95.
Příklad ' 4 (L-alf a-^jdgcχjppociocnj , Ibs^an^^ensin II
První stupeň
Z-0Ala-Arg(N2) -Vaa-TTyrBízl-Ile-Hi s( Inp)-Pgc-IleoO1B
V 8 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu s6 ' rozpuusí 1,6 g (1,1 nohu) Bochelg))SO2)2ValaTτg(rSzl)-Ile-His(Dnp)-Pgc-Ileo(NB. Roztok se nechá stát 15 minut, pak se ^id^ím bezvodého étaru vysráží hep'tapeplt±d.- (R^ = 0,45) od^ltouje se a ^o^je. Potom se ihned rozpussí v 10 ml dimetylf0^)^1^, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocsí trietylíminu a pak se přidá 0,61 g (1,5 mnoh) Z-OAla-OPFP. Po 30 minutách se uvedené rozpouštědlo ve srně в i nahradí chloro^nem a tento roztok se protřepává s 1 N vodným gczCoker J O kyseliny - chlorovodíkové a s vodou. Po vysušení a se vzniklý chráněný peptid (R^ = = 0,63) izoluje pomoc; í éteru. Získá se 1,4 g (83 %) titulní sloučeniny s teplotou tání 164 až 168 °C.
Druhý stupen
Odstranění chránících skupin
V 5 ol SiшetylforшεmiSu se rozpuutí 1,4 g (0,9 mnolu) Z-OAlQ-Arg(NO2)-Vel-Tyr(Bzl)-Il<--His(Dnp)-Pro-lle-O^B a přidá te 3,5 ol 2-oeekaaPoetanolu. Roztok te nechá stát 1 hodinu, pak te étereo vysráží Z-0Ala-Arg(N02)-Vvl-Tyr(Bzl)-Ile-Hit-Pro-IleoONB a přečistí te srážením toěsí metanolu a éteru. V^tětek 0,8 g (65 %), R = OJ3, R = 0,27. Uvedený chráněný peptid te rozpuutí v 10 ol toěsi oetanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1), k tomuto roztoku te přidá 0,5 g 10% paládia na dřevěnéo uhlí jako katalyzátoru a potorn te la oí cháni probublává reakční toěsí plynný vodík po dobu 16 hodin. Po ukončení reakce te katalyzátor lddiltrujl, roztok te κΙρεΟ^ί. a produkt te izoluje pooocí buvodéh^o etanolu. Zítká te 0,4 g (0,65 %) (L-alfa-hrdrlxypropionyl1, Ilečbangiotensinu · II. Čištění se provádí výše uvlderýш způsobeno.
Rp = 0,30, Rp! = 0,58, rR = 0,58, EQlu (pH = 1,9) = 1,07.
Analýza aшinolyrtein: Pro = ) 104(11, Vva = 0,98(1), Ile = 1,98(2,,
Tyy = 1,99(Ц) HHs = 1,05(1) a A*g = 1,0(1).
Příklad 5 (¾гrdrlyrceltr19 -la8)angiotensin II .
První stupen
Boc-Arg(N02)-Val-Tyr(Bzz)-Ile-Hi s(Dip)-Pro-AaaoOřB
K roztoku 1,21 g (4 onolč) Ala-ONB . HBr v 15 ol chllroformu te přidá 0,56 ш1 trie^la^inu a 0,76 g (2 шIlшly) Boc-Pro-OPFP. Roztok te pak oíchá při teplotě oí^tnc^s^lti 20 oinut, extrahuje se vodou a 10% vodný^o roztokeo kyseliny citrónové, vysuší te a odpgai. Získaný chráněný dipeptid (R^. = 0,64) te rozpuutí ve 4 ol 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, bez izolace. Roztok se nechá stát 10 oinut, zředí te vodou a odpaří se. Vzniklý SiplptiShydrlchlorid (R^ = 0,65) te rozjetí v 15 ol pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trltrylшnineш a přidá ' te 1,76 g (3 юю^) Boc-His(Dnp)-OPFP. Po 30 oinutách te k roztoku přidá 0,44 ol ^N-dioetylaoinoetylaoinu, nechá te stát 5 oinut a potoo te protřepává t 10% vldnýш roztokeo kyseliny citrónové, 1 N vodnýo roztokeo kyseliny chlorovodíkové a 5% vodnýo roztekeo hydrogennuhičitanu sodného. Extrakt te vysuší, odpaař a chráněný tri2 peptid (Rf = 0,57) te rozpustí ve 4 ol 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po 10 oinutách te bezvniýo étereo vysráží . triplptis (R^ = 0,28), odfiltruje te a pro^je étereo. Potoo te ihned rozpuuti ve 20 ol soěsi chloroforou a dioetylforosoidu (1:1),,pH roztoku te upraví na hodnotu 8 pooooí trieyyarninu a pák te přidá 1,58 g (4 moly) Boo-Hi-OPFP. Po 20 oinutách te uvedená rozpouštědla ve sošsi nahradí ltrla-ltáteш a tento roztok se protřepává s 10% vodnýo rozookeo kyseliny citrónové a potoo t vodou.
