JPH09509653A

JPH09509653A - キレート基を有するセリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH09509653A
Application number: JP7519884A
Authority: JP
Inventors: メッテルニッヒ、ライナー; タッパレリ、カルロ; ヴィエナンド、アネッテ
Original assignee: サンド・リミテッド
Priority date: 1994-01-26
Filing date: 1995-01-25
Publication date: 1997-09-30
Also published as: GB9401483D0; PE45295A1; AU1576495A; SG47079A1; ZA95636B; IL112423A0; WO1995020603A1; CA2179889A1; EP0741747A1

Abstract

(57)【要約】検出可能因子と錯体生成可能なキレート基を有し、キレート基はペプチドまたは疑似ペプチドと、キレート基がペプチドまたは疑似ペプチドのトロンビンへの結合能を阻害または妨害しないように結合している、トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害ペプチドまたは疑似ペプチド、好ましくは遊離形または塩形または錯体形、例えば検出可能因子との錯体である、式ＩまたはIIで示される化合物、その製造、その医薬としての使用、または例えば血栓造影のための放射性医薬としてのγ−放出放射性核種との錯体およびこのような化合物を含む医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】キレート基を有するセリンプロテアーゼ阻害剤本発明はセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンの阻害剤および血栓造影剤として使用するこのような阻害剤の共役体に関する。トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼおよびそれらの阻害剤は、その内容を本明細書に引用して包含するＷＯ９４／２０５２６に記載されている。本発明により、遷移状態アナログであり、トロンビンへの結合能を阻害または妨害せずにキレート基で修飾され得るアミノ基を含むペプチドーおよび疑似ペプチド性トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害剤が、興味深い特性を有する新規化合物を提供することが判明した。遷移状態アナログとは、Proteinase Inhibitors，Ed．Elsevier Amsterdam，1 986，p.57中でA.J.Barrett et al.により定義されている化合物を意味する。本明細書で使用の用語“疑似ペプチド”または“疑似ペプチド性”は、２つのアミノ酸残基間のペプチド結合が、天然であれ非天然であれ、任意のイソステリック基、例えば−ＣＨ₂−ＮＨ−で置換されているペプチドイソステレを意味する。疑似ペプチドは、１個またはそれ以上のこのようなイソステリック結合を有し得る。本発明により、検出可能因子と錯体生成可能なキレート基を有し、キレート基はペプチドまたは疑似ペプチドと、キレート基がペプチドまたは疑似ペプチドのトロンビンへの結合能を阻害または妨害しないように結合しているトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害ペプチドまたは疑似ペプチドが提供される。これらの化合物は、以後本発明の化合物と称する。キレート基は、共有結合でペプチドまたは疑似ペプチドのアミノ基と結合している。キレート基は好ましくはペプチドまたは疑似ペプチドのＮ−末端アミノ基に結合している。キレート基は、直接または間接的に、例えばスペーサー基の手段によりペプチドまたは疑似ペプチドのアミノ基と結合し得る。好ましくはキレート基はペプチドまたは疑似ペプチドまたはペプチド−スペーサーまたは(疑似ペプチド)−スペーサー分子にアミド結合により結合している。好ましい本発明の化合物は、Ｃ−末端ホウ酸誘導体残基、特にリジン、オルニチン、アルギニンまたは脂肪族アミノアルコールのＣ−末端ホウ酸誘導体を含むものである。更に好ましくは、疎水性側鎖を有する非天然α−アミノ酸を更に少なくとも一つ含むものである。一つの態様において、本発明は、遊離形または塩形の式Ｉ〔式中、Ｙ₁およびＹ₂は独立してＯＨまたはＦもしくは一緒になって、少なくとも２つの原子が結合する鎖または環で分けられ、上記鎖または環が１から約２０の炭素原子および所望によりＮ、ＳまたはＯであるヘテロ原子を有する、少なくとも二つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から由来する分子を形成する；Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_z−Ｘ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−Ｘ、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)− ＣＨ₂−Ｘ、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｘおよび−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−Ｘ( ここでＸは−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂または−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂およびｚは３から５)からなる群から選択される置換アルキル；ｍは１または２；ｒ、ｏ、ｐおよびｑは独立してそれぞれ１または０；Ａ₁、Ａ₂およびＡ₃は独立して、Ａla、Ａrg、Ａsn、Ａsp、Ｃys、Ｇln、Ｇlu、Ｇly、Ｈis、Ｉle、Ｌeu、Ｌys、Ｍet、Ｐhe、Ｐro、Ｓer、Ｔhr、Ｔrp、ＴyrおよびＶalからなる群から選択されたＬ−またはＤ−配置のアミノ酸；Ｗは化合物のＮ−末端アミノ基に結合しているキレート基、およびＺは直接結合またはスペーサー〕で示される化合物を提供する。Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ｒ、Ｙ₁、Ｙ₂、ｐ、ｑ、ｒおよびｏの好ましい意味は、その内容を本明細書に引用して包含する、欧州特許ＥＰ−Ａ２−２９３,８８１号に記載されている。特に好ましい式Ｉで示される化合物はである。