CN85104937A - 新的神经节苷脂衍生物 - Google Patents

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Abstract

新的功能性神经节苷脂衍生物包括，神经节苷脂的酯类，酰胺类及过酰化衍生物，制备它们的过程，含有它们的药物制剂及其衍生物的治疗应用。

Description

本发明涉及的是新的功能性神经节苷脂衍生物，更确切地讲是新的酯类及酰胺类，制备它们的过程，含有神经节苷脂的酯类和酰胺类的药用制剂，以及神经节苷脂的酯类和酰胺类的医疗用途。
神经节苷脂类是各种动物组织或器官所含有的天然产物，首先存在于中枢神经系统和末稍神经系统的组织中，此外也还存在于肾上腺髓质，红血球，脾和其它地方，从这些地方可以将其以纯化的形式提取出来。目前，已有可能对大多数这样获取的神经节苷脂建立起其基本的结构。它们是莆糖神经鞘脂类，也就是将一个低聚糖与一个神经鞘氨醇和一定数量的唾液酸以葡萄糖苷键或酮糖苷键相连接而得到的化合物。迄今为止，在文献上所描述的及以纯化形式得到的神经节苷脂并不表示单一的化学化合物，除了可能是它们的糖类部分（低聚糖）以外作为神经酰胺和唾液的组分都是在一定限度内极其易变的。因此，甚至在谈到“纯”神经节苷脂的时候，这种表达也被广泛地解释为，是指一种神经节苷脂，其中至少有一部分，例如糖类部分从化学的观点来看，是单一的和有特征的。至此，在更详细地描述本发明的背景之前，留心一下下边的通式是有用的，该通式包括了迄今所获得的所有纯化形式的神经节苷脂的结构，并且强调了根据本发明（通式Ⅰ）而进行了功能上的改进的功能。
Figure 85104937_IMG1
在此式中，一个由最多为5个单糖形成的低聚糖基，是以一个葡糖苷键与一个神经酰胺残基相连接的，而且与一个或更多个唾液酸基相连接，藉助于一样多的葡糖苷直接键和一个或更多个这样的键象剩下的唾液酸残基一样是通过酮糖苷键相接在一起的。该通式表示了糖类部分、唾液酸和神经酰胺的羟基，以及上述的带有唾液酸和神经酰胺以及唾液酸的羧基的葡糖苷键。形成式Ⅰ的神经节苷脂类的一部分的唾液酸，具有通用的结构Ⅱ
Figure 85104937_IMG2
式中，一个或更多个一级或二级羟基还可以被酰化，其中的酰基是由乙酸或羟基乙酸而衍生来的。存在于神经节苷脂中的唾液酸数目一般是1至5。
唾液酸残基是通过2位上的羟基与低聚糖的羟基形成的酮糖苷键连在低聚糖上的。当几个唾液酸相连在一起时，它们的分子是以两个唾液酸的2位及8位上的羟基所形成的酮糖苷键连在一起的。神经节苷脂类的唾液酸，包括以上所述的纯化的神经节苷脂类在内，是不同的化学单元酸的混合物，如N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸，其中前者占多数，而且可能是它们的O-酰化衍生物的一种或几种，例如8-0-酰化衍生物。
神经节苷脂类是以金属盐形式在自然界发现的，如钠盐，所以它是成盐的唾液酸的羧基功能。游离形式的神经节苷脂，可以用酸式离子交换树脂对其盐类进行处理而很容易地得到，例如钠盐，譬如选用Dowex    AG50×8H式的树脂。
式Ⅰ的神经节苷脂中的神经酰胺基，通常代表几个具有下式之一的N-酰基神经鞘氨醇，
Figure 85104937_IMG3
式中，n＝10～16，酰基是从具有16至22个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸或相应的醇酸衍生来的。
低聚糖是由最多为5个单糖或其带有一个酰氨基的衍生物组成的，特别是己糖及其上述形式的衍生物。然而，至少有一个葡萄糖或半乳糖分子总是存在于低聚糖中。以上述糖类的酰氨衍生物而存在的残基，最常见的是N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡萄糖胺。
为了更好地说明式Ⅰ所包括的神经节苷脂类的结构，特别是糖类部分，唾液酸和神经酰胺之间键的特征，下面复制了一个只含有一个唾液酸的“纯”GM神经节苷脂的式子，（由N-乙酰胺酸或N-羟乙酰神经氨酸代表）。
Figure 85104937_IMG4
神经节苷脂在神经系统中具有重要的功能，这一点是众所周知的，而且近来已经表明，神经节苷脂在治疗末稍神经系统病变时是有用的。神经节苷脂的治疗作用，似乎是包括神经细胞的刺激萌发现象和激活传导神经冲动所包括的膜酶中，如三磷酸腺苷酶的（Na+，K+）酶。由神经节苷脂刺激的神经萌发促进受损神经组织功能的恢复。
已经进行了更深入的研究以发现能够证明在治疗神经系统病变方面比神经节苷脂类更为有效的化合物。这些研究已导致了发现神经节苷脂的内酯，在促进神经萌发和激活传导神经冲动所包含的膜酶，如三磷酸腺苷酶的（Na+，K+）酶，比神经节苷脂脂本身更为有效的例子，内酯是神经节苷脂的一个或更多个糖类部分的羟基以一个或多个唾液酸的羧基进行酯化的（分子间反应），并形成了同样多的内脂环（见美国专利第4476119号）。
根据本发明，已发现了另一组神经节苷脂衍生物，它们比神经节苷脂本身更为优越，因为它们具有长时间的活性（“延迟”效应）。这些化合物是一些衍生物，其中唾液的羧基被酯化或转变成酰胺和衍生物而作了功能上的改进这些衍生物中，更确切地说是酰化衍生物以下应简称为“酰化物”，特别是“乙酰化物、丙酰化物等”）中糖类部分、唾液酸和神经酰胺的羟基，也用有机酸类进行酯化。本发明的衍生物还包括只是羟基用有机酸酯化，也就是还含有游离羧基的神经节苷脂衍生物。
神经节苷脂中的唾液酸的羧基所成的两种甲酯，是麦克唐纳（MacDonald）等人在《脂类研究》（1980）第21期，642-645页所发表的“关于葡糖神经鞘脂类的化学改进和降解的改良方法的简报”（Notes    on    improved    procedures    of    the    chemical    modification    and    degradation    glycosphyngolipids）一文中所作了描述。这些化合物是神经节苷脂GM和GM的甲酯类（此处用来确定神经节苷脂的缩写，是由Svennerholm在J.Jeurochem.10，613（1963）所提出的）。然而，麦克唐纳等人没有报道这些化合物的任何生物活性。神经节苷脂GM的甲酯还用来制备用于几种降解或连系反应的过酰化衍生物中的一个酶学方法（Methods    of    Engymology）137～140页）。上述的麦克唐纳等人在脂类研究杂志上的文章，还描述了神经节苷脂GM和GM的甲酯类的酰化，但没有描述酰化物的分离。
以乙酸酐-吡啶Buffalo鼠的脾，肝和肾中、摩里斯氏肝细胞瘤和从成纤维细胞中提取出的脂类进行的酯化反应，已由Ternunobo    Saito和Sen-Itiroh    Hakomori在脂类研究杂志（Journal    of    Lipid    Research）1971年第12期257～259页作了描述。作者用色谱法，对伴有其它神经节苷脂的乙酰化产物中得来的那些类脂类中所含的神经节苷脂的乙酰化混合物进行了分离，然而却没有鉴定任何特异的神经节苷脂。就酰胺类而言，神经节苷脂GM的未取代的酰胺已被描述（医学和生物学实验方法进展（Ad.Exp.Med.Biol.）1972年第19期第95页，但是，甚至
这种情况下，也没有述及它们的生物性质。
本发明的第一个目的之一在于提供一种上述的新的功能性的神经节苷脂衍生物，也就是通式Ⅰ所限定神经节苷脂的羧基的酯类或酰胺类，或它们的混合物，提供这些酯类或酰胺类在低聚糖和具有式Ⅰ的神经节苷脂的神经酰胺和唾液酸的或它们具有游离羧基和盐类的混合物的羧基上的过酰化衍生物。
本发明的第二个目的，在于提供一种既含有上面所限定的新的功能性衍生物，又含有如上所述的人所共知的几种药物的新的药用制剂。
第三个目的在于所有这些神经节苷脂衍生物的治疗用途。
发明的详述
A.神经节苷脂的起始物：
本发明包括新的有用的神经节苷脂衍生物。这些新的衍生物是对神经节苷脂的基本结构上的羧基和/或羟基进行功能性改进而特别衍化出来的。这样所获取的纯净形式的神经节苷脂可由下面的通式（Ⅰ）的代表，它还强调了本发明而改进的功能性基团
Figure 85104937_IMG5
这些形成本发明功能性衍生物所需的起始物的神经节苷脂，全是那些可以从不同的动物器官和组织中提取的，特别是从中枢神经系统或末稍神经系统的组织，例如从大脑，脑骨髓液，肌肉，血浆和血清，肾脏，肾腺，肝，脾，肠子，和红细胞或白细胞中提取的神经节苷脂。起始的神经节苷脂还可以是如文献中所描述的纯净物质，如从脊椎动物组织或器官所提取到的，特别是从哺乳动物，和人，牛，牛犊，大鼠，小鼠或从微生物中提取到的。
根据本发明，这些神经节苷脂化合物，由对起始神经节苷脂的分子中的羟基和/或羧基所进行的功能性改进而被改良的，以产生新的神经节苷脂衍生物。本发明的新的衍生物是特别由（a）将羧基酯化转变成酰胺;和/或（b）将神经节苷脂所带有的羟基酰化而获取的。
属于本发明的新的衍生物的酯类或酰胺类，在单唾液神经节苷脂类的情况下，就是单酯类或单酰胺类，而在多唾液神经节苷脂的情况下，就是多酯类或多酰胺类，酯基或酰胺基的数目与分子中所存在的羧基的数目相同，因此，与存在着的唾液酸基数目相同。
根据本发明的神经节苷脂衍生物，可以由改进“纯化的”独特性质的神经节苷脂而制得，或由修饰一种神经节苷脂的混合物，如单唾液神经节苷脂与多唾液神经节苷脂的混合物而制得。
在用于酯化物转变成酰胺以制备根据本发明的活性化合物的混合物中，例如下面例3中所描述的混合物，含有单唾液神经节苷脂和多唾液神经节苷脂类，所有的羧基均被改进并且得到了全部酯化的或全部转变的酰胺的衍生物。此处所用的“酯类或酰胺类”这一术语，应当按指全部酯化或全部转变成酰胺的意义来解释。这一点特别适用于以下给出的说明例的衍生物，这些都简单地归之为“酯类或酰胺类”。这些阐述意指包含那些全部羧基都被酯化或转化为酰胺的多唾液神经节苷脂的混合物。
这样，本发明包括了不管是从单一的“纯化的”神经节苷脂而来，或从神经节苷脂的混合物中而来神经节苷脂的衍生物。本发明进一步包括从不同的神经节苷脂结构获取的衍生物，特别是当神经节苷脂结构可以随着唾液酸残基，神经酰胺基，或低聚糖残基的种类和数目而变化时。
考虑到它们的结构，基本的起始神经节苷脂类可以是单唾液，双唾液，三唾液，四唾液，或五唾液神经节苷脂类，较好的唾液酸类是N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸。还可以对唾液酸的侧链上的一个羟基进行酰化，如8位上的羟基，假如该位还没有被用以与另一个相邻的唾液酸相连接的酮糖苷键占据时。
神经酰胺部分可以按上边所讨论的方式变化，还可以在神经酰胺一部分的神经鞘氨醇的碳原子链的长度上发生变化，该碳链的碳原子可以从16变到22个。另外任何酰基残基的长度也可以变化，特别是在16到22个原子的相同的限度内。此外，神经酰胺残基可以在双神经鞘氨醇键存在或不存在间变化，通常这种残基都是含有大量的不饱和的N-酰化神经鞘氨醇和低百分含量的相应饱和的化合物（可以达到大约10%）。酰基还可以从具有上述的从16变到22的碳原子数的脂肪族羟基酸中衍生出来。一组非常重要的神经节苷脂，在神经酰胺残基中含有在其链上和相应的饱和化合物内带有18或22个碳原子的酰化的神经鞘氨醇类。当它们的未被羟基取代的饱和或不饱和的酰基，具有相同数目的18或22个碳原子时。
如上所讨论的，本发明在另一个方面涉及通式Ⅰ的“纯”神经节苷脂类的功能性衍生物，即如上所述具有单一的组分，而且在另一方面，涉及神经节苷脂混合物的功能性的衍生物，例如，从各种动物组织中所获取的提取物形式的功能性衍生物。在第一种情况下，基本的神经节苷脂类较好的是低聚糖最多是由4个已糖基或N-乙酰己糖胺所形成的那些，因为至少有一个己糖基，而且其中该糖部分是化学上单一性的。己糖最好是选自含有葡萄糖和半乳糖的基团，而N-乙酰己糖醇最好是选自包括有N-乙酰葡糖胺和N-乙酰半乳糖胺的基团胺。（A组神经节苷脂）。在这个组中的神经节苷脂是那些例如从脊椎动物的脑子中提取的，如在“神经系统的神经节苷脂类”（Gangliosides    of    the    Nervous    System）这篇文章中所描述的载于Glycolipid    Methodology，Lloyd    A.Witting    Fd.，American    Oid    Chemists′    Society，Champaign，I11.187-214[1976]，尤其要看第一面，例如神经节苷脂GM4，GM3，GM2，GM1-GlcNAc，GD2，GDla-GalNAc，GTlc，GQ，GTl，尤其是那些其中的低聚糖含有至少一个葡萄糖或半乳糖基，和N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺基的神经节苷脂，特别是下述（B组神经节苷脂）
GMl
Gal（1→3）GalNAC（1→4）Gal（1→4）Glc（1→1）神经酰胺
NANA
GDla
Gal（1→3）GalNAC（1→4）Gal（1→4）Glc（1→1）神经酰胺
Figure 85104937_IMG7
GDlb
Gal（1→3）GalNAC（1→4）Gal（1→4）Glc（1→1）神经酰胺
Figure 85104937_IMG8
NANA
NANA
GTlb
Gal（1→3）GalNAC（1→4）Gal（1→4）Glc（1→1）神经酰胺
Figure 85104937_IMG10
NANA
此处Glc代表葡萄糖，GalNAC代表N-乙酰a半乳糖胺，Gal代表半乳糖，NANA代表N-乙酰神经氨酸。