Po vysušení a odpaření te chráněný t^rap^t^ (Rf = 0,57) uvede ve styk te soěsi éteru a n-hexanu (1:9) a ldSiltrujl se. Potoo te rozpuutí ve 4 ol 8 M roztoku· kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, roztok te nechá stát 15 oinut a bezvodýo étereo te vysráží tetrapeptid (Rp = 0,38), který.se ldSiltrujl a prooyje. Potoo te okanožtě rozpuutí v 15 ol toěsi -hloroforou a dlшetrlforπlaшidu (2:1), pH roztoku te upraví na hodnotu 8 pooooí a přidá te 1,66 g (3 oiQooy) Boc-Tyr(Bll)oOPFP. Po 15 oinutách te uvedené rozpouštědlo ve soěsi nahradí ltrlacltáteш a přidá se 0,22 ol N,N-dioetylaoinoetylsoinu. Po 5 oinutách te tento roztok protřepává s 10% vodnýrn rutokeo kyseliny citrónové, IN vodnýo rutekeo ^seliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Po vysušení a odpaření te chráněný pentapeptid (R^ = 0,60) převede do éteru, ^^Ι^^ι se a proo/je étereo. Potoo se rozpuutí ve 4 ol 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po 10 oinutách se pooooí éteru vysráží pentapeptid (R^ = = 0,62), ldSiltrujl te a , pnoje bllvldýш étereo. Pak te okaožtě rnpuutl ve 20 ol toěsi chloroformu a dimetylformemidu (1:1), pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trietylmuinem a přidá se 1,6 g (4 mnmly) Boc-Val-OPFP. Směs se nechá stát po dobu 20 minut. Potom se uvedená rozpouštědla ve směsi nahradí etylacetátem a získaný roztok se protřepává s vodou a 10% vodným roztokem kyseliny citrónově. Extrakt se vysuěí, odpaří a získaný chráněný hexapeptid p (Rf = 0,65) se převede do éteru, odfiltruje se a prOmyje éterem. Pak se ihned rozpustí ve 20 ml dimetylformamidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 -^^ιΙπ^^τ a přidá se . 2,9 g (6 mnolů) Boc-Arg(O02)-OPFP. Po 20 minutách se uvedené rozpouštědlo ve směsi nahradí chloroformem a tento roztok se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a s vodou. Po vysušení a odpia^ení se zbytek trituruje se stTsí e^l^etát^ a éteru (1:2), odfiltruje se a promývá stejnou stTsí rozpouStědel. Získá se 2,0 g (72 %) odpooíddjícího chráněného heptapeptidu, teploty tání 185 až 187 °C, r| = 0,70.