更なるまたは別の態様において、本発明は式II 〔式中、Ｗ、Ｚおよびｍは上記で定義の意味、Ｙはｎ＋１アミノ酸ペプチドＹ−ＬysまたはＹ−Ａrgがトリプシン様プロテアーゼ活性部位に対する親和性を有するように選択されたｎアミノ酸の配列(ここで、ｎは１から１０、好ましくは１から４の整数であり、この中で少なくとも一つのアミノ酸が疎水性側鎖を有する非天然アミノ酸である)；Ｑ₁およびＱ₂は、同一または異なって−ＯＨ、−ＣＯＲ₂、−ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、− ＮＲ₂Ｒ₃および−ＯＲ₆、またはＱ₁およびＱ₂は一緒になってジオール残基を形成し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は同一または異なってＣ_1-10アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アラルキルまたはＣ_1-4アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-4アルコキシからなる群から選ばれた３個までの基で置換されているフェニル；Ｒ₄は水素またはＣ_1-10アルキル；Ｒ₅は−Ｚ₁−Ｘ₁、（ここで、Ｚ₁は−(ＣＨ₂)_s−；−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ( ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、− ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₂− ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂− ＣＨ₂−、(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、Ｃ_6- ₁₀ アリールまたはＣ_6-10アラルキル、ｓは２、３、４または５およびＸ₁は−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、− Ｎ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ₇Ｒ₈または所望によりハロゲン、ＯＨおよびＣ_1-4アルコキシからなる群から選ばれた３個までの基で置換されていてもよいフェニルまたはＣ(ＮＨ)Ｒ₁₀、Ｒ₇はＨまたはＣ_1-10アルキル；Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、−ＣＯ−Ｒ₉またはＣＳ−Ｒ₉；Ｒ₁₀はＣ_1-3アルキルまたはＮ(ＣＨ₃)₂、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｒ₉はＨまたはＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ₆ _-10 アラルキルおよびＲ₁₁およびＲ₁₂は(同一または異なって)ＨまたはＣ_1-10アルキル）またはＲ₄およびＲ₅が共にトリメチレン基を形成し、＊印の不斉炭素はＤ−またはＬ−配置を有し得るかまたはこれらの任意の混合物を示す〕で示される化合物を提供する。好ましいＹ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｑ₁およびＱ₂の意味は、下記に示し、その内容を本明細書に引用して包含するＥＰ−Ａ−４７１,６５１およびＷＯ９４／２０５２６にまた記載されている。非天然アミノ酸は、Ｄ−またはＬ−Ａla、Ａrg、Ａsp、Ｃys、Ｇln、Ｇlu、Ｇ ly、Ｈis、Ｉle、Ｌeu、Ｌys、Ｍet、Ｐhe、Ｐro、Ｓer、Ｔhr、Ｔrp、ＴyrまたはＶal以外の任意のアミノ酸を意味する。好ましい非天然アミノ酸は式III (式中、Ｒ₁₈は疎水性基)で示されるものである。好ましい疎水性基は、所望により極性基により置換されていてもよい芳香族、少なくとも２個の環および非極性置換基を有するアリサイクリック基または第３級ブチルまたはトリメチルシリル基に結合したメチレン基からなる。好ましいＲ₁₈は、Ｒ₁₈'であり、Ｒ₁₈'は式ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）またはｉ）である。式IIIで示される非天然アミノ酸は、Ｄ−またはＬ−形であり得、またはこれらの任意の混合物であるが、好ましくはＤ−形である。特に好ましい式IIで示される化合物は、Ｑ₁およびＱ₂が一緒になって式ａ）のＯＰin基を示すものである。Ｙを構成するアミノ酸は、タンパク質中に天然に発生するＬ−アミノ酸から選択され得るα−アミノ酸、その対応する光学異性体Ｄ−アミノ酸またはグルタミン酸ガンマーピペリジド：のような化学的修飾アルファ−アミノ酸またはピペコル酸(Ｐip)であるが、ただし少なくとも一つのアミノ酸が疎水性基側鎖を有する非天然アミノ酸である。更に好ましい式IIで示される化合物は、Ｙが２個のアミノ酸配列であり、そのＮ−末端アミノ酸が非天然アミノ酸および他方がＬ−プロリン(Ｐro)であるもの、例えば式IIａ〔式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ₄およびＲ₁₈は上記で定義の意味およびＲ'₅は−(ＣＨ₂)₅・− Ｘ'₁、（ここでＸ'₁は−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｎ₃、ＯＨ、−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃、フェニル、モノクロロ−フェニル、ジメチルアミノ−フェニル、−ＮＨ −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₃、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、−ＮＨＣ(Ｓ)−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ) −ＣＨ(ＣＨ₃)₂、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃｌまたは−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ₃およびｓ'は２、３または４）〕示される化合物である。例えば、Ｗとしての好適なキレート基は、検出可能因子と錯体生成可能な生理学的に許容可能なキレート基である。好ましくは、キレート基は実質的に疎水性特性を有する。