如果将神经节苷脂混合物用作根据本发明进行的功能性转换的起始材料，则混合物可以是由直接提取神经节苷脂而以“总“的不同动物组织神经节苷脂提取物或各不同部分所组成。这样的提取物在文献中给予了描述，如在上面所述及的文漳章或在“含有类脂物连接唾液酸的物质的提取及分析”一文中都有描述，（该文载于Glycolipid    Methodolgy，Lloyd    A.Witting    Fd.，American    Oil    Chemists′Society，Champaogn，I11.159-186[1976]）同书第187-214页内的“神经系统的神经节苷脂类”一文中也有描述。根据本发明的所用的一些最重要的为混合物，是从神经系统的组织中得到的神经节苷脂类提取物，特别是从脑子中得到的，以及含有上边已述及的神经节苷脂，GM，GD1a，GD1b和GT1b的物质。这种形式的混合物是例2中所描述的例子。
B.本发明的神经节苷脂衍生物的形式：
此后所特定的是，特殊的醇，酰胺和特别适于根据本发明而得到特殊兴趣的新化合物的酰基官能。这些功能性基团既考虑于纯的单一神经节苷脂类也考虑了混合物类，特别是在此所列出的那些。
在每一个上面所述的神经节苷脂组中，唾液酸基的羧基，是根据本发明的目的之一，以酯化的形式或以酰胺类的形式存在的。
1.酯化
新神经节苷脂衍生物中的酯类基团是从脂肪族系列的醇类中，特别是从最多含有12个碳原子的，尤其是从含6个碳原子的脂肪族类中或从那些最好是仅有一个苯环的芳代脂肪族系的醇类中衍生出来，它们可以被1～3个低烷基（C1-4）基团，如甲基，及脂肪链上最多有4个碳原子的所取代，或者从仅有一个脂环和一最多为14个碳原子的脂环系列和脂肪族脂环系列或最多有12个特别是6个碳原子并仅有一个含有一个N，O和杂原子的杂环系列的醇衍生出来。本发明的神经节苷脂衍生物的羧基功能中的酰胺基团是从氨或从最好带有不超过12个碳原子的任何类别的胺中衍生出来的。
上边所述及的醇类和胺类，可以是取代的或未取代的特别是被那些在烷基、羧基或二价碳氧基（例如羰基甲氧基和羰基乙氧基）最多有4个碳原子的由羟基、胺、烷氧基形成的组中选出的官能所取代这些烷基、羧基或二价碳氧基在烷基中最多含有4个碳原子的烷基、烷胺基或二烷胺基中最多有4个原子;可以是饱和的或不饱和的，尤其是仅有一个双键。根据本发明酯化神经节苷脂的羧基功能的醇可以是单价的或多价的，尤其是二价的。就脂肪族系的醇类而言，以那些具有不超过6个碳原子的低醇类为好，如甲醇，乙醇，丙醇和异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，就二价醇类而言，乙二醇和丙二醇为好。就芳代脂肪系的醇类而言，以那些只带有一个苯基的为好，如苯甲醇和苯乙醇;就脂环系醇类而言，以那些只带有一个脂环的醇为好，如环己醇，或萜烯醇类，如
Figure 85104937_IMG11
烷醇，香芹
Figure 85104937_IMG12
醇，或萜品醇类，萜品烯醇类或薄荷醇中的一种。就杂环系的醇类而言，以四氢呋喃醇或四氢吡喃醇为较好。为了酯化羧基神经节苷脂基也可以用取代的脂肪醇类，例如具有氨基功能的，象氨基醇类，如那些最多具有4个碳原子的。特别是具有二烷基-（C1-4）-氨基的氨基醇类，如二乙基氨乙醇。
2.酰胺类的制备：
根据本发明羧基官能转变为酰胺基是从氨（在这种情况下的酰胺为未取代的酰胺，-CONH2），或从一级胺或二级胺，特别是从那些最多有12个碳原子的胺中衍生出来的胺。这些胺类可以是芳香的杂环的或脂环的，而性质尤其要脂肪族胺。本发明的主要目的是最多具有12个碳原子的脂肪胺类的羧基衍生物，这些胺类可以是开链的，直链的或分支化的链，或可以是环状的，如从具有1至6个碳原子的烷基衍生出来的烷基胺类，例如甲胺，乙胺，甲基乙基胺，丙胺，丁胺，己胺，二甲胺，二乙胺，二异丙基胺，二己胺，或苄胺。这些胺类基团可进一步由选自由胺，在烷基上最多为4个碳原子的烷基胺或二烷基胺组成的组中的成员所取代，或选自由在烷基基团上最多带有4个碳原子的羟基或烷氧基，如二甲氨基乙胺，二甲氨基丙基-1-胺和6-羟己基-1-胺组成的组中的成员所取代。或者从带有3至6个碳原子的直链，或由相应的1至3个甲基所取代的直链的烯烃基衍生物而来的烯胺类，如吡咯烷，哌啶和氮杂草。这些胺的烷基或烯烃基，可以在碳原子链上切断，或被其他的杂原子所取代，特别是被氮原子所取代;本发明的酰胺，在这种情况下是从二胺类中衍生出来的，例如，乙二胺，亚丙基二胺，哌嗪;或者是烷基或烯基被切断或被氧或硫原子取代，酰胺代表氨基醇衍生物，如氨基乙醇或氨基丙醇，或是吗啉或硫代吗啉的衍生物。这些基团包括，如上述所说形式的烷基胺类例如1至6个碳原子的，这在烷基碎片中进一步被在烷基内最多有4个碳原子的胺基，烷基胺基或二烷基胺基取代，或被带有最多为4个碳原子的烷基的羟基或烷氧基所取代，例如二甲胺基乙胺，3-二甲胺基-丙基-1-氨基和6-羟基-己基-氨基。前面所提到的A组和B组的神经节苷脂的，在以上所特指的酯类和酰胺类，以及它们的混合物，在本发明h鬃都具有特别的兴趣。
3.酰化作用
本发明还包括在这里所描述的酰胺类和酯类的唾液酸和神经酰胺及糖类部分上的羟基上过酰化的衍生物。在这些衍生物中，酰基可以从脂肪族，芳香族，芳代脂肪族，脂环的或内醚环系列的酸类中衍化出来;以最多具有10个碳原子，尤其是具有6个碳原子的脂肪族，芳香族，芳代脂肪族，脂环的或内醚环系列的酸类中所衍生出来的为好，例如甲酸，醋酸，丙酸，丁酸及戊酸，己隆酸或癸酸。它们还可以由例如具有相同碳原子数的酸类中衍生来，特别是被羟基酸类取代的，如乳酸、氨基酸类，例如甘氨酸，或二元酸类，如琥珀酸，丙二酸或顺丁烯二酸。就芳代酸类而言，以只带有一个苯环的为好，特别是苯甲酸及其带有甲基，羧基胺或羧基的衍生物，如P-氨基本甲酸，水杨酸或邻苯二酸。在本发明的方法中，这些酸类是酸酐的形式与酯化的或游离的羧基神经节苷脂的羟基进行反应的。
本发明还包括上述具有游离羧基的神经节苷脂类及其混合物的过酰化衍生物。同样，对这些衍生物，以其从上述的酸中衍化出来的酰化衍生物尤为重要。还考虑到具有游离的或酯化了的羧基，或以酰胺的形式存在的过酰化衍生物，神经节苷脂类衍生物或A组和B组都特别重要，而它们的混合物，则以带有酰基的，和那些前面述及的酯类或酰胺类的衍生物尤为重要。因而，特别好的一组新的神经节苷脂衍生物是包括有神经节苷脂的酯类和酰胺类，在羟基上的过酰化衍生物，以及前述的带有游离羧基的神经节苷脂的过酰化衍生物。在这些衍生物中，酯基是由醇类中衍生出来的，这些醇类包括最多具有6个饱和原子脂肪醇，是未取代的或被羟基、最多具有4个碳原子的烷氧基、氨基，在烷基部分最多具有4个碳原子的烷胺基或二烷基胺基、羧基，在烷基上最多具有4个碳原子的烷氧羰基，以及最多只有一个双键的相应的醇类，以及只带有一个未取代苯环或被1至3个甲基取代的苯环的芳代脂肪醇，环脂肪族的，或脂肪族的至带有未取代的或为1～3个甲基或在脂基部分最多4个碳原子所取代的环己烷的环脂肪醇类，四氢呋喃醇和四氢吡喃醇。
最好的衍生物的酰胺基是从氨或烷基胺类，二烷基胺或烷烯基胺类中衍生来的，在烷基部分最多具有6个碳原子，在烷烯基部分具有4至8个碳原子，而且其中的烷基或烷烯基部分可以在碳原子链上被自氮，氧和硫这样一个组中所选择的杂原子所切断，在这样情况下，基团可以是亚胺的-NH，即在1个氮原子被最多具有4个碳原子的烷基所取代和/或可以被选自由氨的，在烷基部分最多具有4个碳原子的烷基胺的或二烷基胺的基团所组成的一组中的基团所取代，或被羟基或在烷基部分最多具有4个碳原子的烷氧基所取代，或被只具有一个苯环且该环可被最多3个甲基取代并在脂族部分最多具有4个碳原子的芳代脂肪族胺取代。
酯化最好的衍生物中羟基的酰基是由最多为6个碳原子的饱和的或不饱和的脂肪酸衍生来的。
它还可以被由羟基，氨基和羧基，及其盐类选出的官能团所取代。这组最好的衍生物，根据本发明作为药物制剂的组分是特别有意思的，尤其是上述A组和B组的神经节苷酯的衍生物和用于例子的A组和B组的神经节苷酯的衍生物（具有此处所特定的功能基团）。就本发明的特定的新的化合物而言，对药制剂重要的是以下所列的衍生物：
-神经节苷脂GMI的乙酯
-神经节苷脂GML的丙酯
-神经节苷脂GMI的异丙酯
-神经节苷脂GMI的正丁酯
-神经节苷脂GMI的异丁酯
-神经节苷脂GMI的叔丁酯
-神经节苷脂GMI的环己酯
-相应于此处所列的那些含有代替神经节苷脂GMI的被神经节苷脂GDlb的酯类
-上面所列的在神经节苷脂GMI处被神经节苷脂GDla所替代的酯类
-此处所列的在神经节苷脂GMI被神经节苷脂GTlb所替代的酯类
-上面命名的酯类的过乙酰化物
-上面命名的酯类的过丙酰化物
-上面所命名的酯类的过-正-丁酰化物
-上面所命名的酯类的过顺丁烯二酰化物
-上面所命名的酯类的过丙二酰化物
-上面所命名的酯类的过琥珀酰化物
-神经节苷脂GMI，GDlb，GDla，GTlb的乙酰化物
-以及相同的神经节苷脂类的过丙酰化物过-正-丁酰化物，过丙二酰化物，过琥珀酰化物和过顺丁烯二酰化物
-神经节苷脂Gml的酰胺
-神经节苷脂GDla的酰胺
-神经节苷脂GDlb的酰胺
-神经节苷脂GTlb的酰胺
-神经节苷脂GM1，GD1b，GD1a，GT1b的甲酰胺，乙酰胺，丙酰胺，以及从上面刚刚述及的酰胺的二甲胺，二乙胺，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，过乙酰化物，过丙酰化物，过-正-丁酰化物，过丙二酰化物，过顺丁烯二酰化物及过琥珀酰化物衍生来的神经节苷酯的酰胺作为重要神经节苷酯的含有GMI，GDIa，GDIb，GTIb的的甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，叔丁脂，苄脂，烯丙脂，乙氧羰基甲脂，特别是根据说明例2而获取的混合物作为重要神经节苷脂含有神经节苷脂GM1，GD1a，GD1b，GT1b的未被取代的酰胺，甲酰胺，乙酰胺，苄酰胺，异丙基酰胺，二甲基酰胺，二乙基酰胺，二甲基氨基丙酰胺，二甲基氨基乙酰胺，乙醇酰胺，特别是根据说明例2而获取的混合物，以及作为重要神经节苷脂的含有神经节苷脂GM1，GD1a，GD1b，GT1b混合物的过乙酰脂化的，过-正-丁酰脂化的，过丙酰化的，过顺丁烯二酰化的，过丙二酰化的，过琥珀酰化的衍生物，特别是根据说明例2而获取的混合物。
从根据本发明的具有游离羧基的新化合物，象神经节苷脂类的过乙酰化物，例如A组和B组的过乙酰化物，它们也制备出金属盐类，它们也构成了本发明的一部分。金属盐类也可以从本发明的其他的衍生物中制备出来，这些衍生物具有游离酸官能团，如带有二元酸的过酰化酯类，或酰胺类。此外，由神经节苷脂衍生物的酸加入而得到具有游离胺官能团的盐类，也构成了本发明的一部分，如带有氨基醇的酯类。对金属盐类而言特别好的是那些可以用于治疗的，如碱金属及碱土金属的盐类，如钾，钠，铵，钙，镁盐，或土金属盐如铝盐，还有带有机碱的盐类，如一级，二级，三级的脂肪族，芳香族或杂环的胺类，例如甲胺，乙胺，丙胺，哌啶，吗啉，麻黄素，糠胺，胆碱，乙二胺，氨基乙醇。
根据本发明而能够与神经节苷脂衍生物类经加入酸而得到盐类，特别好的是氢酸，如盐酸，溴氢酸，磷酸，最多具有7个碳原子的低级脂肪酸类，如甲酸，乙酸或丙酸，琥珀酸或马来酸。不可用于治疗的酸或碱，如苦味酸，可以用于提纯新的神经节苷脂衍生物，并构成本发明的一部分。由于新神经节苷脂衍生物的游离形式与其形式之间的联系很紧密，因此，这里对本发明的描述就应该被理解为已包括这两种形式，仅以明确地阐述的相反之处为例外。
本发明的新的神经节苷脂的酯类及其酰胺类，通常为无定形的无色的或浅灰色粉末，易溶解于水和极性溶剂中，如低级脂肪醇类，例如，甲醇，乙醇或丙醇;或还可溶于酮类，如丙酮;或溶于酰胺类，如二甲基甲酰胺或亚砜类，如二甲亚砜，或醚类，如二噁烷或四氢呋喃。然而，在水中的溶解度，对于羟基已被酯化了的衍生物而言，是明显地减小了，但在上述的有机溶剂中的溶解度却提高了。对于制备非肠道使用的溶液形式的药用制剂来说，每次都要选择最适宜的溶剂，这是根据新衍生物的或多或少的亲水性或亲脂性而定。
制备方法
本发明还包括上述新神经节苷脂衍生物和已知的神经节苷脂衍生物的制备方法。这些方法在一方面是常规的，是用于制备羧酸的酯类和酰胺类，以及为了制备新的酰基衍生物而进行的羟基酯化的已知方法，但不包括那些能够改变神经节苷脂基碱的影响的方法，例如那些使用高酸性剂，或那些在任何时候都要在酸性水解或碱性水解的条件下进行的方法，以及那些能够对糖部分上的羟基造成不需要的烷基化的方法。另一方面，本发明还包括一种下面所述的神经节苷脂的内脂为起始物，制备新的和已知的酯类的新方法。
由于本发明包括带有酯化了的羧基官能团或酰胺形式的神经节苷脂衍生物，及这些衍生物上的羟基被酯化了的衍生物的制备方法，因此，一方面，有可能以这种方式对带有游离羟基的游离神经节苷脂类及带有已被酰化了的羟基官能团的神经节苷脂类的羧基官能团进行改进。另一方面，也有可能对已被酯化了的衍生物或酰胺衍生物上的羟基进行酯化。根据本发明，有可能只对羟基官能团进行酯化，而保持羧基官能团游离。因此，根据本发明，一种神经节苷脂或其过衍生物中的一种是在羧基官能团上进行酯化，或者是它们被转变成酰胺类，或者是这些神经节苷脂衍生物的羟基或带有游离的羧基官能团的神经节苷脂类被酯化。如果需要的话，则将所获取的可成盐的化合物转变成它们的盐类。
1.羧基官能团的酯化
就已知的制备羧基酯类的方法而言，值得提出的是在上面述及的《类脂研究杂志》1980年第21期，642～645页的文章所描述的那些制备神经节苷脂GM1和GM3已知的甲酯的方法。根据这篇文章，有可能将神经节苷脂类与醇进行反应而得到神经节苷脂类羧基的酯类，酯是在有离子交换剂存在时得到的，例如Dowex    50的树脂。产率则由于同时生成了内酯以及反应时间长（2～3天）而受到限制。