Druhý stpeň
Z-OG1y-Arg(N02)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His( top)-Pro-AaaoONB
Ve 4 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpuutí 1,35 g (1 mml) Boc-A?g(O02)-Val-Tyr(Bzl)-Уee-HSs(inp)pPlo-AlaoOOB. Roztok se nechá stát 15 minut, načež se pomocí bezvodého éteru vysráží heptlptptidhydrochllrid (R^ = 0,63), který se oddiltruje a promyje éterem. Potom se ihned rozpuutí v 15 ml diretylfoтaridu, pH roztoku se upraví ná hodnotu 8 -^^ιΙπ^^τ a přidá se 0,96 g (2,5 mrlu) Z-OGly-OPFP. Po 20 minutách se uvedené rozpouštědlo ve směsi nahradí chУorilormem a tento roztok se protřepává s vodou. Vodný extrakt se vye^í, odpaří, a působením etan^u se izoluje chráněný peptid ve výtěžku 1,16 g (83 %) Teplota tání: 133 až 135 °C, r2 = 0,72.
Třetí stupeň
Ocdtranění c^ánicích skupin
V 5 ml diretylforτlridu se rozpětí 1,5 g (1 muml) Z-OG1ytA-g(NO2)-VvllTyr (BzD-Ile-His(Dnp)-PrQ-Aa--ONB a přidá se 2,95 ml 2-retkaptoetliolu. R^s^'tok se nechá stát 1 hodinu, načež se přidá bezvodý éter, vzniklá sraženina se lifiltrsjt a promyje etmolem. Získá se
1,1 g (82 %) Z-011y-Arg(O02)-Val-Tyr(Bzl)-lle-His-ft'--Ala-ONB, r| = 0,15, 4 “ °.40. Tent0 chráněný peptid se rozpětí ve směsi metanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1), přidá se 0,5 g 10% paládia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru a za míchání se rea^ní smmsí probublává plynný vodík . po dobu 24 hodin. Průběh reakce se konn-roluje chrlmrltlrrlií na tenké vrstvě- Po skončení reakce se katalyzátor oddiltruje a prom/je se . 15 ml směsi m^e^n^t^lu, k^£^s^e^:iny octové a vody (5:1:1). Roztok se pak odpaří do sucha, zbytek se převede do směsi etano^ a vody a někoH^Tá! se odpluje, pomooí bezvodého etan^u se pak izoluje produkt. Získá se 0,55 g (80 %) . '(hydroJχrtlctyl1, -la8)aigilttisiiu II, který se potom čistí, jak uvedeno výše.
r| = 0,28, R*! = 0,48, 4 = 0,50, EQlu (pH = ' 1,9) = 1,0.
-nnlýza am.nolyteeii: Pro = 0,95(1), ALa = 1,1(1), Val = 1,0(1), Ile = 1,0(1) , • His =1,0(1), = 110(1) а Туг = 0,9(11.
Příklad 6 (Hddoxyacetyl1 , Tlu?/Me/8)angiotensin II .
První stupeň .
Boo-Arg (NOgl-Val-TyHBzl )-Ile-His(Dnp)-Pro-Thr(Me)-OMe
Ve 30 ml chloroformu se rozpustí 0,69 g (3 moly) yhr(Me)-0Me . HBr a přidá se 0,42 mi trielyaminu a 1,7 g (4,5 rnool) Вос-Рп-ОРРР.· Roztok se nechá stát 2 hodiny, načež se přidá 0,33 ml O,Ο-dimeeylaoinoetylaminu. Po 15 minutách se uvedené rozpouštědlo v reakční soOsi nahradí etyl^s^ce^^řteem a tento roztok se protřepává s 10½ vodným roztokem kyseliny citrónové, 1N vodným rozookem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nakonec s 5% vodným rozookem hydrogenUhli.či.tanu sodného. Po vysušení a odpaření se chráněný dipeptid (R^ = O,76) rdpuutí ve 2 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu bez izolace. Po 15 minutách se roztok zředí éterem a odpaří se. Zbylý dipeptid (R^ = 0,18) se rozpětí ve 20 ml chloroformu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocí tricy/laminu a přidá se 2,6. g (4,5 mmoou) Boo-His(Dip)vOPFP. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se k rdt^oku přidá 0,22 ml NjN-dityl aminu a roztok · se po 15· minutách protřepává s 10% vodným rclCokeo kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a s vodou. Po vysušení a odpaření se chráněný tripeptVd (R^ = 0,5) rozpětí ve 4 ml 8 ° váného roztoku kyseliny chLorovodíkové bez předchozí izolace, po 15 minutách se pcmocí bezvodého éteru vysráží tripeptid (Rf = 0,3), odfiltruje se a promyje éterem. Potom se · okaTitE rdpi^s^stí ve 20 ml směsi chloroformu a dioetylforoloidu (1:1), pH roztoku se upraví na hodnotu 8 treelylmnnneo a přidá se 1,6 g (4 moly) Boc-Ile-OPFP. Po 30 minutách se uvedená směs rozpouštědel nahradí etylacetáteo a tento roztok se protřepává s 10% vodným rokokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou.