キレート基の例は、イミノジカルボキシル基またはポリアミノポリカルボキシル基、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレングリコール−Ｏ,Ｏ'−ビス(２−アミノエチル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、Ｎ,Ｎ'−ビス(ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン−Ｎ, Ｎ'−ジ酢酸(ＨＢＥＤ)およびトリエチレンテトラミンヘキサ酢酸(ＴＴＨＡ)のような非環状配位子に由来するもの；ｐ−イソチオシアナート−ベンジル−ＥＤＴＡまたは−ＤＰＴＡ、Ｐ−アミノ−ベンジル−ＤＴＰＡまたはω−アミノ−Ｃ_1-4 アルキレン−ＤＴＰＡのような置換ＥＤＴＡまたは−ＤＰＴＡに由来するもの；巨大環状配位子、例えば１,４,７,１０−テトラアザシクロードデカン−Ｎ, Ｎ',Ｎ",Ｎ'"−テトラ酢酸(ＤＯＴＡ)、１,４,７,１０−テトラ−アザシクロトリデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸(ＴＩＴＲＡ)および１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ,Ｎ',Ｎ",Ｎ"'−テトラ酢酸(ＴＥＴＡ)由来のもの；シクラメスを含む、上記のようなＮ−置換またはＣ−置換巨大環状アミン、例えば１,４,８,１１−テトラアザシクロテトラデカン(ＴＥＴＲＡ)由来のものおよびＥＰ３０４,７８０Ａ１およびＷＯ８９／０１４７６−Ａに記載のものを含む。Ｔｃ標識に特に好適なキレート基は、^99mＴｃと錯体生成できる、例えばその内容を本明細書に引用して包含するＥＰ−Ａ−２７９,４１７、ＤＯＳ４１２８１８３またはＷＯ９２／０５１５４に記載のような任意のキレート基であり得る。これらの錯体生成基は、式−(Ｒ₂₀)_n・−Ｒ₂₁(式中、ｎ'は０または１、Ｒ₂₀はＣ_1-6アルキレン、−Ｏ−Ｃ_1-6アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ_1-6アルキレンおよびＲ₂₁は−ＮＣＳ、カルボキシ基またはそれらの官能的誘導体、例えば酸ハライド、無水物またはヒドラジド)を経由して、所望によりスペーサー基を介してペプチドまたは疑似ペプチドに結合し得る。好ましいキレート基は、式(ｊ) Ｗ'−ＣＨ₂−Ｘ_a−ＮＨ− （ｊ）〔式中、Ｗ'は非環状または環状ポリアミノ−ポリ酢酸または無水物由来のキレート基およびＸ_aはフェニレンまたはＣ_1-3アルキレン〕で示される基である。ＤＴＰＡまたは置換ＤＴＰＡ、例えば由来の基は、キレート基として好ましい。例えばＺとして好適なスペーサー基は、式(ｋ) −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−ＣＯ− （ｋ）〔式中、Ｒ₂₂はキレート化剤と共有結合反応できる官能的分子由来の二価残基、およびＲ₂₃はＯ、Ｓ、ＣＯ、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)−ＣＯ− および−Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)−から選べれた１個またはそれ以上のヘテロ原子または残基が任意に介在していてもよいＣ_1-11アルキレン、Ｃ_2-11アルケニレンまたは−ＣＨ(Ｒ₂₄)−(ここで、Ｒ₂₄は天然または非天然α−アミノ酸に結合した残基、例えば水素、Ｃ_1-11アルキル、ベンジル、所望により置換されていてもよいベンジル、ナフチルーメチル、ピリジル−メチル)〕で示される基を含む。式ＩおよびIIで示される化合物において、ｍは好ましくは１である。本発明の化合物は、遊離形または塩形で存在し得る。塩は酸付加塩、例えば有機酸、重合酸または無機酸；例えば塩酸塩および酢酸塩およびキレート基に存在するカルボン酸基と共に得られる塩形、例えばナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩もしくは置換または非置換アンモニウム塩を含む。本発明は、本発明の化合物の製造法もまた提供する。それらは既知の方法と同様にして製造され得る。本発明の化合物は、例えば下記のようにして製造し得る：ａ）保護基を有する本発明のトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害ペプチドに存在する少なくとも一つの保護基を除去する；ｂ）それぞれ少なくとも一つの保護または非保護形のアミノ酸を含み、一方がキレート基を含む二つのペプチドフラグメントをアミド結合により結合させ、アミド結合は所望のアミノ酸配列が得られるようなものであり、次いで所望により上記工程ａ）を行う；ｃ）キレート化剤と保護または非保護形の所望のペプチドを、キレート基がペプチドの所望のアミノ基に結合するような方法で結合させ、所望により上記工程ａ）を行う；またはｄ）キレート基を有する非保護または保護ペプチドの官能基を、キレート基を有する所望の非保護または保護ペプチドが得られるように除去または変換し、適切であれば上記工程ａ）を行う、およびこのようにして得た本発明の化合物を遊離形または塩形で回収する。上記の反応は、例えば、特に上記工程ａ)およびｃ)に関して以下の実施例に記載してあるように、既知の方法と同様にして行い得る。キレート基をアミド結合により結合する場合、アミド形成で使用する方法と同様にして行い得る。所望により、これらの反応において、ペプチドにおいて使用するのが好適なまたは所望のキレート基のために使用するのが好適な保護基を、反応に関係ない官能基のために使用し得る。保護基の用語は、また官能基を有するポリマー樹脂を含み得る。キレート基を、出発物質として使用する１個またはそれ以上の側鎖アミノ基を含むペプチドまたはペプチドフラグメントのＮ−末端アミノ酸に結合させるのが望ましい場合、これらの側鎖アミノ基は簡便には、例えばペプチド化学で使用するような保護基により保護する。キレート基を有し、上記工程ｂ）で使用するペプチドフラグメントは、保護または非保護形の少なくとも一つのアミノ酸を含むペプチドフラグメントをキレート化剤と反応させることにより製造し得る。反応は、工程ｃ）と同様にして行い得る。工程ｃ）で使用するキレート化剤は、既知であるか、既知の工程と同様にして製造し得る。使用する化合物は、所望のキレート基をペプチドに導入させるようなもの、例えば記載のポリアミノポリカルボン酸、その塩または無水物である。上記工程において、出発物質として使用する、スペーサー基を経由してペプチドに結合したキレート化剤、例えば上記で定義の式(ｊ)で示される基を有するアミノ酸、ペプチドフラグメントまたはペプチドは、対応するスペーサー基から遊離したアミノ酸またはペプチドを既知の方法で、スペーサー基を含む酸または酸反応性誘導体のような対応するスペーサー産生化合物と反応させることにより製造し得る。例えば、式Ｒ'₂₂−Ｒ₂₃−ＣＯＯＨ(式中、Ｒ'₂₂はキレート化剤と共有反応できる官能性分子)で示される酸または活性エステルのようなその反応性酸誘導体を使用し得る。活性エステル基またはカルボキシ活性化基の例は、例えば４−ニトロフェニル、ペンタクロロフェニル、ペンタフルオロフェニル、サクシンイミジルまたは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾリルである。別法として、キレート化剤は、最初にスペーサー基産生化合物と反応させ、スペーサー基を有するようにし、次いで既知の方法でペプチド、ペプチドフラグメントまたはアミノ酸と反応させ得る。工程ｂ）、ｃ）およびｄ）で使用するペプチドまたはペプチドフラグメントは、例えば、ＥＰ−Ａ２−２９３，８８１、ＥＰ−Ａ２−４７１，５６１またはＷＯ９４／２０５２６に記載のように製造し得る。本発明の化合物は、例えばクロマトグラフィーのような既知の方法で精製し得る。好ましくは本発明の化合物は、キレート基から遊離したペプチドを５重量％以下含む。本発明により、本発明の化合物が薬理活性を示し、したがって薬学的に有用であることが判明した。本発明の化合物は、ＷＯ９４／２０５２６に記載の試験方法で示唆されるようなトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害特性を有する。本発明の化合物は、トリプシン様セリンプロテアーゼの阻害剤として有用であり、ＷＯ９４／２Ｏ５２６に記載のように使用し投与し得る。本発明の化合物は、遊離形または製薬上許容可能な塩形で投与し得る。このような塩は既知の方法で製造し得、遊離化合物と同程度の活性を示す。前記に従い、本発明は更に：ａ）医薬として使用する本発明の化合物または製薬上許容可能なその塩；ｂ）１種またはそれ以上のトリプシン様セリンプロテアーゼ過剰が原因である疾患の、処置を必要とする患者における、予防または処置法であり、患者に有効量の本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩を投与することを含む方法；ｃ）薬学上許容可能な希釈剤または担体と共に、遊離形または薬学上許容可能な塩形の本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。本発明の更なる態様により、本発明の化合物は検出可能因子と共に錯体化できる。従って、本発明は、検出可能因子と錯体化している、上記で定義の遊離形または塩形の本発明の化合物(以後、本発明のキレートと称する)、その製造法および診断薬としてのその使用もまた提供する。用語、検出可能因子は、診断技術により検出可能な特性を示す任意の因子、好ましくは金属イオンを意味し、例えば金属イオンは、検出可能放射能を発する金属イオンまたはＮＭＲ弛緩特性に影響を及ぼすことが可能な金属イオンである。好適な検出可能金属イオンは、例えば常磁性イオン、例えばＧｄ³⁺、Ｆｅ³⁺、Ｍｎ²⁺およびＣｒ²⁺、蛍光金属イオン、例えばＥｕ³⁺、および放射性核種、例えばγ−放出放射性核種、ポジトロン放出放射性核種、例えば⁶⁸Ｇａを含む。好適なγ−放出放射性核種は、診断技術に有用なものを含む。γ−放出放射性核種は、有利には、１時間から４０日、好ましくは５時間から４日、更に好ましくは５時間から３日の半減期を有し、好ましくは１００−２００ＫｅＶの好ましくは単一γ−放出を示すべきである。例は、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イッテルビウム、レニウムおよびタリウム由来の放射性核種、例えば⁶⁷Ｇａ、¹¹¹Ｉｎ、^99mＴｃ、¹⁶⁹Ｙｂである。本発明のキレートは、化合物を対応する検出可能因子産生化合物、例えば金属塩、好ましくは水溶性塩と反応させることにより製造し得る。反応は、例えばPe rrin，Organic Ligand，Chemical Data Series 22，NY Pergamon Press(1982)； KrejcaritおよびTucker，Biophys．Biochem．Res．Com．77:51(1977)；およびWa gnerおよびWelch，J．Nucl．Med．20:428(1979)に記載のような既知の方法と同様にして行い得る。好ましくは本発明の化合物の錯化は、それが安定なｐＨで行う。別法として、検出可能因子は、中間体キレート化剤、例えば生理学的ｐＨで可溶性の因子を放出するが、キレートより温度力学的に安定ではないキレート錯体を形成するキレート化剤との錯体として溶液に提供し得る。このような中間体キレート化剤の例は、４,５−ジヒドロキシ−１,３−ベンゼン−ジスルホン酸(Ｔi ron)である。このような工程において、検出可能因子は配位子を交換する。上記反応は、既知の方法と同様にして行い得る。上記反応は、簡便には微量金属汚染を避ける条件下で行う。好ましくは蒸溜脱イオン水、超濾過試薬、担体非添加放射活性等を微量元素の作用を減少させるために使用する。本発明のキレートは、例えば遊離形または塩形で存在し得る。塩は、例えば有機酸、重合酸または無機酸との酸付加塩、例えば塩酸塩および酢酸塩ならびにキレート形成に無関係の分子に存在するカルボン酸基と共に得られる塩形を含む。本発明のキレートおよびそれらの製薬上許容可能な塩は診断活性を有し、従って造影剤、例えば血栓の可視化に有用である。標準インビトロ試験で示されるような明白な血清安定性および血栓に対する結合親和性を示す。実施例４の化合物はヒト血清中で、インビトロ試験した場合、２１０時間の半減期を有する。従って、本発明はまた患者における血栓のインビボ検出法を提供し、ａ）本発明のキレートを患者に投与し、ｂ）キレートにより標的にされた血栓の位置を記録することを含む。上記方法により造影剤として使用する本発明のキレートは、非経口的、好ましくは静脈内に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、好ましくは一回注射で投与し得る。好適な用量は、例えば使用する化合物および検出可能因子の型に依存してもちろん変化する。注射すべき好適な投与量は当分野で既知の光走査方法により造影可能な範囲である。本発明のキレートは、有利には、安定なキレート放射性核種０.１−１０mCiを含む用量で投与し得る。動物において、示唆される用量範囲は、γ−放出放射性核種０.０２−０.５mC iで標識された本発明の化合物０.１−１μg／kgであり得る。大型動物、例えばヒトにおいて、示唆される用量範囲は、例えばγ−放出放射性核種３−１０mCi 、好ましくは２−５mCiで標識された本発明の化合物１−２０μgであり得る。キレートによる血栓の局在化は、対応する造影技術に従い、例えば核医薬造影装置、例えばスキャナー、平面映像を得るための既知のガンマカメラ、シングル・フォトン・エミッション・コンピューター・テクノグラフィー(ＳＰＥＣＴ)を行うための回転γ−カメラの使用またはフォトン・エミッション・トモグラフィー(ＰＥＴ)を行うための好適な装置を使用し得、それぞれ好ましくはコンピューターが補助している。本発明のキレートは、遊離形または製薬上許容可能な塩形で投与し得る。このような塩は、既知の方法で製造し得、遊離化合物と同程度の活性を示す。本発明のキレートは、心筋炎症、動脈硬化症、発作、播種血管内凝集、手術前 −および後、血管再管形成、固定化、心房細動および心不全による血管血栓疾患により導かれる血栓形成の検出に特に有用である。