相同的方法还用于例如上面述及的，《酶学方法》1978年，第50期，137～140页的文章中来制备神经节苷脂GM3的甲酯类。这种部分酯化也是很清楚地可以在没有树脂时，得到尽管产率较低。除了Dowex    50树脂之外，也可用其他具有把神经节苷脂转变成游离形式的功能的酸性离子交换剂，正如早已阐明的，通常是存在于特别是在提取物中，以盐类形式存在，尤其是钠盐。这种神经节苷脂的盐类转变成游离的神经节苷脂的操作，还适于所有此处所描述的其他常规方法，适于功能性地改进羧基官能团，如那些用于制备酰胺的羧基官能团。然而，上面所提及的那篇文章中所描述的最好方法包括，将神经节苷脂羧基或其一个羧基酯化，酯化是将所需用的醇的溶液通过一种树脂，如Dowex-50    WX8（100～200目，H型），并用相应的重氮甲烷处理溶于同一种醇中的洗出液。在所描述的特殊的情况下，神经节苷脂GM1和GM3的酯类是以这种方式，用甲醇和氮甲烷进行处理而制成的，得到很好的产率。
另一种制备神经节苷脂羧基的酯类的好方法，包括用酯化剂处理神经节苷脂金属盐。所用的盐类是碱金属盐或碱土金属盐，以及任何其他的金属盐。作为酯化剂，可以用那些文献中已报道的，特别是各种无机酸或有机磺酸类的酯类，如氢酸，换言之，囟代烃类，如甲基，乙基，碘化物等等，或中性的硫酸烃酯类，亚硫酸酯类，碳酸酯类，硅酸酯类，亚磷酸酯类或磺酸烃酯类，例如苯磺酸甲酯或对-甲苯磺酸甲酯，或甲基，乙基的氯磺酸酯类。反应可在适宜的溶剂中进行，如醇类，以与将要被加到羧基官能团上的烷基相对应的醇为好，但也可用非极性溶剂，如酮类，醚类，例如1，4-二氧六或二甲基亚砜。
作为本发明之特征的一种制备神经节苷脂的酯类的新方法，既能够制备根据本发明的新神经节苷脂类，又能用于制备已知的酯类，是由一种所需用的醇并带有一种相应的醇化物的混合物处理神经节苷脂的内酯。反应，在相应于醇的沸点的温度下进行。也可用较低的温度，但这种情况下的反应时间要长一些。还可以用适当的醇处理内酯，温度以相应于该醇的沸点为好，但却放弃了很高的产率和短时间。内酯是上面所述的比利时专利894024号和美国专利4476119号中用于例子而描述的。
作为醇化物，以选用碱金属醇化物，特别是醇化钠为好。
2.酰胺类的制备：
根据本发明的新的神经节苷脂酰胺类，可以用已知的方法来制备，特别是酸盐以下所列的方法。
a）神经节苷脂的内脂与氨或胺反应。
b）神经节苷脂的羧基脂与氨或胺反应。
c）以神经节苷脂酸类与用氨或胺活化的羧基反应。
反应a）已经在神经节苷脂GM3之酰胺的制备中描述了（见上述），该反应可由胺或由要制备其酰胺的胺对神经节苷脂内酯直接处理而完成，其中有无溶剂均可。反应可在相当低的温度下进行，例如-5～+10℃，但以室温或较高的温度为好，例如30～120℃。可用酮类，芳香烃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氧杂环己烷或四氢呋喃作为溶剂。
反应b）以在反应a）的反应条件下进行为较好。除了本发明所描述的酯类以外，还可以用其他酯类，例如带有酚的酯类。
对于根据c）的反应中的羧基的活化使用的是在肽化学中已知的方法，避免那些过于酸或过于碱而导致破坏神经节苷脂分子的条件从如果起始的神经节苷脂类是以钠盐形式为例，那么先用Dowex型的离子交换树脂或其他酸性离子交换剂对该盐进行处理是适当的。例如，可以用有碳化二亚胺存在下的缩合方法，例如二环己基碳化二亚胺，苄基异丙基碳化二亚胺或苄乙基碳化二亚胺，在有1-羟基苯并三唑存在或在有N，N-羰基二咪唑存在下的缩合方法。
3.羟基的酰化：
糖，唾液酸部分及神经酰胺的羟基的酰化，也是以已知的方式进行的，例如用囟化物或用于酰化的那个酸的酸酐来进行酰化，以存在有叔碱，如吡啶或可力丁为好。反应可以在低温下进行，如室温，使酸性衍生物，如酐反应很长时间，如12～24小时，或者在稍高的温度下如50～100℃反应几小时。
本发明还包括对制备新的衍生物的过程的改进，其中，一个过程是在任何一个给定的地方被打断，或者其中，制备是用中间体化合物开始进行，并完成以后的各步骤，或者起始产物是在过程中产生的。
例1：神经节苷脂GM1的甲酯
5克（3.27毫摩尔）神经节苷脂GM1的内酯溶于200毫升由二氯甲烷与甲醇按4∶1配的无水混合物中。将176毫克（3.27毫摩尔）甲醇盐溶于50毫升无水甲醇，并加入其中，回流2小时。当反应终了时，将混合物以Dowex    AG50×8无水树脂（H+形式）中和，过滤分去树脂，并用甲醇洗，溶液进行干燥蒸发。残留物收集到50毫升二氯甲烷/甲醇为1∶1的混合液中，将反应产物倒入250毫升的丙酮中沉淀出来。粗产物（4.9克）由制备性高压色谱用60H    Merck硅胶提纯，溶剂是比例为1140∶820∶180∶140的，氯仿/甲醇/异丙醇/碳酸铵浓度为2%。收集提纯的部分，干燥蒸发，再溶于15毫升氯仿/甲醇为1∶1的混合液中，产物用75毫升丙酮沉淀。这个产物是神经节苷脂GM1的甲酯。产率为4.2克。
以KBr压片进行的红外光谱，在1750cm-1处显示出酯的典型区带。以比例为55∶45∶10的氯仿/甲醇0.3%CaCl2的硅胶板色谱进行层析，并以Ehrlich试剂来测定（Rf值为0.72），表明产物是单一的化合物，不含有作为起始产物的内酯（Rf值为0.75），也不含有神经节苷脂GM1（Rf值为0.65）。用0.1N Na2CO3溶液在60℃下处理1小时，酯键打开，得到初级产物GM1。
例2，由牛脑组织中提取制备一种神经节苷脂混合物（GA混合物）及相应的内酯类的混合物（用于以后各个实例）。
从动物身上取出的牛脑皮质，在pH6.8的磷酸缓冲液中匀浆;加入6体积的四氢呋喃，所得混合物进行离心。上清液用四氢呋喃再提取两次。离心后，用乙醚将非极性物质分出去除，四氢呋喃水层加到用50%乙醇平衡了的离子交换柱中。将氢氧化钡及4体积冰冷的乙醇由柱子加到流出液中。
在冷的条件下静置18小时后，收集沉淀，并且在溶于水中之后用盐酸稍微酸化将这样得到的溶液进行渗析和冰冻干燥。此时的产率约为每克神经组织得0.6毫克粗神经节苷脂混合物。将冻干的粉末分散于20体积的氯仿/甲醇为2∶1的溶液中，将所得的溶液进行过滤，直至其相当清晰时为止，然后加入0.2体积的0.88%的氯化钾水溶液进行分离。
分离出上层，透析并冰冻干燥。最终的产率约为每克脑组织得0.3毫克纯化的神经节苷脂盐混合物。
5克根据以上描述的方法而获取的混合物溶于50毫升二甲亚砜中。在混合物中加入4克苯乙烯型无水树脂（磺酸）（50～100目，H+型），所得的反应系统在室温下搅拌30分钟。用离子交换树脂的这一处理，转变全部成盐的羧基。转变的彻底性是用一种适宜的物理分析方法确定的，如原子吸收法。然后将树脂用吸滤过滤出来，溶液用1.5克的二环己基碳化二亚胺处理，然后放置1小时。用过滤将沉淀了的二环己基脲除去，所得溶液用100毫升导致产生神经节苷脂的内酯沉淀的0处理。
产量是4.6克内酯混合物（约为理论值的90～95%）。内酯衍生物的存在是先用红外光谱，再用层析的方法确定的。KBr压片的红外光谱：酯化的内酯键在1750cm-1处产生一个带。薄层层析：在硅胶板上，展开剂：CHCl3/MeoH/0.3%的CaCl2（55∶45∶10，v/v/v），内酯混合物的Rf值在0.7至0.85之间。终产物的Rf值比起始混合物的Rf值大;因此，结果表明没有起始物存在。以0.1N的Na2CO3溶液在60℃处理1小时，酯键打开，可以得到起始神经节苷脂的初级混合物。
所得到的神经节苷脂混合物，可被分成基本上代表纯净神经节苷脂的各部分（以通常描述中所用的意思），所用的是硅酸柱及用一种甲醇与氯仿的混合物洗脱。以这种方式所得到的平均组分大约是40%神经节苷脂GD1a，20%神经节苷脂GM1，19%神经节苷脂GT1b和16%神经节苷脂GD1b。
例3，神经节苷脂混合物的甲酯类混合物
5克混合型神经节苷脂的内酯混合物（如上面例2所述的取自牛脑组织），溶于200毫升二氯甲烷与甲醇按4∶1制成的无水混合物。将318毫克（5.86毫摩尔）甲醇钠溶于50毫升无水甲醇，将其加到上面所得的液体中，将该混合物回流2小时。接着按实例1所述将粗产物分离出来（4.9克）。粗产物用葡聚糖凝胶-DEAE乙酸酯型A-25色谱提纯，所用的溶剂是氯仿/甲醇/水为30∶60∶8的混合溶剂。将混合的中性部分蒸发，用水透析，再进行干燥蒸发，将残留物溶于15毫升氯仿/甲醇为1∶1的溶液中，再以75毫升丙酮将产物沉淀出来。产率：4.3克。红外光谱，用KBr压片进行，显示了酯的特征性谱带1750cm-1。按例1所述进行的色谱表明产物的Rf值为0.72～0.85（神经节苷脂混合物的Rf值是0.2～0.70），这表明产物是神经节苷脂类的甲酯。
完全酯基转移是这样确定的，即确定烷氧基与唾液基团之间的分子比例，这是在对用0.1N Na2CO3溶液在60℃处理1小时后释放出的甲醇进行（容器中）液面上空间气相色谱定量测定所得到的，引起全部酯键的断开，并用Svennerholms方法测定N-乙酰神经氨酸。
例4：神经节苷脂GM1的乙酯
GM1的乙酯的制备和分离所用的方式，与例1中对甲酯所用的相同，然而，是以乙醇和乙醇钠代替了甲醇和甲醇钠，所用的内酯和乙醇钠的摩尔数与例1中的相同。Dowex树脂的洗脱用的是乙醇，过滤后的物质进行蒸发所获得的残留物溶于50毫升二氯甲烷/乙醇为1∶1的混合液中。粗产物的产率为4.9克。提纯按例1进行。提纯了的神经节苷脂GM1的乙酯的产量：4.3克。以与例1中所用相同的方式对产物进行色谱分析，表明存在有一种Rf值为0.8的单一的化合物，而没有神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。如例1所描述的那样进行Na2CO3水解，产生了神经节苷脂GM1。在KBr压片的红外光谱检验显示了在1750cm-1处的典型酯谱带。
例5：一种混合神经节苷脂的混合乙酯
乙酯的混合物是按例3中对混合甲酯一样进行制备与分离的，然而，用乙醇和乙醇钠代替了甲醇及甲醇钠，使用了5克内酯混合物与318毫克（5.86毫摩尔）乙醇钠。
Dowex树脂的清洗是用乙醇清洗的，把过滤后的物质经蒸发后所得的残留物溶于50毫升氯仿/乙醇为1∶1的混合液中。粗产物的产量为4.9克。提纯也按例3进行。提纯的乙酯混合物的产量为4.5克。用KBr压片进行的红外光谱显示了在1750cm-1处的酯的典型谱带。当用新配制的氯仿/甲醇/1摩尔四甲基铵的氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析，并使用了Ehrilich试剂检定时，产物显示了Rf值为0.50～0.75（神经节苷脂混合物为0.20～0.60）。
完全的转换酯化是如例3所描述的同样方法证明的。
例6：神经节苷脂GM1的异丙酯
这种衍生物的制备和分离以与例1中对甲酯相同的方式进行，然而，用异丙醇和异丙醇钠代替了甲醇和甲醇钠，内酯和异丙醇钠的摩尔数与例1相同。Dowex树脂的清洗是用异丙醇完成的。过滤后的物质经蒸发得到的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/异丙醇中。粗产物的产量是4.9克。提纯也按例1进行。提纯了的神经节苷脂GM1的异丙酯的产量为4.2克。
按例1的相同方法对产物进行的色谱分析表明，Rf值为0.85的单一的化合物的存在。和没有神经节苷脂GM1或其内酯。按例1用Na2CO3进行水解。产生了神经节苷脂GM1。在KBr压片上进行的红外光谱在1750cm-1处显示了酯的典型谱带。
例7：混合神经节苷脂的异丙酯的混合物
这种衍生物的制备与分离，与例3中对甲酯混合物所用的方式相同，然而，用异丙醇和异丙醇钠代替了甲醇和甲醇钠，并使用了5克内酯混合物和537毫克（6.52毫摩尔）的异丙醇钠。用异丙醇清洗Dowex树脂，过滤后的物质经蒸发所得到的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/异丙醇中。粗产物的产量为4.9克。提纯也按例3进行，然而所用的色谱洗脱液是氯仿/异丙醇/水为20∶60∶8的混合液。混合型的纯化的异丙酯的产量是4.3克。
按例5所描述的方法进行色谱层析，产物的Rf值为0.40～0.78（神经节苷脂混合物为0.20～0.60）。用KBr压片进行的红外光谱，表明在1750cm-1处显示了酯的典型谱带。完全酯基转移按例3来证明。
例8：神经节苷脂GM1的叔丁酯
这种衍生物的制备和分离的方法与例1中对甲酯的方法相同，但用叔丁醇和叔丁醇钠代替了甲醇和甲醇钠，内酯和叔丁醇的摩尔数与例1中所用的相等。用叔丁醇清洗Dowex树脂，过滤物经蒸发所得到的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/叔丁醇中。粗产物的产量为4.9克。提纯了的神经节苷脂GM1的叔丁酯的产量是4.1克。
按例1的相同方法对产物进行的色谱分析表明存在着一种Rf值为0.71的单一的化合物，并且没有神经节苷脂GM1及其内酯。按例1用Na2CO3进行水解，产生神经节苷脂GM1。使用KBr压片的红外光谱表明在1750cm-1处的酯的特征谱带。
例9：混合神经节苷脂的叔丁酯的混合物
按例3中对甲酯混合物相同的方式制备和分离这种混合物，但用叔丁丁醇和叔丁醇钠代替甲醇和甲醇钠，并且用了5克内酯混合物和628.6毫克（6.52毫摩尔）叔丁醇钠。用叔丁醇清洗Dowex树脂，过滤物经蒸发所得到的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/叔丁醇中。粗产物的产量为4.9克。提纯也按例3进行，但以1∶1的氯仿/叔丁醇混合液作为色谱洗脱液。提纯的叔丁酯的产量是4.1克。用KBr压片进行的红外光谱在1750cm-1处显示的特征谱带。按例5中所述方法进行层析，产物的Rf值为0.25～0.70。完全反应按例3所述进行确定。
例10：神经节苷脂GM1的苄酯
5克神经节苷脂GM1的钾盐（3.14毫摩尔）溶于50毫升二甲亚砜中，溶液中加入1.58克（12.5毫摩尔）苄基氯和2.08克（12.5毫摩尔）KI。在氮气流及25℃下反应24小时。当反应终了时，用2∶1的正丁醇/水的溶液进行分配，以去除二甲亚砜和盐类。将正丁醇溶液干燥蒸发，将残留物收集在50毫升1∶1的氯仿/苯甲醇中，反应产物用250毫升丙酮沉淀。