Po vysušení a odpaření se na zbytek působí směsí éteru a n-hexanu (1:9) a izoluje se chráněný tetrapeptid. Ten se potom rozpětí v 7 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, roztok se nechá stát 15 minuU, načež se pomocní belvcdéhc éteru vysráží tetrapeptid (Ri = 0,27). Potom se ihned rdpuutí ve 20 ml smOsi chloroformu a dioetylfóomlmidu (1:1), pH roztoku se upraví na hodnotu 8 treelylmDineo a přidá se 1,6 g ·(3 mmooy) Boc-Tyr(Bzl)-OPFP. Po 30 minutách se uvedené ' rozpouštědlo ve nahradí etylacetáeeo a přidá se 0,22 ml N ,N-dioeeylaminoetylaminu. Roztok se nechá stát 15 minut, načež se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. · Extrakt se vysuUí, odpaří a pcmocí éteru se izoluje chráněný pentapeptid (R^ = 0,63), který se získá ve výtěžku 0,4 g. Tato sloučenina se rozpuutí v 1 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v d^tanu, po 15 minutách se vysráží bezvodým éterem pentapeptid (Ri = 0,47), tdfiltrsje se a promyje éterem. Potom se okamžžtě rozpustí v 10 ml dioetylforoamidu, pH roztoku se · upraví na hodnotu 8 trielylmnineo a přidá se 0,4 g (1 mmol) Boc-Val-OPFP. Po 1 hodině se uvedené rozpouštědlo ve sO^£^:l nahradí chlcriCromem a tento roztok se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným rdookem kyseliny chlorovodíkové s vodou. Po vysušení a odpaření se pomocií éteru izoluje chráněný hexapeptid (Ri = 0,65).
Produkt se potom rdpuutí v 1 ,5 ml 8 M roztoku tyueliny chlorovodíkové v diotanu, roztok se nechá stát 15 oinut, načež se bezvodým éterem vy^^^^^ážzí hexapept,id (R4 = 0,48). Sraženina se odfiltruje, promyje éterem a ihned se rozpětí v 10 ml dioetylformamidu. U roztoku se upraví pH na hodnotu 8 pcmocí trie^ami-nu a přidá se 0,45 g (1 mmol) BocvArgíOOgJ-OPFP. Po 1 hodině se uvedené rozpouštědlo v reakční smOs! nahradí etyLlcetáeer a tento roztok se protřepává s 10% vodným roltoker kyseliny citrónové, 1 N vodným roltoker kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Získaný extrakt se vysuUi, odpaří a působením éteru a etanolu (9:1) se získá ·0,45 g (11,3 %) chráněného heptapeptídu, rÍ = 0,38, teplota tání: 199 až 203 °C (rozklad).
201013 14
Druhý stupeň
Z-OGly-Arg(NO2)-V al-Tyr(Bzl)-Ile-Hi s(Dnp)-Pro-Thr (Me)-OMe
Ve 2 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 0,45 g (0,34 mni) Boc-Arg(N02)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-Hi8(I>n))-J0-o-hhr (Me^OMe. Roztok se nechá stát 15 ninut, načež se přídavkem bezvodého éteru izo^je taptapeptiů (Rf = 0,35)· Ten se okamžitě rozpustí v 10 ml dinetylfornanidu, pH roztoku se upraví na hodnotu . 8 a přidá se 0,4 g (1 mni) Z-OGly-OPFP. Po 1 hodině se reakční směs zředí 30 ml chloroformu a protřepává se s vodou. Po vysušení a odj^E^jřei^ií se pomooí sněsi éteru a etanolu (9:1) izoluje chráněný peptid ve výtěžku 0,45 g (93 %)· Teplota tání: 158 ai 162 °C, R^ = o,44.