本発明の方法に使用するための本発明のキレートは、好ましくは患者への投与直前に製造する、即ち、所望の検出可能金属イオンによる放射性標識は、投与直前に行う。本発明の更なる態様により、遊離形または製薬上許容可能な塩形の本発明のキレートを、１個またはそれ以上の製薬上許容可能な担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は既知の方法で製造し得る。本発明の組成物は、別々のパッケージで、化合物と金属イオンを混合するためのおよび得られるキレートを投与するための説明書付きで提供し得る。２成分形、即ち、これらの化合物および検出可能金属イオンを別々の単位用量で含む一つのパッケージの形で、化合物と金属イオンを混合するためのおよび得られるキレートを投与するための説明書付きでまた提供し得る。以下の実施例において、全ての温度は℃であり、[α]_D ²⁰値は未補正である。以下の略語を使用する：Ｂzl＝ベンジルＺ＝ベンジルオキシカルボニルＢoc＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＡｃ＝アセチルＭｅＯＨ＝メチルアルコールＥｔＯＨ＝エチルアルコールＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＨＯＮＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシ−サクシンイミドＯＰin＝ピナンジオールＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＮｐ＝ｐ−ニトロフェニルＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＢaa＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ)Ｂ− ＴＭＳal＝トリメチルシリルアラニンＢoroＬys＝−ＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂)Ｂ− ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ−Ｂzl)＝ (ｔ−Ｂｕ)−ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨＢzl)＝ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨＢzl)のｔ− ブチルエステル(４×) 実施例１ＤＴＰＡ−(Ｄ−ＴＭSal−Ｐro−ＢoroＬys−ＯＰin)₂ ａ）ＤＴＰＡ−(Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin)₂ Ｈ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin(トリフルオロ酢酸)(４２８.４mg、０.５mＭol)をジオキサンに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃ ５.０mlおよびＤＴＰＡ−無水物(０.２６８ｇ、０.７５mＭol)で処理する。混合物を０.５時間、室温で撹拌する。酢酸(３５.０ml)を添加し、混合物を真空、４０°で濃縮する。得られる残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏ５０mlで処理する。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＨ₂Ｏで洗浄する。Ｎａ₂Ｓｏ₄で乾燥し、真空で濃縮した後、残渣を４.０×２５cmＨＰＬＣ−カラムＲＰ１８(１０μm)、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ／酢酸でクロマトグラフィーに付す。所望の産物が白色泡状物として得られる、ＭＳ：１８４２(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）ＤＴＰＡ−(Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−ＢoroＬys−ＯＰin)₂ 工程ａ）のＤＴＰＡ−(Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin)₂(１.９２ｇ、１.０４２mＭol)をＤＭＦ中のピペリジン(２０％溶液)５.０ mlで、室温で１５分処理する。得られる懸濁液をエーテル５０mlで希釈し、所望の産物が、粗物質として沈澱する。この材料をＤowex(１−×４、２００−４００メッシュ)、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ(１：１)および１０％ＡｃＯＨで精製する。溶媒を除去後、所望の生産物が白色泡状物として得られ、ＥｔＯＨ／エーテルから結晶化し、無定形白色固体としての標題化合物を得る。ＭＳ：１３９８(Ｍ＋Ｈ)⁺ ；[α]_D＝−７２.０°(ＭｅＯＨ中ｃ＝０．３５)。出発物質として使用するＨ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys −ＯＰin(トリフルオロ酢酸)は、下記のように製造し得る：Ａ）Ｂoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−ＢoroＬys−ＯＰin はＥＰ−Ａ−４７１,６５１の実施例５の記載のように製造し得る。Ｂ）Ｂoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin ジオキサン中のＢoc−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−ＢoroＬys−ＯＰin(６２０.７mg 、１.０mＭol)およびＦmoc−ＯＳu(３３７.３mg、１.０mＭol)を室温で飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液で処理する。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空濃縮した後、標題化合物を更に精製することなく次工程に使用する。Ｃ）Ｈ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin(トリフルオロ酢酸) 工程Ｂ）の生産物(２.３６ｇ、２.８mＭol)をＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ(９５：５)８.５m lおよびアニソール０.８５mlで処理する。室温１時間後、反応混合物を真空濃縮し、得られる油状物を３.２×２５cmＨＰＬＣカラムＲＰ１８(１０μｍ)、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡでクロマトグラフィーに付する。