这样获取的粗产物（5.3克）再用硅胶板进行预备层析，以65∶32∶7的氯仿/甲醇/水的混合液作为展开剂。
将纯净部分混合，蒸发，再重新溶于15毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，并用75毫升丙酮沉淀产物。纯净苄酯的产量为4.8克。
以KBr压片进行的红外光谱在1750cm-1处显示了酯的特征谱带，用无水乙醇进行的紫外光谱在250，255及261纳米处显示三个最大值。
在硅胶板上用60∶35∶8的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2和55∶45∶12的氯仿/甲醇/2.5N氨进行层析并以Ehrlich试剂检定。分别以Rf为0.65和0.53证明了产物是单一的，并且没有初始物GM1（Rf值分别为0.40和0.45）。
以0.1    N    NaCO溶液在60℃下处理1小时，使酯键断开，给出初始物（GM1和苄基醇）。
例11：混合神经节苷脂的苄酯混合物
5克如例2所述自牛脑组织萃取并接着用钾取代钠（离子交换反应）而得到的成盐的神经节苷脂（钾盐），溶于100毫升二甲亚砜中，并向溶液中加入3.3克（26.0毫摩尔）苄基氯和216克（13.0毫摩尔）KI.混合物放在氮气和25℃下反应48小时。当反应终了时，将反应液用2∶1的正丁醇/水进行分配以除去二甲砜和盐类。干燥蒸发丁醇溶液，将残留物收集于50毫升1∶1的氯仿/苯甲醇中，并用250毫升丙酮沉淀出产物。这样获取的粗产物（5.6克）用乙酸型葡聚糖凝胶-DEAE进行层析，用30∶60∶8的氯仿/甲醇/水混合溶液为展开剂。
混合洗脱出的中性部分，蒸发除去溶剂，残留物收集于15毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，提纯的苄基酯混合物用75毫升丙酮沉淀。产量为4.9克。
以KBr压片测出的红外光谱在1750cm-1处显示出酯的特征谱带，用无水乙醇进行检测的紫外光谱在250，255和261纳米处显示出了3个最大值。
用硅胶平板进行色谱，用60∶25∶8的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2和55∶45∶10的氯仿/甲醇/2.5N的氨溶液，在硅胶板上进行层析，并用Ehrilich试剂检定，证明产物分别具有0.40～0.70和在0.29～0.53的Rf值（而起始神经节苷脂混合物分别为0.05～0.40和0.12～0.46）。
完全反应是按例3所述而证明的。
例12：神经节苷脂GM1的烯丙基酯
5克神经节苷脂GM1的钾盐（3.14毫摩尔）溶于50毫升二甲亚砜中，并且在溶液中加入453.7毫克（3.75毫摩尔）烯丙基溴和625毫克（3.75毫摩尔）KI.将其在25℃反应48小时。
反应终了时，反应液用2∶1的正丁醇/水进行分配以去除二甲亚砜和盐类。丁醇溶液经干燥蒸发，并将残留物收集于50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，并用250毫升丙酮沉淀产物。
这样所获取的粗产物（5.1克）用硅胶的制备型柱层析进行提纯，以氯仿/甲醇/水为60∶35∶8的混合液作为溶剂。
混合纯净部分，蒸发，再溶于15毫升1∶1的氯仿/甲醇中，并用75毫升丙酮沉淀产物。纯烯丙酯的产量为4.5克。
以KBr压片进行的红外光谱在1750cm-1处显示了典型的酯谱带。
用氯仿/甲醇0.3%的Ca Cl2为60∶40∶9和氯仿/甲醇/2.5N氨为55∶45∶10的混合液在硅胶板上进行层析，并以Ehrilich试剂检定，证明产物为单一的化合物且Rf值分别为0.56和0.39，没有起始物神经节苷脂GM1（Rf值分别为0.40和0.42）。
用0.1N的Na2CO3溶液在60℃处理1小时，使酯键断裂，得到起始神经节苷脂和烯丙醇。
例13：神经节苷脂GM1的乙氧羰基甲酯
5克神经节苷脂GM1的钾盐（3.14毫摩尔）容于50毫升二甲亚砜，并向溶液中加入2.12克（12.5毫摩尔）溴代乙酸乙酯和2.08克（12.5毫摩尔）KI.将其在氮气和25℃反应24小时。然后将溶液用2∶1的正丁醇/水进行分配以除二甲亚砜和盐类。丁醇溶液干燥蒸发，残留物收集于50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，并用250毫升丙酮沉淀产物。产量4.8克。
用硅胶制备型柱层析提纯粗产物，用氯仿/甲醇/水为60∶32∶7的混合液作为溶剂。混合纯净部分，干燥蒸发，残留物溶于15毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用75毫升丙酮沉淀乙氧羰基甲酯。产量4.2克。
以KBr压片进行的红外光谱在1750cm-1处显示出酯的特征谱带。
用60∶35∶8的氯仿/甲醇/0.3%的Ca Cl2在硅胶板上进行层析，并用Ehrlich试剂测定，证明产物是Rf值为0.64的单一的化合物，没有起始化合物GM1（Rf为0.40）。
用0.1N的Na2CO3溶液在60℃处理1小时，造成酯键段裂，给出起始的神经节苷脂GM1。
例14：神经节苷脂GM1的酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）悬浮于100毫升无水异丙醇中。将悬浮液在低温下（-5℃）连续搅拌，并在无水条件下将干氨冒泡通入3小时。
反应终了时，蒸发除去溶剂，残留物收集于50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，并用250毫升丙酮沉淀产物。
粗产物用100毫升1% Na2CO3在25℃处理30分钟以水解残留酯基，在水中透析，真空干燥蒸发，然后用硅胶制备型柱层析提纯，第一溶剂是氯仿/甲醇/水为60∶40∶9的溶液，第二溶剂是氯仿/甲醇/水为55∶45∶10的溶液。纯净的洗脱的混合部分干燥蒸发，残留物溶于15毫升1∶1的氯仿/甲醇中。并用75毫升丙酮沉淀酰胺。产量4.8克。
用55∶45∶10的氯仿/甲醇/4N氨和55∶45∶10的氯仿/甲醇/0.3%Ca Cl2溶液在硅胶板上进行层析，并用间苯二酚试剂测定，证明产物为单一的化合物（Rf值分别为0.10和0.32），并且没有GM1（Rf分别为0.35和0.65）。
例15：神经节苷脂混合物的酰胺混合物
5克如例2所述的神经节苷脂内脂的混合物与氨按例14所述反应，并仍按例14所述用丙酮沉淀。在按前边例子所述的方法用Na2CO3进行水解处理后，粗产物按下述方式提纯：
水解所获的产物对水进行透析，溶液经真空蒸发，残留物收集于50毫升30∶60∶8的氯仿/甲醇/水中，然后用乙酸盐型葡聚糖凝胶DEAE-25的制备柱层析提纯，以氯仿/甲醇/水为30∶60∶8的混合液溶剂。
洗脱的中性部分蒸发至干，透析，再次蒸发至干燥，溶于15毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用75毫升丙酮沉淀酰胺混合物。产量为4.8克。
红外光谱于1750cm-1处不再显示酯的特征谱带。
用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析，并且用间苯二酚试剂测定，产物的Rf值分别为0.01～0.10和0.55至0.45（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.20～0.70）。
例16：神经节苷脂GM1的甲酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）在无水条件下和-25℃时以回流冷冰器使其在一容器中悬浮于25毫升无水甲胺中。将悬浮液在室温下搅拌3小时。反应终了时，蒸发除去溶剂，残留物收集在50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，并用250毫升丙酮沉淀。
将这样获取的粗产物（4.9克）在25℃以100毫升1%的Na    CO溶液处理30分钟以水解残留酯基，然后用水透析。将溶液真空蒸发至干，残留物用乙酸酯型葡聚糖凝胶DEAE-25制备层析提纯，以30∶60∶8的氯仿/甲醇/水为溶剂。
混合的中性部分蒸发至干，透析，再次蒸发，然后溶于15毫升1∶1的氯仿/甲醇中，甲酰胺用75毫升丙酮沉淀。产量4.8克。
红外光谱在1750cm-1处不显示酯的典型谱带。
在硅胶板上用55∶45∶10的氯仿/甲醇/4N氨和55∶45∶10的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2进行层析，并用间苯二酚试剂检定，证明此产物是单一的化合物，Rf值分别是0.13和0.72不含有GM1（Rf值分别为0.35和0.65）。
例17：神经节苷脂混合物的甲胺混合物
5克例15中所用的内酯混合物以甲胺按上例所述进行处理，反应产物以前例相同的方法进行处理，分离。纯净产物（所用神经节苷脂混合物的甲酰胺混合物）的产量是4.8克。
按上例测定的Rf值分别为0.01～0.10和0.20～0.45（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.20～0.70）。红外光谱的数据与上例相同。
例18：神经节苷脂GM1的乙酰胺
这个衍生物是从5克神经节苷脂GM1（3.27毫摩尔）和25毫升乙胺按例16的方法制备的，并且提纯方法也之相同。得到了产量为4.8克纯净的神经节苷脂GM1的乙酰胺。
红外光谱的数据与例16中甲酰胺的相同，色谱分析条件与例16中的相同，证明产物为单一的，Rf值分别为0.19和0.75，没有GM1（Rf值分别为0.35和0.65）。
例19：神经节苷脂混合物的乙酰胺混合物
这个衍生物是用5克例17中所用的神经节苷脂内酯混合物与25毫升乙胺按例17中的方法制备的，所用的提纯方法也相同。获得了产量4.8克的神经节苷脂混合物的乙酰胺混合物。
在硅胶板上用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3%CaCl2为60∶35∶8的混合液进行层析，并用间苯二酚试剂检定，Rf值分别为0.11～0.24和0.35～0.55（起始的神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
例20：神经节苷脂GM1的丁基-2-酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）溶于25毫升无水吡啶中。向溶液中加入12.5毫升2-丁胺，将此混合物于25℃无水条件下搅拌24小时。
反应终了时，蒸去溶剂，残余物收集在50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用250毫升丙酮沉淀反应产物。
将这样获取的粗产物（5.2克）用100毫升1%的Na2CO3在25℃搅拌30分钟以水解残留的酯基，用水透析，透析后的溶液在真空下蒸发直至干，残余物用硅胶制备层析提纯，选用110∶40∶6的氯仿/甲醇/水为溶剂。将纯的各洗脱部分合并，溶液蒸发至干，残余物溶于15毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，并用75毫升丙酮沉淀丁酰胺。产量为4.7克。
红外光谱在1750cm-1处不再显示酯的典型谱带。
在硅胶板上用60∶40∶9的氯仿/甲醇/4N氨和60∶35∶8的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2进行层析，并用间苯二酚试剂检定，表明产物为单一的，Rf值分别为0.30和0.50，没有神经节苷脂GM1，（GM1的Rf值分别为0.42和0.40）。
例21：神经节苷脂GM1的苄酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）溶于20毫升无水吡啶，向溶液中加入396毫克（3.27毫摩尔）苄胺，将此溶液在室温和无水条件下搅拌24小时。
反应终了时，蒸去除剂，残留物收集在50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用250毫升丙酮沉淀产物。
这样获取的粗产品（5.1克）根据例16所述的方法进行提纯，得到4.6克纯净的神经节苷脂苄酰胺。
红外光谱于1750cm-1处不再显示酯的典型谱带。
在硅胶板上用55∶45∶10的氯仿/甲醇/4N氨和60∶35∶8的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2进行层析，表明产物是单一的，Rf值分别为0.32和0.69，没有GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）。
例22：神经节苷脂混合物的苄酰胺混合物
这个混合物是从5克例2中所用的神经节苷脂混合物，与792毫克（7.4毫摩尔）苄胺按前例用于制备神经节苷脂GM1的苄酰胺的方法制备出来的，粗产物的提纯也按前例中的方法进行。产量为4.8克。
红外光谱与硅胶板层析均按前例中所述进行。Rf值分别为0.10～0.42和0.55～0.71（初级神经节苷脂的混合物的Rf值分别为0.01～0.15和0.05～0.40）。
红外光谱在1750cm-1处不再显示酯的典型谱带。
例23：神经节苷脂GM1的异丙酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）溶于25毫升无水异丙胺中，混合物在无水条件下搅拌24小时。