Třetí stupeň
Odssranění círám-cích skupin
V 1,5 ml dimetyl^:^om^8^idu se rozpustí 0,45 g (0,31 mnnl·) Z-0Gly-Arg(N02)-Val-Tjn?(BBz')-ie--Hss8Dnp)-Poo-hhr(M))-Me a přidá se 1 ml 2-reekaptootaIols. Po 1 hodině se bezvodým éterem vysráží substance, rozpuutí se v metanolu,_odbarví pomocí malého množtví aktivního uhlí a nakonec se odpaří. Zbytek po odpaření se trituruje s éterem a odfiltruje se· Získá se 0,38 g (98 %) Z-0Gly-AI’g(N02)-Val-Tyr(Bzl)-Ie--HS--Po--Th(’(Me)-OMe, = 0,16, = 0,52.
Produkt se suspenduje v 5 ml dioxanu a přidá se 1,2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok 'se nechá stát 1 hodinu, načež se jeho pH upraví na hodnotu 3 pomocí 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaná sraženina se rozpuutí ve snnsi chloroformu a dinrtylformamifu (3:1). Po vysušení a odpaření se působí na volný peptid, tj. bez původní skupiny na koncovém atomu uhl^u, éteren a získá se 0,26 g (70 %) vol.ného pep^i^u, R = = 0,25. Ten se pak rozpuutí v 10 ml snnsi metanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1) přidá se 0,1 g paládia na dřevěném uilí jako katalyzátoru a za míchání se reakční snnsi probublává plynný vodík po dobu 16 hodin. Průběh reakce se kontroluje ch-omraogr-aií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se katalyzátor oddiltruje a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozpuutí ve sž^í^^ vody a etanolu a o^i^^iřzí se vícekrát po sobě. Získá se 0,16 g (80 %) ;
(hydrooχacceyl1,-Thr/Me/S)αIgioteIsiIU II, který lze óislti^ výše uvedeným způsoben. .
r| = 0,22, Rf = 0,53, Rf = 0,50, EQlu (pH = 1,9) = 0,98.
Alalýza aminolfyssein: Thi· = 0,6(1), Pro = 1,0(1), Val = 1,0(1), Ile = 1,02(1),
Tyr = 0,85(1), -is = 1,0(1) a Arg = 0,96(1).
Claims (3)
1. Způsob přípravy nových analogů angiotensinu II obecného vzorce I,
X-Arg^vl-TTy-ne-His-Pro-í (I) v němž
X je zbytek odvozený od alifatické aIfa-hyfdroJQrУagboxyIové kyseliny a
Y znamená zbytek odvozený od alifatické aIfaaminoУágboxyIově kyseliny, a jejich edičních solí s kyselinami a jejich konrlexů, vyzmauuící se tín, že se reaktivní derivát heltαleptifu obecného vzorce II, ;
H-Arg(A)-Val-Tyr(B)-Ile-Hi s(E)-Pro-Y-CG (II) kde značí
A · skupinu vhodnou pro přechodné chránění guoiidinové skupiny argininu,
В skupinu vhodnou pro přechodné chránění aromatické hydroxylové skupiny tyrosinu,
E skupinu vhodnou pro přechodné chránění imidazolové skupiny histidinu,
G skupinu vhodnou pro chránění karboxylové skupiny alifatické aminokyseliny na koncovém atomu uhlíku, přičemž tato chránící skupina je stálá v mírně kyselém prostředí, ale je odštěpitelná působením silných kyselin nebo bází, nebo katalytickou hydrogenací a
Ϊ má výše uvedený význam, uvede v reakci s reaktivním derivátem aminooxykarboxylové kyseliny obecného vzorce III,
W-X'-M (III) v němž
X* je skupina odvozená od alifatické alfa-aminooxykarboxylové kyseliny,
W je chránící skupina odstranitelná acidolysou nebo katalytickou hydrogenací a
M značí hydroxylovou nebo aktivačně působící skupinu, ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce IV,
W-X*-Arg(A)-Val-Tyr(B)-Ile-His(E)-Pro-Y-OG (IV) kde
B, W, X', Y, A, E a G mají výše uvedený význam, se odštěpí chránicí skupina ve významu symbolu E a potom se odštěpí chránící skupiny na ostatních postranních řetězcích a koncové chránicí skupiny pomocí katalytické hydrogenace a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I přemění na adiční soli s kyselinami nebo na komplexy.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používá výchozích sloučenin obecných vzorců II а III, v nichž je A nitroskupina nebo tosylová skupina, В benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, E dinitrofenylová skupina, W benzyloxykarbonylová nebo terc.butoxykarbonylová skupina, x' siminooxy асе tylová nebo alfa-aminooxypropionylová skupina a M znamená pivaloyloxylovou, nitrofenoxylovou, 2,3,5-trichlorfenoxylovou, pentachlorfenoxylovou, pentefluorfenoxylovou, N-sukcinimidoxylovou nebo azidovou skupinu.
3· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce IV odstraňuje chránicí skupina ve významu symbolu E pomocí 2-merkaptoetanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77RI641A HU177134B (en) | 1977-07-18 | 1977-07-18 | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha-hydroxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201013B2 true CS201013B2 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=11001038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784757A CS201013B2 (en) | 1977-07-18 | 1978-07-17 | Process for preparing new analoges of angiotensine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4209442A (cs) |
| JP (1) | JPS5831337B2 (cs) |
| AT (1) | AT360678B (cs) |
| AU (1) | AU520176B2 (cs) |
| BE (1) | BE869076A (cs) |
| CA (1) | CA1114810A (cs) |
| CH (1) | CH637916A5 (cs) |
| CS (1) | CS201013B2 (cs) |
| DD (1) | DD137221A5 (cs) |
| DE (1) | DE2831271C2 (cs) |
| DK (1) | DK319578A (cs) |
| ES (1) | ES471791A1 (cs) |
| FI (1) | FI64797C (cs) |
| FR (1) | FR2398049A1 (cs) |
| GB (1) | GB2002779B (cs) |
| HU (1) | HU177134B (cs) |
| IL (1) | IL55075A (cs) |
| IN (1) | IN149852B (cs) |
| NL (1) | NL7807627A (cs) |
| NO (1) | NO148070C (cs) |
| PL (1) | PL111964B1 (cs) |
| SE (1) | SE444439B (cs) |
| SU (1) | SU913940A3 (cs) |
| YU (1) | YU41315B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2905502C2 (de) * | 1979-02-14 | 1982-07-15 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von LH-RH bzw. LH-RH-Analoga und Pyroglutamyl-N↑i↑m↑-dinitrophenyl-histidin |
| HU181009B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group |
| HU181008B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position |
| FR2546163B1 (fr) * | 1983-05-16 | 1987-10-09 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives acyles hydrosolubles de peptides ou d'amino-acides, leur preparation et leur application |
| HU191961B (en) * | 1984-08-02 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,5 and 8 substituted peptides of angiotenzin-ii antagonistic activity |
| US5182264A (en) * | 1986-03-07 | 1993-01-26 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4772684A (en) * | 1987-01-20 | 1988-09-20 | Triton Biosciences, Inc. | Peptides affecting blood pressure regulation |
| MY139078A (en) | 2000-07-21 | 2009-08-28 | Schering Corp | Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886134A (en) * | 1970-03-09 | 1975-05-27 | Morton Norwich Products Inc | Analogues of angiotensin II |
| GB1320104A (en) * | 1971-05-20 | 1973-06-13 | Norwich Pharma Co | Hepta-and octapeptides |
| US3907762A (en) * | 1971-12-27 | 1975-09-23 | Univ Sherbrooke | Angiotensin{hd II {B position 8 analogs |
| DE2323322A1 (de) * | 1973-05-09 | 1974-11-28 | Hoechst Ag | Neue peptide mit blutdrucksenkender wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3923771A (en) * | 1974-05-10 | 1975-12-02 | Francis Merlin Bumpus | N-Guanidylacetyl-{8 des-asp{hu 1{b -Ile{hu 8{b {9 {0 angiotensin II as an angiotensin antagonist |
-
1977
- 1977-07-18 HU HU77RI641A patent/HU177134B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-04 IL IL55075A patent/IL55075A/xx unknown
- 1978-07-10 IN IN760/CAL/78A patent/IN149852B/en unknown