所望の生産物が白色泡状物として得られる、ＭＳ：７４３(Ｍ＋Ｈ)⁺。実施例２：実施例１の化合物の¹¹¹Ｉｎ標識実施例１の化合物１mgを０.０１Ｍ酢酸５mlに溶解する。得られる溶液を０.２２μ Ｍillex−ＧＶフィルターを通し、０.１mlに分配し、−２０℃で保存する。¹¹¹ＩｎＣｌ₃(Ａmersham、１mCi／１００μl)を等量の０.５Ｍ酢酸ナトリウムに予備希釈し、標識を、配位子をＩｎＣｌ₃溶液と混合し、室温で穏やかに均質化することにより行う。次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４を添加し、１０^-6Ｍ溶液を作る。実施例３：ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ−Ｂzl)−ＣＯ(ＣＨ₂)₂ＣＯ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro Ｌys−ＯＰin ａ）ＨＯＯＣ(ＣＨ₂)₂ＣＯ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys− ＯＰin Ｈ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin(実施例１のトリフルオロ酢酸、工程Ｃ)(０.８５７ｇ、１.０mＭol)をジオキサンに溶解し、室温で飽和水性ＮａＨＣＯ₃溶液および無水コハク酸(０.１１ｇ、１.１０mＭol)で処理する。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＳＯ₄溶液( １Ｍ)および食塩水で洗浄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空濃縮する。得られる粗生産物を３.２×２５cmＨＰＬＣ−カラムＲＰ１８(１０μm)Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨのクロマトグラフィーに付する。所望の生産物が白色泡状物として得られる、ＭＳ：８４３(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｂ）(ｔ.Ｂｕ)−ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ−Ｂzl)−ＣＯ−(ＣＨ₂)₂ＣＯ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂoro(ε−Ｎ−Ｆmoc)−Ｌys−ＯＰin ＴＨＦ中の工程ａ）の生産物(６２３mg、０.７３９mＭol)を０°に冷却し、Ｎ −メチルモルホリン(０.０８１ml、０.７３９mＭol)およびピバロイルクロリド( ０.０９５ml、０.７７６mＭol)で処理し、混合無水物を形成する。１時間０°で撹拌した後、反応混合物を(ｔ.Ｂｕ)−ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ₂−Ｂzl)(５７５mg 、０.７３９mＭol)(Bioconjugate Chem．1991，2(3)，180-186に記載のように) および更なるＮ−メチルモルホリン(０.０８１ml、０.７３９mＭol)で処理する。反応混合物を１５時間室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水性クエン酸溶液(１Ｍ)、水性飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空濃縮する。得られる油状物を３.２×２５cmＨＰＬＣ− カラムＲＰ１８(１０μm)、Ｈ₂Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡのクロマトグラフィーに付する。所望の生産物が白色泡状物として得られる、ＭＳ：１６０３(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｃ）ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ−Ｂzl)−ＣＯ(ＣＨ₂)₂ＣＯ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂ oro(ε−Ｎ−Ｆmoc)Ｌys−ＯＰin 工程ｂ）の生産物(５７６mg、０.２９６mＭol)を、アニソール／エタンジチオール(１：１)の存在下で、７時間室温でのＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ(９５：５)の処理により鹸化する。過剰のＴＦＡを真空で除去し、得られる残渣をエーテルで処理し、所望の生産物を沈殿させる。濾過および減圧下乾燥後、標題化合物が、トリフルオロ酢酸塩の無定形固体泡状物として得られる、ＭＳ：１３２３(Ｍ＋Ｈ)⁺。ｄ）ＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ−Ｂzl)−ＣＯ(ＣＨ₂)₂ＣＯ−Ｄ−ＴＭＳal−Ｐro−Ｂ oroＬys−ＯＰin 工程ｃ）の生産物(３２６mg、０.２４６３mＭol)をＤＭＦ中のピペリジン(２０％溶液)２.０mlで室温で１５分処理する。得られる混合物をエーテルで希釈し、所望の生産物が白色固体として沈殿する。この物質をＤowex(１−×４、２００−４００メッシュ)、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ(１：１)および１０％ＡｃＯＨで精製する。溶媒除去後、標題化合物が白色凍結乾燥物(Ｈ₂Ｏから)として得られる、ＭＳ：１１０１(Ｍ＋Ｈ)⁺、[α]_D＝−３１.８°(ＭｅＯＨ中ｃ＝０．２７)。実施例４：実施例３の化合物の¹¹¹Ｉｎ標識 ¹¹¹Ｉｎ標識化合物は、実施例２の記載と同じ方法を使用して製造する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年１月２４日【補正内容】請求の範囲１．