反应终了时，蒸去溶剂，残留物收集在50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，产物用250毫升丙酮沉淀。
粗产物（4.8克）用100毫升1% Na2CO3在25℃处理30分钟以水解残留的酯键，然后用水透析。透析液蒸发直至干燥，并用硅胶制备层析提纯，溶剂为60∶40∶9的氯仿/甲醇/2.5N氮为混合液。混合纯净的洗脱部分，溶于15毫升1∶1的氯仿/甲醇中，产物用75毫升丙酮沉淀。在硅胶板上进行层析，用60∶40∶9的氯仿/甲醇/2.5N氮及60∶35∶8的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2作为溶剂，以间苯二酚试剂检定，表明异丙酰胺（4.2克）为单一的，Rf值分别为0.25阂0.66，没有GM1（GM1的Rf值分别为0.42和0.40）。
红外光谱在1750cm-1处不再显示酯的典型谱带。
例24：神经节苷脂GM1的二甲酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）溶于25毫升二甲胺中。混合物于低温（-5℃）无水条件下搅拌24小时。反应终了时，用Na2CO3处理该混合物，并按上例所述进行提纯，第一次用60∶40∶9的氯仿/甲醇/2.5N氨作为溶剂，第二次用60∶40∶9的氯仿/甲醇/水作为溶剂进行层析。二甲酰胺重4.6克。
光谱及层析检验按上例中所述进行。证明产物为单一的，Rf值分别为0.20和0.46，不含GM1（Rf分别为0.42和0.40。红外光谱在1750cm-1处不再显示出典型的酯谱带。
例25：神经节苷脂混合物的二甲酰胺混合物
这个混合物是从5克例2中所述的神经节苷脂内酯混合物开始，与20毫升无水二甲胺前例的方法制备的。以后的处理也按前例进行，但制备层析，是用葡聚糖凝胶A-25酯进行的，溶剂为30∶60∶8的氯仿/甲醇/水的混合液，纯净产物重4.9克。
红外光谱与层析按前例进行。
Rf值分别为0.15～0.50和0.40～0.56（原来的神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.60和0.50～0.40）。
例26：神经节苷脂GM1的二乙酰胺
这个化合物是用与例24中制备二甲酰胺相同的方式制备的，由5克神经节苷脂GM1开始，与25毫升无水二乙胺反应。提纯是按例23的方式进行的产量为4.7克。用与例23相同的层析检验表明，产物是单一的，Rf值分别为0.29和0.50，不含GM1。红外光谱于1750cm-1处不显示谱带。
例27：神经节苷脂混合物的二乙酰胺混合物
这个混合物的制备是由5克例2中所用的神经节苷脂内酯混合物开始与20毫升无水二乙胺按上例方法进行的。提纯是按例25中对二甲酰胺混合物的提纯方法进行的。产量为5.0克。
Rf值（按上例中来测定）分别为0.18～0.55和0.43～0.60。红外光谱在1750cm-1处不显示酯谱带。
例28：神经节苷脂GM1的乙基甲酰胺
这个化合物的制备用与例24相同的方式进行，由5克神经节苷脂GM1和25毫升乙基甲胺开始。提纯也接前面所述的例子进行。产量为4.7克。
硅胶板色谱按例24进行，证明产物是单一的并不含GM1，Rf值分别为0.25和0.48。红外光谱在1750cm-1处不显示典型的酯谱带。
例29：神经节苷脂GM1的3-二甲胺丙基-1-酰胺。
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）溶于20毫升无水吡啶，溶液中加入675毫克（6.6毫摩尔）3-二甲胺基-1-胺。此混合物在室温下搅拌24小时。产物按上例分离并按例28提纯。3-二甲胺基丙基-1-酰胺的产量为4.9克。
用55∶45∶10的氯仿/甲醇2.5N氨和55∶45∶10的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为溶剂，用间苯二酚试剂检定的硅胶板层析证明，产物为单一的，Rf值分别为0.02和0.06，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.45和0.65）。
例30：神经节苷脂GM1的3-二甲胺基丙基-1-酰胺的顺丁烯二酸盐
5克如前例所获的神经节苷脂GM1的3-二甲胺基丙基-1-酰胺溶于100毫升1∶1氯仿/甲醇中，溶液中加入400毫克（3.44毫摩尔）顺丁烯二酸。
在室温下搅拌1小时后，溶液在真空下蒸发，残留物收集在25毫升1∶1氯仿/甲醇中，产物以200毫升丙酮沉淀。3-二甲胺基丙基-1-酰胺的顺丁烯二酸盐的产量为5.2克。
例31：神经节苷脂混合物的3-二甲胺基丙基-1-酰胺的混合物
5克如例2中所述的神经节苷脂内酯混合物溶于20毫升无水吡啶，溶液中加入1.51克（14.8毫摩尔）3-二甲胺基丙基-1-胺，混合物在室温和无水条件下搅拌24小时。以后的处理按例29进行。提纯了的神经节苷脂混合物的3-二甲胺基丙基-1-酰胺的产量为5.1克。
按例29进行的硅胶板层析得到以下Rf值：分别为0.01～0.05和0.01～0.10（初始神经节苷脂混合物Rf值分别为0.15～0.70和0.20～0.70）。
例32：神经节苷脂混合物的3-二甲胺基丙基-1-酰胺混合物的顺丁烯二酸盐
5克按上例制备的混合神经节苷脂的3-二甲胺基丙基-1-酰胺的混合物溶于100毫升1∶1氯仿/甲醇中，溶液中加入697毫克（6毫摩尔）顺丁烯二酸。在室温下搅拌反应1小时后，溶液于真空中蒸干，残留物收集在25毫升1∶1氯仿/甲醇中，产物以250毫升丙酮沉淀。顺丁烯二酸盐的产量为5.3克。
例33：神经节苷脂GM1的二甲胺基乙酰胺
5克神经节苷脂GM1内酯（3.27毫摩尔）溶于50毫升1∶1无水的氯仿/甲醇溶液中，然后加入537毫克（6.5毫摩尔）二甲胺基乙酰胺。
此溶液在室温和无水条件下搅拌24小时。这样获取的粗产物的分离和提纯均按例31进行，产量为4.9克。
产物按上例所述条件进行层析，证明为单一的，Rf值分别为0.11和0.14。红外光谱在1750cm-1处没有谱带。
例34：神经节苷脂GM1的二甲胺基乙酰胺的顺丁烯二酸盐
5克按上例所述获取的神经节苷脂GM1的二甲胺基乙酰胺溶于100毫升1∶1氯仿/甲醇中，并向溶液中加入400毫克（3.44毫摩尔）顺丁烯二酸。在室温搅拌1小时后，于真空中蒸发该溶液，残留物收集于25毫升1∶1氯仿/甲醇中，产物以200毫升丙酮沉淀。产量为5.2克。
例35：神经节苷脂混合物的二甲基氨乙酰胺的混合物
5克例2中所述的神经节苷脂混合物的内酯混合物溶于50毫升无水的1∶1氯仿/甲醇液中，然后向溶液中加入955毫克（0.8毫摩尔）二甲胺基乙胺。溶液在室温和无水条件下搅拌24小时。
粗产物的后来的分离和提纯例33进行。按例33进行硅胶板层析，Rf值分别为0.01～0.14和0.01～0.06（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.20～0.70）。红外光谱在1750cm-1处没有谱带。
例36：神经节苷脂混合物的二甲胺基乙酰胺混合物的顺丁烯二酸盐
5克上例所述的神经节苷脂二甲胺基乙酰胺混合物溶于100毫升1∶1氯仿/甲醇中，溶液中加入697毫克（6毫摩尔）顺丁烯二酸。
溶液在室温下搅拌1小时，混合物在真空下蒸发至干，残留物收集于25毫升1∶1氯仿/甲醇中，产物用200毫升丙酮沉淀。产量为5.3克顺丁烯二酸盐。
例37：神经节苷脂GM1的乙醇酰胺
5克神经节苷脂GM1内酯（3.27毫摩尔）溶于50毫升水的1∶1氯仿/甲醇溶液中，此溶液中加入397.2毫克（6.5毫摩尔）乙酰胺。此混合物在室温和无水条件下搅拌。
反应产物的分离和提纯均按例33进行纯净产物为4.9克。
在硅胶板上进行层析，溶液用55∶45∶10的氯仿/甲醇/4N氨和60∶35∶8的氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2，并用间苯二酚试剂检定，表明产物为单一的，Rf值分别为0.12和0.49，不含GM1。
例38：神经节苷脂混合物的乙醇酰胺混合物
这个混合物是将5克例2中所述的神经节苷脂混合物的内酯混合物溶于20毫升无水吡啶，用671毫克（10.8毫摩尔）乙醇胺制备的。混合物在室温下搅拌24小时。
反应的粗产物上例进行分离和提纯，产量为5.2克。
按例33进行的硅胶板层析表明Rf值分别为0.09～0.56和0.25～0.55。红外光谱未显示出任何典型酯谱带。
例39：神经节苷脂GM1的6-羟己基-1-酰胺
5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）溶于20毫升无水吡啶，及762毫克（6.5毫摩尔）6-羟己基-1-胺，将其在室温和无水条件下搅拌反应24小时。粗产物的分离按例28进行。残留酯基的水解及透析按例12进行，纯净产物按上例用丙酮沉淀。产量为4.3克。
在硅胶板上进行层析，用60∶40∶9的氯仿/甲醇/2.5N氨和60∶35∶8的氯仿/甲醇/∶0.3% Ca Cl2为溶剂，用间苯二酚试剂检定，表明产物为单一的，Rf值分别0.40和0.80，没有GM1（GM1的Rf值分别为0.42和0.40）。
例40：神经节苷脂GM1的过酰化衍生物
5克神经节苷脂GM1的钠盐（3.19毫摩尔）溶于50毫升无水吡啶，并在25℃下向溶液中加入25毫升新蒸馏的乙酸酐。
然后将此溶液在室温下搅拌72小时。当反应终了时，溶液于真空下蒸发至干，残留物用100毫升冰水和200毫升乙酸乙酯进行分配。
然后依次用1.0摩尔的冷盐酸，水和1.0摩尔的Na HCO3溶液洗涤乙酸乙酯。有机层用硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残留物用硅胶制备柱层析提纯，用二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇为70∶30∶7的化合物作为洗脱剂。合并纯净部分。蒸发至干，再溶于20毫升乙酸乙酯中，产物以100毫升正己烷沉淀。
在硅胶板上进行层析，以70∶30∶10的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇和95∶5的乙酸乙酯/异丙醇为溶剂，并用Ehrilch试剂检定。表明产物为单一的，Rf值分别为0.47和0.28。
例41：神经节苷脂混合物的过酰化衍生物
5克以钠盐形式存在的例2中所述的神经节苷脂混合物，溶于25毫升无水吡啶，溶液中加入25毫升乙酸酐。混合物在室温下搅拌72小时。反应终了时，溶液在真空中蒸发至干，残留物以100毫升冰水和200毫升乙酸乙酯分开，乙酸乙酯层依次用1.0N冷盐酸，水和1.0摩尔Na HCO3溶液洗涤。
有机层用硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残留物收集在20毫升乙酸乙酯中，产物用100毫升正己烷沉淀。产量为4.4克。
按上例进行层析，得到了混合物，其Rf值分别为0.01～0.46和0.01～0.36。
例42：神经节苷脂GM1甲酯的过酰化衍生物
5克（3.17毫摩尔）神经节苷脂GM1的甲酯在25℃下溶于50毫升无水吡啶，溶液中加入25毫升新蒸馏的乙酸酐，混合物在室温下搅拌72小时。反应终了时，溶液在真空中蒸发，残留物在100毫升冰水和200毫升乙酸乙酯中分离乙酸乙酯层用1.0摩尔的冷盐酸水和1.0摩尔的Na HCO3洗涤。有机层用硫酸钠干燥，在真空中蒸发，残留物用硅胶制备柱层析提纯，所用溶剂为70∶30∶45的二氯甲烷/乙酸乙酯/异丙醇混合物。
合并纯净部分，蒸发，再溶于20毫升乙醚，并用100毫升正己烷沉淀。产生4.5克神经节苷脂GM1甲酯的过酰化衍生物。在硅胶板上进行层析，用70∶30∶10的二氯甲烷/乙酸乙酯/甲烷和95∶5的乙酸乙酯/异丙醇为展开剂，并用Ehrlich试剂检定，表明产物是单一的，Rf值分别为0.47和0.28。
例43：神经节苷脂混合物的甲酯混合物的过酰化衍生物
5克例2（另见例3）中所述神经节苷脂混合物的甲酯混合物按例40进行酰化。酰化产物也按例40进行提纯，得到5.4克例3的甲酯化合物过酰化衍生物。
按上例进行的层析Rf值范围是0.23～0.54和0.01～0.52。
例44：神经节苷脂GM1的酰胺的过酰化衍生物
以5克（3.20毫摩尔）神经节苷脂GM1的酰胺溶于50毫升无水吡啶开始，按例42制备酰化衍生物。提纯按例41进行，但层析是用95∶5的二氯甲烷/异丙醇为溶剂。产量：4.4克纯神经节苷脂GM1酰胺的过酰化衍生物。
当按上例进行层析时，证明产物为单一的，Rf值分别为0.43和0.48。
例45：神经节苷脂混合物的混合酰胺的过酰化衍生物
5克例15所述的神经节苷脂酰胺的混合物溶于50毫升无水吡啶。按上例用25毫升乙酸酐进行酰化。按例42进行提纯，得到4.9克例15的神经节苷脂酰胺的过酰衍生物。
按与上例相同的条件进行层析，化合物的Rf值分别为0.11～0.45和0.01～0.50。
实施例46：神经节苷脂GM1的苯乙酯
GM1的苯基乙酯的制备和分离，是用与实施例1中对甲酯相同的方式进行的，然而，使用苯乙醇及苯乙醇钠代替了甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，所用的内脂及苯乙醇钠的摩尔数与实施例1相同。用苯乙醇洗脱Dowex树脂，过滤物质经蒸发后所得的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/苯乙醇中。粗产物的产量为5.1克。提纯也按例1进行。纯的神经节苷脂GM1的苯乙酯的产量为：4.3克。