- 1978-07-11 US US05/923,663 patent/US4209442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 FI FI782216A patent/FI64797C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 AU AU38009/78A patent/AU520176B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 FR FR7821045A patent/FR2398049A1/fr active Granted
- 1978-07-13 SE SE7807824A patent/SE444439B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-17 DE DE2831271A patent/DE2831271C2/de not_active Expired
- 1978-07-17 GB GB7830046A patent/GB2002779B/en not_active Expired
- 1978-07-17 DK DK319578A patent/DK319578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-17 CS CS784757A patent/CS201013B2/cs unknown
- 1978-07-17 CH CH771878A patent/CH637916A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-17 YU YU1715/78A patent/YU41315B/xx unknown
- 1978-07-17 CA CA307,496A patent/CA1114810A/en not_active Expired
- 1978-07-17 SU SU782639848A patent/SU913940A3/ru active
- 1978-07-17 NO NO782464A patent/NO148070C/no unknown
- 1978-07-17 DD DD78206762A patent/DD137221A5/xx unknown
- 1978-07-17 NL NL7807627A patent/NL7807627A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-17 ES ES471791A patent/ES471791A1/es not_active Expired
- 1978-07-18 BE BE189342A patent/BE869076A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-18 JP JP53087646A patent/JPS5831337B2/ja not_active Expired
- 1978-07-18 PL PL1978208497A patent/PL111964B1/pl unknown
- 1978-07-18 AT AT518378A patent/AT360678B/de active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2945680B2 (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
| US6232468B1 (en) | Dipeptides with neurokinin-antagonistic activity | |
| JP2514518B2 (ja) | ヘプタペプチドおよびオクタペプチドのソマトスタチン類似アミド誘導体、それを含有する抗腫瘍剤 | |
| KR100360639B1 (ko) | N-치환글리신함유브라디키닌길항제펩티드 | |
| HU181009B (en) | Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group | |
| CS201013B2 (en) | Process for preparing new analoges of angiotensine | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| CA1108124A (en) | ANTAGONISTIC ANGIOTENSION II ANALOGUES CONTAINING AN .alpha.-AMINOOXYACID IN THE POSITION-1 | |
| JP3274225B2 (ja) | アミノ酸誘導体及びその用途 | |
| JPH09509653A (ja) | キレート基を有するセリンプロテアーゼ阻害剤 | |
| CA1149377A (en) | ANGIOTENSIN-II ANALOGUES WITH ANTAGONIZING EFFECTS, CONTAINING AN .alpha.-HYDROXYCARBOXYLIC ACID RESIDUE IN POSITION 8, AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| CA1039711A (en) | Angiotensin antagonist | |
| JPH06179697A (ja) | ブラジキニン拮抗作用をもつ新規の擬似ペプチド化合物 | |
| WO1995024421A1 (en) | Peptide derivative | |
| JPH0262559B2 (cs) | ||
| WO1997010262A1 (fr) | Derives peptidiques | |
| Litera et al. | Peptide Inhibitors of Aspartic Proteinases with Hydroxyethylene Isostere Replacement of Peptide Bond. II. Preparation of Pseudotetrapeptides Derived from Diastereoisomeric 5-Amino-2-benzyl-4-hydroxy-6-phenylhexanoic Acids | |
| JP2782232B2 (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| SU687794A1 (ru) | "Октапептид,облобладающий способностьюСпЕцифичЕСКи иНгибиРОВАТь пРЕССОРНый эффЕКТи МиОТРОпНОЕ дЕйСТВиЕ АНгиОТЕНзиНА п4 | |
| JPH07316193A (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| JP3554399B2 (ja) | ペプチド誘導体 | |
| JPS62286978A (ja) | アミノ酸のｏｏｂｔエステルおよびそれらの製法 | |
| JPH07242563A (ja) | ガン転移抑制剤 | |
| JPS62263198A (ja) | 細胞保護作用を有する環状ペプチド |