遊離形または塩形の式II 〔式中、Ｗは化合物のＮ−末端アミノ基に結合しているキレート基、およびＺは直接結合またはスペーサー；Ｙは２個のアミノ酸の配列であり、そのＮ−末端アミノ酸が、式III （式中、Ｒ₁₈は式ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）またはｉ）である）の非天然アミノ酸であり、他方のアミノ酸はＬ−プロリンである；Ｑ₁およびＱ₂はいずれも−ＯＨであるか、または一緒になって式ａ）を示す；Ｒ₄は水素またはＣ_1-10アルキル；Ｒ₅は−Ｚ₁−Ｘ₁、（ここで、Ｚ₁は−(ＣＨ₂)_s−；−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ( ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、− ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₂− ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂− ＣＨ₂−、(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、Ｃ_6- ₁₀ アリールまたはＣ_6-10アラルキル、ｓは２、３、４または５およびＸ₁は−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、− Ｎ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ₇Ｒ₈または所望によりハロゲン、ＯＨおよびＣ_1-4アルコキシからなる群から選ばれた３個までの基で置換されていてもよいフェニルまたはＣ(ＮＨ)Ｒ₁₀、Ｒ₇はＨまたはＣ_1-10アルキル；Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、−ＣＯ−Ｒ₉またはＣＳ−Ｒ₉；Ｒ₁₀はＣ_1-3アルキルまたはＮ(ＣＨ₃)₂、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｒ₉はＨまたはＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ₆ _-10 アラルキルおよびＲ₁₁およびＲ₁₂は(同一または異なって)ＨまたはＣ_1-10アルキル）またはＲ₄およびＲ₅が共にトリメチレン基を形成し、ｍは１または２、＊印の不斉炭素はＤ−またはＬ−配置を有し得るかまたはこれらの任意の混合物を示す〕で示される化合物。２．Ｘ₁が−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｎ₃、−ＯＨ、−Ｓｉ(ＣＨ₃ )₃、フェニル、モノクロロフェニル、ジメチルアミノフェニル、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ) −ＣＨ₃、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−ＮＨＣ(Ｓ)−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ( ＣＨ₃)₂、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−Ｃｌまたは −ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ₃である、請求項１記載の化合物。３．キレート基がイミノジカルボン酸基またはポリアミノポリカルボン酸基である、請求項１または２記載の化合物。４．キレート基が式(ｊ) Ｗ'−ＣＨ₂−Ｘ_a−ＮＨ− （ｊ）〔式中、Ｗ'は非環状または環状ポリアミノ−ポリ酢酸または無水物由来のキレート基およびＸ_aはフェニレンまたはＣ_1-3アルキレン〕で示される基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。５．式(ｄ) −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−ＣＯ− （ｄ）〔式中、Ｒ₂₂はキレート化剤と共有結合反応できる官能的分子由来の二価残基、およびＲ₂₃はＯ、Ｓ、ＣＯ、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)−ＣＯ− および−Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)−から選ばれた１個またはそれ以上のヘテロ原子または残基が任意に介在していてもよいＣ_1-11アルキレン、Ｃ_2-11アルケニレンまたは−ＣＨ(Ｒ₂₄)−(ここで、Ｒ₂₄は天然または非天然α−アミノ酸、に結合した残基、例えば水素、Ｃ_1-11アルキル、ベンジル、所望により置換されていてもよいベンジル、ナフチル−メチル、ピリジル−メチル)〕で示されるスペーサー基を含む、請求項１−４のいずれかに記載の化合物。６．遊離形または塩形のＤＴＰＡ−(ｐ−ＮＨ−Ｂzl)−ＣＯ(ＣＨ₂)₃ＣＯ−ＴＭＳal−Ｐro−ＢoroＬys−ＯＰin。７．検出可能因子と錯体化している請求項１−６のいずれかに記載の化合物を含むキレート。８．請求項７に記載のキレートの診断的使用。９．請求項７記載のキレートを、製薬上許容可能な担体または希釈剤と共に含む診断用組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．検出可能因子と錯体生成可能なキレート基を有し、キレート基はペプチドまたは疑似ペプチドと、キレート基がペプチドまたは疑似ペプチドのトロンビンへの結合能を阻害または妨害しないように結合している、トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害ペプチドまたは疑似ペプチドである化合物。２．キレート基がペプチドまたは疑似ペプチドのＮ−末端アミノ基に結合している、請求項１記載のペプチドまたは疑似ペプチドである化合物。３．キレート基がスペーサー基によりペプチドまたは疑似ペプチドのアミノ基に結合している、請求項１または２記載のペプチドまたは疑似ペプチドである化合物。４．遊離形または塩形の式Ｉ〔式中、Ｙ₁およびＹ₂は独立してＯＨまたはＦもしくは一緒になって、少なくとも２つの原子が結合する鎖または環で分けられ、上記鎖または環が１から約２０の炭素原子および所望によりＮ、ＳまたはＯであるヘテロ原子を有する、少なくとも二つのヒドロキシ基を有するジヒドロキシ化合物から由来する分子を形成する；Ｒ₁は−(ＣＨ₂)_z−Ｘ、−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−Ｘ、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)− ＣＨ₂−Ｘ、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｘおよび−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−Ｘ( ここでＸは−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂または−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂およびｚは３から５、からなる群から選択される置換アルキル；ｍは１または２；ｒ、ｏ、ｐおよびｑは独立してそれぞれ１または０；Ａ₁、Ａ₂およびＡ₃は独立して、Ａla、Ａrg、Ａsn、Ａsp、Ｃys、Ｇln、Ｇlu、Ｇly、Ｈis、Ｉle、Ｌeu、Ｌys、Ｍet、Ｐhe、Ｐro、Ｓer、Ｔhr、Ｔrp、ＴyrおよびＶalからなる群から選択されたＬ−またはＤ−配置のアミノ酸；Ｗは化合物のＮ−末端アミノ基に結合しているキレート基、およびｚは直接結合またはスペーサー〕で示される化合物。