用KBr压片法红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。用与例1相同的方式对粗产物进行的色谱分析，表明存在着Rf值为0.90的单一的化合物并且没有神经节苷脂GM1及其内脂（Rf值分别为0.65和0.75）。按例1用Na2CO3进行水解给出神经节苷脂GM1。
实施例47：神经节苷脂混合物的苯乙酯混合物
苯乙酯的混合物的制备和分离，都与例2中对甲酯混合物的方式相同，然而，使用苯乙醇及苯乙醇钠代替了甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，并用了5克内脂混合物和844.8毫克（5.86毫摩尔）苯乙醇钠。用苯乙醇洗脱Dowex树脂，过滤物经蒸发后所得的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/苯乙醇中。粗产物的产量为5.3克。提纯也按例3进行。纯净的酯的混合物的产量为：4.4克。
用KBr压片法所作的红外光谱表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1摩尔四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定时，表明产物的Rf值为0.65～0.887（神经节苷脂混合物的Rf值为0.2～0.60）。完全酯基转移按与例2相同的方法检定。
实施例48：神经节苷脂GM1的2-环己基乙酯
GM1的2-环己基乙酯的按实施例1中对甲酯相同的方式进行制备和分离，但使用2-环己基乙醇和2-环己基乙醇钠代替了甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，而且内酯和2-环己基乙醇钠所用的摩尔数与实施例1中相等。用2-环己基乙醇钠洗脱Dowex树脂，过滤物经蒸发后所得的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/2-环己基乙醇中。粗产物的产量是：5.1克。提纯也按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的2-环己基乙酯的产量为：4.3克。
用KBr压片法进行红外光谱检测，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。按与实施例1相同的方式对产物进行色谱分析，表明存在着Rf值为0.92的单一的化合物并且不存在神经节苷脂GM1和其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1用Na2CO3进行水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例49：神经节苷脂混合物的2-环己基乙酯混合物
2-环己基乙酯混合物按与实施例1中对甲酯混合物相同的方式制备和分离，然而使用2-环己基乙醇和2-环己基乙醇钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，并使用5克内酯混合物和880.3毫克（5.86毫摩尔）2-环己基乙醇钠。用2-环己基乙醇洗脱Dowex树脂，过滤物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为：5.3克。提纯也按实施例3进行。纯净的酯的混合物的产量为：4.3克。
用KBr压片法进行红外光谱检测，表明在1750cm处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定时，表明产物的Rf值为0.67～0.90（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移按与实施例2中描述的相同的方式进行检定。
实施例50：神经节苷脂GM1的薄荷酯
GM1的薄荷酯按与实施例1中对甲酯的相同方式进行制备和分离，然而使用薄荷醇和薄荷醇钠代替甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，所用的内酯和薄荷醇钠的摩尔数与实施例1中相同。用薄荷醇/二氯甲烷为1∶1的溶液洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升二氯甲烷/薄荷醇为1∶1的溶液中。粗产物的产量为：3.9克。提纯也按实施例1进行。纯化的神经节苷脂GM1的薄荷酯的产量为：4.2克。
用KBr法进行红外光谱检定表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。按与实施例1相同的方式进行色谱分析，表明存在着Rf值为0.93的单一的化合物而没有神经节苷脂GM1及其内酯存在（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1所述用Na2CO3进行水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例51：神经节苷脂混合物的薄荷酯混合物
薄荷酯混合物按与实施例2中对甲酯混合物相同的方式制备和分离，然后使用薄荷醇和薄荷醇钠代替甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，并使用了5克内酯混合物和1038.8毫克（5.86毫克）薄荷醇钠。用薄荷醇/二氯甲烷为1∶1的溶液洗脱Dowex树脂，过滤物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.2克。提纯也按实施例3进行。纯化酯的混合物的产量为：4.3克。
用BKr压片法进行红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定时，表明产物的Rf值为0.70～0.93（神经节苷脂的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移按与实施例2所述相同的方式进行检定。
实施例52：神经节苷脂GM1的四氢糠酯
GM1的四氢糠酯按与实施例1中对甲酯相同的方式进行制备和分离，然而使用四氢糠醇和四氢糠醇钠代替甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，所用的内酯和四氢糠醇钠的摩尔数与实施例1相同。用四氢糠醇洗脱Dowex树脂，过滤物经蒸发所得的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/四氢糠醇中。粗产物的产量为5.0克。提纯按与实施例1中相同的方式进行提纯。纯化的神经节苷脂GM1的四氢糠酯的产量为：4.2克。
用BKr压片法进行的红外光谱检验表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。用与实施例1相同的方式对产物进行色谱分析，表明存在着Rf值为0.72的单一化合物，并且不存在神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1所述的用Na2CO3进行水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例53：神经节苷脂混合物的四氢糠酯的混合物
四氢糠酯的混合物按与例2中对甲酯混合物相同的方式进行制备和分离，然而使用四氢糠醇和四氢糠醇钠代替甲醇及甲醇钠并在水浴中加热，使用了5克内酯混合物和727.5毫克（5.86毫摩尔）的四氢糠醇钠。用四氢糠醇洗脱Dowex树脂，过滤物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.2克。提纯也按实施例2进行。纯净的酯的混合物的产量为：4.2克。
用BKr压片法进行红外光谱分析表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定，表明产物的Rf值为0.45～0.68（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移用与实施例2所述的方式进行检定。
实施例54：神经节苷脂GM1的四氢-2H-吡喃-4-基酯
GM1的四氢-2H-吡喃-4-基酯按与实施例1中对甲酯相同的方式进行制备和分离，然而使用四氢-2H-吡喃-4-醇和四氢-2H-吡喃-4醇钠代替了甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，所用的内酯和四氢-2H-吡喃-4-醇钠的摩尔数与实施例1中相同。用四氢-2H-吡喃-4-醇洗脱Dowex树脂，过滤物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/四氢-2H-吡喃-4-醇中。粗产物的产量为5.1克。提纯也按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的四氢-2H-吡喃-4-基酯的产量为：4.3克。
用KBr压片法进行红外光谱检测，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。用与实施例1相同的方式对产物进行色谱分析，表明存在着Rf值为0.73的单一化合物而不存在神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1用Na2CO3进行，给出神经节苷脂GM1。
实施例55：神经节苷脂混合物的四氢-2H-吡喃-4-基酯的混合物
四氢-2H-吡喃-4-基酯的混合物按与实施例2中对甲酯混合物相同的方式进行制备和提纯，然而使用四氢-2H-吡喃-4-醇和四氢-2H-吡喃-4醇钠代替了甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，使用5克内酯混合物和727.5毫克（5.86毫摩尔）四氢-2H-吡喃-4-醇钠。用四氢-2H-吡喃-4-醇洗脱Dowex树脂，过滤后物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.3克。提纯也按实施例3进行。纯化的脂的混合物的产量为4.5克。
用KBr压片法进行红外光谱分析，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定，表明产物的Rf值为0.48～0.72（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移用与实施例2所述相同的方式检定。
实施例56：神经节苷脂GM1的1-庚酯
GM1的1-庚酯按实施例1对甲酯相同的方式进行制备和分离，然而使用1-庚醇和1-庚醇钠代替甲醇和甲醇钠并在水浴中加热，所用内酯和1-庚酯钠的摩尔数与实施例1相等。用1-庚醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/1-庚醇中。粗产物的产量为3.9克。提纯按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的1-庚酯的产量为4.3克。
用BKr压片法进行红外光谱检测表明，在1750cm处有酯的典型谱带。按与实施例1相同的方式对产物进行色谱分析，表明存在着Rf值为0.89的单一化合物并且不存在神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1所述用Na2CO3进行水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例57：神经节苷脂混合物的1-庚酯混合物
1-庚酯混合物按与实施例2中对甲酯混合物相同的方式制备和分离，然而使用1-庚醇和1-庚醇钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用5克内酯混合物和809.8毫克（5.86毫摩尔）1-庚醇钠。用1-庚醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.2克。提纯也按实施例2进行。纯净酯混合物的产量为4.3克。
用KBr压片法进行红外光谱分析，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并且用Ehrlich试剂检定，表明产物的Rf值为0.68～0.90（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移用与实施例2所述相同的方式检定。
实施例58：
神经节苷脂GM1的2-甲基-1-戊酯
GM1的2-甲基-1-戊酯按与实施例1中对甲酯相同的方式进行制备和分离，然而使用2-甲基-1-戊醇和2-甲基-1-戊醇钠代替甲醇和甲醇钠并在水中浴中加热，所用内酯和2-甲基-1-戊醇钠的摩尔数与实施例1中的相同。用2-甲基-1-戊醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/2-甲基-1-戊醇中。粗产物的产量为5.1克。提纯也按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的2-甲基-1-戊酯的产量为4.4克。
用KBr压片法进行红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。用与实施例1相同的方式对产物进行层析表明存在Rf值为0.90的单一化合物并且不存在神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1所述用Na2CO3水解给出神经节苷脂GM1。
实施例59：
神经节苷脂混合物的2-甲基-1-戊酯的混合物
2-甲基-1-戊酯的混合物按与实施例1相同的方式制备和分离，然而使用2-甲基-1-戊醇和2-甲基-1-戊醇钠代替甲醇和甲醇钠并且在水浴中加热，使用5克内酯混合物和727.7毫克（5.86毫摩尔）2-甲基-1-戊醇钠。用2-甲基-1-戊醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.3克。提纯按实施例2进行。纯净的酯的混合物的产量为4.4克。
用KBr压片法进行红外光谱检测，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基氨氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定时，产物的Rf值为0.70～0.93（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移用与实施2所述相同的方式检定。
实施例60：
神经节苷脂GM1的3-甲基-2-戊酯
GM1的3-甲基-2-戊酯按与实施例1中对甲酯相同的方式制备和分离，然而使用3-甲基-2-戊醇和3-甲基-2-戊醇钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用内酯和3-甲基-2-戊醇钠的摩尔数与实施例1中的相同。用3-甲基-2-戊醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发后所获的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/3-甲基-2-戊醇中。粗产物的产量为5.1克。提纯也按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的3-甲基-2-戊酯的产量为4.2克。
用KBr压片法作的红外光谱检测表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。用与实施例1相同的方式对产物进行硅胶板层析表明，存在Rf值为0.92的单一化合物并且不存在神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1所述用Na2CO3水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例61：
神经节苷脂混合物的3-甲基-2-戊酯的混合物
3-甲基-2-戊酯的混合物按与实施例2相同的方式制备和分离，然而使用3-甲基-2-戊醇和3-甲基-2-戊醇钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用5克内酯混合物和727.7毫克（5.86毫摩尔）3-甲基-2-戊醇钠。用3-甲基-2-戊醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇。粗产物的产量为5.3克。提纯仍按实施例2进行。纯净的酯的混合物的产量为4.4克。
用KBr压片法进行红外光谱检测表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液对产物在硅胶板上层析并用Ehrlich试剂检定时，表明产物的Rf值为0.72～0.95（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移按与实施例2所述相同的方式检定。
实施例62：
神经节苷脂GM1的2-甲氧基乙酯
GM1的2-甲氧基乙酯按与实施例1中对甲酯相同的方式制备和分离，然而使用2-甲氧基乙醇和2-甲氧基乙酯钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用的内酯和2-甲氧基乙醇钠的摩尔数与实施例1中的相同。用2-甲氧基乙醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/2-甲氧基乙醇中。粗产物的产量为4.9克。提纯仍按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的2-甲氧基乙酯的产量为4.3克。
用KBr压片进行的红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。按与实施例1相同的方式对产物进行色谱分析表明存在Rf值为0.77的单一化合物并且没有神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按实施例1所述用Na2CO3水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例63：
神经节苷脂混合物的2-甲氧基乙酯的混合物
2-甲氧基乙酯的混合物按与实施例2中对甲酯混合物相同的方式制备和分离，然而使用2-甲氧基乙醇和2-甲氧基乙酯钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用5克内酯混合物和574.9毫克（5.86毫摩尔）2-甲氧基乙醇钠。用2-甲氧基乙醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.2克。提纯仍按实施例3进行。纯净的酯的混合物的产量为4.3克。用KBr压片法进行的红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新制备的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液在硅胶板上进行层析并使用Ehrlich试剂检定时，产物表现出Rf值为0.51～0.78（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移按与实施2所述相同的方式检定。
实施例64：
神经节苷脂GM1的1-甲氧基-2-丙酯
GM1的1-甲氧基-2-丙酯按与实施例1中对甲酯相同的方式制备和分离，然而使用1-甲氧基-2-丙醇和1-甲氧基-2-丙醇钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用的内酯及1-甲氧基-2-丙醇钠的摩尔数与实施例1相同。用1-甲氧基-2-丙醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发所获的残留物溶于50毫升1∶1的二氯甲烷/1-甲氧基-2-丙醇中。粗产物的产量为4.9克。提纯仍按实施例1进行。纯净的神经节苷脂GM1的1-甲氧基-2-丙酯的产量为4.2克。
用KBr压片法进行的红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。按与实施例1相同的方式对产物进行色谱分析，表明存在Rf值为0.81的单一化合物并且不存在神经节苷脂GM1及其内酯（Rf值分别为0.65和0.75）。按与实施例1相同的方式用Na2CO3水解，给出神经节苷脂GM1。
实施例65：
神经节苷脂混合物的1-甲氧基-2-丙酯的混合物
1-甲氧基-2-丙酯的混合物按与实施例2中对甲酯混合物相同的方式制备和分离，然而使用1-甲氧基-2-丙醇和1-甲氧基2-丙醇钠代替甲醇和甲醇钠并用水浴加热，使用5克内酯混合物和657.0毫克（5.86毫摩尔）1-甲氧基-2-丙醇钠。用1-甲氧基-2-丙醇洗脱Dowex树脂，过滤的物质经蒸发所获残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/乙醇中。粗产物的产量为5.2克。提纯仍按实施例2进行。纯净酯的混合物的产量为：4.3克。
用KBr压片法进行的红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。当用新配制的氯仿/甲醇/1M四甲基铵氢氧化物为55∶45∶10的溶液对产物在硅胶板上进行层析并用Ehrlich试剂检定时，产物表现出Rf值为0.52～0.82（神经节苷脂混合物的Rf值为0.20～0.60）。完全酯基转移按与实施1所述相同的方式检定。
实施例66：
神经节苷脂GM1的环己酯
5克神经节苷脂GM1的钾盐（3.4毫摩尔）溶于50毫升二甲亚砜中，并向溶液中加入661.5毫克（3.75毫摩尔）溴环己烷和625毫克（3.75毫摩尔）的KI。将其在25℃下反应48小时。当反应终了时，该溶液用2∶1的正丁醇/水进行分层以去除二甲亚砜和盐类。干燥蒸发除去丁醇溶液，残留物溶于50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用250毫升丙酮沉淀产物。这样获取的粗产物（5.2克）接着用制备性硅胶柱层析提纯，溶液选用氯仿/甲醇/水为60∶35∶8的混合物。混合纯的组分，蒸发，再溶于50毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，用75毫升丙酮沉淀产物。纯净的环己酯的产量为4.4克
用KBr压片法进行的红外光谱检测表明，在1750cm-1处有酯的典型谱带。用氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl为60∶40∶9和氯仿/甲醇/2.5N氨为55∶45∶10的溶剂在硅胶柱上层析，证明产物是单一的，Rf值分别为0.70和0.58并且没有起始的神经节苷脂GM1（Rf值分别为0.40和0.45）。
用0.1N的Na2CO3溶液在60℃下处理一小时就造成酯键打开，给出起始的神经节苷脂GM1。
实施例67：
神经节苷脂GM1的十一烷酯
5克神经节苷脂GM1的钾盐（3.14毫摩尔）溶于50毫升二甲亚砜中，并向该溶液中加入882.1毫克（3.75毫摩尔）的1-溴十一烷和625毫克（3.75毫摩尔）的KI。将其在25℃下反应48小时。当反应终了时，溶液用2∶1的正丁醇/水分层以去除二甲亚砜和盐类。干燥蒸发除去丁醇溶液，残留物收集在50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用250毫升丙酮沉淀产物。这样获取的粗产物（5.3克）接着用制备性硅胶柱色谱提纯，溶剂选用氯仿/甲醇/水为60∶35∶8的混合物。混合纯的组分，蒸发，再溶于50毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，并用75毫升丙酮沉淀产物。纯净的十一烷酯的产量为4.9克
用KBr压片法进行的红外光谱分析，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。用氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶40∶9和氯仿/甲醇/2.5N氨为55∶45∶10的溶液在硅胶板上层析并且用Ehrlich试剂检定，产物的Rf值分别为0.68和0.56，证明它是单一的化合物，而且没有起始的神经节苷脂GM1（Rf值分别为0.40和0.45）。用0.1N的Na2CO3溶液在60℃下处理1小时，造成酯键打开，给出起始的神经节苷脂GM1。
实施例68：神经节苷脂GM1的1-羟基-+-烷-11-基酯
5克神经节苷脂GM1的甲盐（3.14毫摩尔）溶于50毫升二甲亚砜，并向该溶液中加入0.42毫克（3.75毫摩尔）11-溴-1-+-烷醇和625毫克（3.75毫摩尔）KI。将其在25℃下反应48小时。当反应终了时，反应溶液用2∶1的正丁醇/水进行分层，以除去二甲亚砜和盐类。干燥蒸发除去丁醇溶液，残留物收集在50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用250毫升丙酮沉淀产物。这样获得的粗产物（5.3克）接着用制备性硅胶柱色谱提纯，溶剂选用氯仿/甲醇/水为60∶35∶8的混合物。混合纯的各组分，蒸发，再溶于15毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，并用75毫升丙酮沉淀产物。纯的11-羟基-+-烷-11-基酯的产量为4.8克。
用KBr压片法进行红外光谱检测，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。用氯仿/甲醇/0.3% Ca CL2为60∶40∶9和氯仿/甲醇/2.5N氨的溶剂在硅胶板上层析并用Ehrlich试剂检定，证明产物的Rf值分别为0.65和0.52并且是单一的化合物，而且不含起始的神经节苷（Rf值分别为0.40和0.45）。用0.1N的Na2CO3溶液在60℃处理1小时造成酯键断开，给出起始的神经节苷脂GM1。
实施例69：神经节苷脂GM1的氰基丁酰-4-基酯
5克神经节苷脂GM1的钾盐（3.14毫摩尔）溶于50毫升二甲亚砜中，并且向该溶液中加入550毫克（3.75毫摩尔）4-溴代丁腈和625毫克（3.75毫摩尔）KI。将其在25℃反应48小时。当反应终了时，溶液用2∶1的正丁醇/水分层以去除二甲亚砜和盐类。干燥蒸发除去丁醇溶液，残留物收集于50毫升1∶1的氯仿/甲醇中，用250毫升的丙酮沉淀产物。这样获取的粗产物（5.1克）接着用制备性硅胶层析柱提纯，用氯仿/甲醇/水为60∶35∶8的混合物作为溶剂
混合纯的各组分，蒸发，再溶于15毫升1∶1的氯仿/异丙醇中，并用75毫升丙酮沉淀产物。纯的氰基丁酰-4-基酯的产量为4.6克。
用KBr压片法进行红外光谱分析，表明在1750cm-1处有酯的典型谱带。用氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶40∶9和氯仿/甲醇/2.5N氨为55∶45∶10的溶剂在硅胶板上层析并用Ehrlich试剂检定，证明产物是单一的化合物且其Rf值分别为0.42和0.45，并且不含起始的神经节苷脂（Rf值分别为0.40和0.45）。用0.1N的Na2CO3溶液在60℃处理1小时，造成酯键断开，给出起始的神经节苷脂GM1。