５．式II 〔式中、Ｗ、Ｚおよびｍは上記で定義の意味、Ｙはｎ＋１アミノ酸ペプチドＹ−ＬysまたはＹ−Ａrgがトリプシン様プロテアーゼ活性部位に対する親和性を有するように選択されたｎアミノ酸の配列(ここで、ｎは１から１０、好ましくは１から４の整数であり、この中で少なくとも一つのアミノ酸が疎水性側鎖を有する非天然アミノ酸である)；Ｑ₁およびＱ₂は、同一または異なって−ＯＨ、−ＣＯＲ₂、−ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、− ＮＲ₂Ｒ₃および−ＯＲ₆またはＱ₁およびＱ₂は一緒になってジオール残基を形成し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₆は同一または異なってＣ_1-10アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アラルキルまたはＣ_1-4アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-4アルコキシからなる群から選ばれた３個までの基で置換されているフェニル；Ｒ₄は水素またはＣ_1-10アルキル；Ｒ₅は−Ｚ₁−Ｘ₁、（ここで、Ｚ₁は−(ＣＨ₂)₅−；−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ( ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、− ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₃−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−、−(ＣＨ₂)₂− ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)₃−Ｃ(ＣＨ₃)₂−、−(ＣＨ₂)₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂− ＣＨ₂−、(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−、−(ＣＨ₂)₃−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−、Ｃ_6- ₁₀ アリールまたはＣ_6-10アラルキル、ｓは２、３、４または５およびＸ₁は−ＮＨ₂、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、−Ｓ−Ｃ(ＮＨ)−ＮＨ₂、− Ｎ₃、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、−Ｓｉ(ＣＨ₃)₃、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ₇Ｒ₈または所望によりハロゲン、ＯＨおよびＣ_1-4アルコキシからなる群から選ばれた３個までの基で置換されていてもよいフェニルまたはＣ(ＮＨ)Ｒ₁₀、Ｒ₇はＨまたはＣ_1-10アルキル；Ｒ₈はＣ_1-10アルキル、−ＣＯ−Ｒ₉またはＣＳ−Ｒ₉；Ｒ₁₀はＣ_1-3アルキルまたはＮ(ＣＨ₃)₂、またはＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｒ₉はＨまたはＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-10アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ₆ _-10 アラルキルおよびＲ₁₁およびＲ₁₂は(同一または異なって)ＨまたはＣ_1-10アルキル）またはＲ₄およびＲ₅が共にトリメチレン基を形成し、＊印の不斉炭素はＤ−またはＬ−配置を有し得るかまたはこれらの任意の混合物を示す〕で示される化合物。６．キレート基がイミノジカルボン酸基またはポリアミノポリカルボン酸基である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。７．キレート基が式(ｃ) Ｗ'−ＣＨ₂−Ｘ_a−ＮＨ− （ｃ）〔式中、Ｗ'は非環状または環状ポリアミノ−ポリ酢酸または無水物由来のキレート基およびＸ_aはフェニレンまたはＣ_1-3アルキレン〕で示される基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。８．スペーサー基が式(ｄ) −Ｒ₂₂−Ｒ₂₃−ＣＯ− （ｄ）〔式中、Ｒ₂₂はキレート化剤と共有結合反応できる官能的分子由来の二価残基、およびＲ₂₃はＯ、Ｓ、ＣＯ、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)−ＣＯ− および−Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)−から選ばれた１個またはそれ以上のヘテロ原子または残基が任意に介在していてもよいＣ_1-11アルキレン、Ｃ_2-11アルケニレンまたは−ＣＨ(Ｒ₂₄)−(ここで、Ｒ₂₄は天然または非天然α−アミノ酸に結合した残基、例えば水素、Ｃ_1-11アルキル、ベンジル、所望により置換されていてもよいベンジル、ナフチル−メチル、ピリジル−メチル)〕で示される基である、請求項３−８のいずれかに記載の化合物。９．ａ）保護基を有する本発明のトリプシン様セリンプロテアーゼ阻害ペプチドに存在する少なくとも一つの保護基を除去する；ｂ）それぞれ少なくとも一つの保護または非保護形のアミノ酸を含み、一方がキレート基を含む二つのペプチドフラグメントをアミド結合により結合させ、アミド結合は所望のアミノ酸配列が得られるようなものであり、次いで所望により上記工程ａ）を行う；ｃ）キレート化剤と保護または非保護形の所望のペプチドを、キレート基がペプチドの所望のアミノ基に結合するような方法で結合させ、所望により上記工程ａ）を行う；またはｄ）キレート基を有する非保護または保護ペプチドの官能基を、キレート基を有する所望の非保護または保護ペプチドが得られるように除去または変換し、適切であれば上記工程ａ）を行う、およびこのようにして得た本発明の化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の製造法。１０．請求項１−８のいずれかに記載の化合物の臨床的使用。１１．検出可能因子と錯体化している請求項１−８のいずれかの化合物を含むキレート。１２．請求項１１記載のキレートの診断的使用。１３．請求項１−８のいずれかに記載の化合物、または請求項１１記載のキレートを、製薬上許容可能な担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。