实施例70：神经节苷脂GM1的吡咯烷酰胺
这个衍生物是由5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）及25毫升吡咯烷以与实施例16相同的方式制备的，并且也采用了相同的提纯方法。纯的神经节苷脂GM1的吡咯烷酰胺的产量为5.1克。
红外光谱数据与实施例16中的甲酰胺的相同，而且用与该例相同条件进行的色谱检测证明产物是单一的，Rf值分别为0.29和0.46，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）。
实施例71：神经节苷脂混合物的吡咯烷酰胺的混合物
这个衍生混合物是由5克实施例17所用的神经节苷脂的内酯混合物与25毫升吡咯烷按与实施例17相同的方式制备的，并采用了相同的提纯方法。神经节苷脂混合物的吡咯烷酰胺混合物的产量为4.9克。
用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶35∶8的溶剂在硅胶板上层析，并且用间苯二酚试剂检定证明其Rf值分别为0.08～0.40和0.35～0.48（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
实施例72：神经节苷脂GM1的哌啶酰胺
这个衍生物是由5克神经节苷脂的内酯（3.27毫摩尔）和25毫升哌啶按与实施例16相同的方式制备的，并且采用了同样的提纯方法。纯的神经节苷脂GM1的哌啶酰胺的产量为5.2克。
红外光谱的数据与实施例16中甲酰胺的相同，而且用与实施例16相同的方式进行的色谱分析证明产物是单一的且Rf值分别为0.30和0.50，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）。
实施例73：神经节苷脂混合物的哌啶酰胺混合物
这个衍生物混合物是由5克实施例17中所用的神经节苷脂内酯混合物与25毫升哌啶按与实施例17相同的方法制备的，并且采用了相同的提纯方法。神经节苷脂混合物的哌啶酰胺混合物的产量为5.1克。
用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶35∶8的溶剂在硅胶板上进行色谱检测，并用间苯二酚试剂检定，证明其Rf值分别为0.10～0.42和0.37～0.50（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
实施例74：神经节苷脂GM1的四氢糠酰胺
这个衍生物是由5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）和25毫升四氢糠胺按与实施例16相同的方式制备的，并且采用了相同的提纯方法。纯的神经节苷脂GM1的四氢糠酰胺的产量为5.3克。
红外光谱数据与实施例16中甲酰胺的相同，而且用与该例相同的条件进行的色谱分析证明产物是单一的，且Rf值分别为0.33和0.52，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）。
实施例75：神经节苷脂混合物的四氢糠酰胺混合物
这个衍生物是由5克实施例17中所用的神经节苷脂内酯的混合物和25毫升四氢糠胺按与实施例17相同的方法制备的，并且使用了相同的提纯方法。神经节苷脂混合物的四氢糠酰胺混合物的产量为5.2克。
用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3 Ca Cl2为60∶35∶8的溶剂在硅胶板上进行色谱检测，并且用间苯二酚试剂检定证明产物的Rf值分别为0.12～0.45和0.40～0.57（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
实施例76：神经节苷脂GM1的2-甲基哌啶酰胺
这个衍生物是由5克神经节苷脂GM1的内脂（3.27毫摩尔）和25毫升2-甲基哌啶胺按与实施例16相同的方法制备的，并且采用了相同的提纯方法。纯的神经节苷脂GM1的2-甲基哌啶酰胺的产量是5.2克。
红外光谱的数据与实施例16中甲酰胺的相同，并且用与实施例相同的条件进行色谱分析证明产物是单一的，其Rf值分别为0.33和0.54，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）。
实施例77：神经节苷脂混合物的2-甲基哌啶酰胺混合物
这个衍生物混合物是由5克实施例17中所用的神经节苷脂内酯混合物与25毫升2-甲基哌啶按与实施例17相同的方法制备的，并且采用了相同的提纯方法。神经节苷脂混合物的2-甲基哌啶酰胺混合物的产量为5.4克。
用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶35∶8的溶液在硅胶板上层析，并用间苯二酚试剂检定，证明产物的Rf值分别为0.14～0.46和0.39～0.59（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
实施例78：神经节苷脂GM1的1-甲基哌嗪酰胺
这个衍生物是由5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）和25毫升1-甲基哌嗪按与实施例16相同的方式制备的，并且采用了同样的提纯方式。纯的神经节苷脂GM1的1-甲基哌嗪酰胺的产量为5.1克。红外光谱的数据与实施例16中甲酰胺的相同，而且以与该实施例相同的条件进行色谱分析证明产物是单一的Rf值分别为0.04和0.08，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）。
实施例79：神经节苷脂混合物的1-甲基哌嗪酰胺混合物
这个衍生混合物是用5克实施例17中所用的神经节苷脂的内酯混合物与25毫升1-甲基哌嗪按与实施例17相同的方法制备的。并且采取了相同的提纯方法神经节苷脂混合物的1-甲基哌嗪酰胺混合物的产量为5.5克
用氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶35∶8的溶液在硅胶板上层析，并用间苯二酚试剂检测，证明产物的Rf值分别为0.01～0.06和0.01～0.12（起始神经节苷混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
实施例80：神经节苷脂GM1的2-苯基乙酰胺
这个衍生物是用5克神经节苷脂GM1的内酯（3.27毫摩尔）和25毫升2-苯基乙基胺按与实施例16相同的方法制备的，并且采用相同的提纯方法。纯的神经节苷脂GM1的2-苯基乙酰胺的产量为5.3克。
红外光谱数据与实施例16中甲酰胺的相同，而且用与该实施例相同的条件进行色谱分析，证明产物是单一的，Rf值分别为0.33和0.73，不含GM1（GM1的Rf值分别为0.35和0.40）
实施例81：神经节苻脂混合物的2-苯基乙酰胺混合物。
这个衍生混合物是用5克实施例17中所用的神经节苷脂内脂混合物与25毫升2-苯基乙胺按与实施例17相同的方法制备的，并且采用了相同的提纯方法。神经节苷脂混合物的2-苯基乙酰胺混合物的产量为5.5克。
用氯仿/甲醇/4N氨为55∶45∶10和氯仿/甲醇/0.3% Ca Cl2为60∶35∶8的溶液在硅胶板上层析，并用间苯二酚试剂鉴定，证明产物的Rf值分别为0.12～0.44和0.60～0.78（起始神经节苷脂混合物的Rf值分别为0.15～0.70和0.05～0.40）。
药用制剂
如上所讨论，本发明的目的之一就是药物制剂，其中含有作为活性物质的一种或更多种上述的新的神经节苷脂衍生物，特别是那些从A组和B组神经节苷脂中衍生出来的，以及上面所列出的某一特定物。此外本发明的药物制剂包括有酯化的衍生物或酰胺类及其酰化衍生物，包括那些已知的及如上所述的那些新的衍生物。以神经节苷脂GM1和GM3的甲酯类及其过酰化衍生物和神经节苷脂GM3的酰胺更好。
本发明的药物制剂可以是用于口服，肠道，非肠道，局部或真皮下的制剂。因为它们是固体或半固体型式的，如丸剂、片剂，明胶外衣胶囊剂。胶囊剂，栓剂或软明胶胶囊。用于非肠道时，可以使用那些形式，用于肌肉内的，皮下的或真皮下的施用形式，或用于输注或静脉内的注射剂，从而它们可以作为活性化合物的溶液或作为冰冻干燥粉末活性化合物的以加入一种或更多种药理上适宜的赋形剂或稀释剂，它们是适于上述用途并具有与生理液体适宜的渗透性。喷雾形式的制剂，如喷鼻剂，适于制备的用于局部的乳剂或软膏，真皮下施用的硬膏等均可以用于局部使用。本发明的制剂可以用于人类或动物。对溶液，喷雾剂，软膏及乳剂，组分应以含0.01至10%的活性成份为好，对固体制剂活性化合可以含1～100%，而以5～50%为好。使用的剂量要根据医学的指示，所期望的效果及选择的施用途径而定。例82～83说明了根据本发明的药制剂。
例82用于注射的药物液体制剂
1号制剂    一个2毫升的小瓶含有：
活性物质    5毫克
氯化钠    16毫克
不含发热源的蒸馏水中pH为6的柠檬酸盐缓冲液2毫升qba活性物质可以选自例14，15，16，17，18，19，20，21，22，23和24中任何一例中所述的神经节苷脂衍生物。
2号制剂    一个2毫升的小瓶中含：
活性物质    50毫克
氯化钠    16毫克
不含发热源的蒸馏水中
pH为6的柠檬酸盐缓冲液2毫升q、b    a、活性物质可以选自例25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38和39中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
3号制剂    一个4毫升的有塞小瓶中含：
活性物质    100毫克
氯化钠    32毫克
不含发热源的蒸馏水中pH为6的柠檬酸盐缓冲液4毫升q、b、a活性物质可以选自例20～39中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
1、2或3号制剂可以用上述之一的方法直接施用于人或动物。这些化合物还可以含有其他活性物质。
例83：在双细嘴瓶中制备的药用成分
本例中阐述的制剂是用双细嘴瓶获取的。在第一个细嘴瓶中含有冻干粉末形式的活性物质。其重量可以在10～90%之间变化，并含有药理上可接受的赋形剂，甘氨酸或甘露醇。第二个细嘴瓶中含有溶剂，如氯化钠溶液及柠檬酸盐缓冲液。
在使用前立即将两个细嘴瓶中的成份混合，冻干粉末形式的活性物质迅速溶解，得到可注射的溶液。含有冻干粉末形式活性物质的细嘴瓶是本发明的较好的药用形式。
1号体系：
a、一个冻干的2毫升的细嘴瓶含：
活性物质    5毫克
甘氨酸    30毫克
b、一个2毫升的溶剂小瓶含：
氯化钠    16毫克
无发热原水中的柠檬酸盐缓冲液2毫升q、b、a、活性物质可以选自例14，15，16，17，18，19，20，21，22，23和24中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
2号体系：
a、一个3毫升冻干小瓶中含：
活性物质    5毫克
甘露醇    40毫克
b、一个2毫升的溶剂小瓶含：
氯化钠    16毫克
不含发热原的水中的柠檬酸盐缓冲液2毫升q、b、a、活性物质可选自例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12和13中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
3号体系
a、一个冻干的3毫升小瓶含：
活性物质    50毫克
甘氨酸    25毫克
b、一个3毫升溶剂小瓶含：
氯化钠    24毫克
不含发热原的水中的柠檬酸盐缓冲液3毫升q、b、a、活性物质可选自14，15，16，17，21，37，38和39中任何一例中所描述的神经节苷脂混合物。
4号体系：
a、一个冻干的3毫升小瓶中含：
活性物质    50毫克
甘露醇    20毫克
b、一个3毫升溶剂小瓶中含：
氯化钠    24毫克
不含发热原的水中的柠檬酸盐缓冲液3毫升q、b、a、活性物质可选自例10～13和66～67中任何一例中所描述的神经节苷脂衍生物。
5号体系：
a、一个5毫升的冻干小瓶中含：
活性物质    150毫克
甘氨酸    50毫克
b、一个4毫升的溶剂小瓶中含：
氯化钠    32毫克
不含发热原的水中的柠檬酸盐缓冲液4毫升q、b、a、活性物质可选自14～39中任何一例所描述的神经节苷脂衍生物。
6号体系：
a、一个冻干5毫升细嘴瓶中含：
活性物质    100毫克
甘露醇    40毫克
b、一个4毫升的溶剂小瓶中含：
氯化钠    32毫克
在不含发热原水中的柠檬酸缓冲液4磺酰q、b、a、活性物质可选自例5～9中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
7号体系：
a、一个3毫升细嘴瓶中含：
消毒的微粒活性物质    40毫克
b、一个3毫升的溶剂小瓶中含：
吐温（Tween）80    10毫克
氯化钠    24毫克
不含发热原水中的磷酸盐缓冲液3毫升q、b、a、活性物质可选自例40～45中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
8号体系：
a、一个5毫升细嘴瓶中含：
消毒的微粒活性物质    100毫克
b、一个4毫升溶剂小瓶中含：
吐温（Tween）80    15毫克
大豆卵磷脂    5毫克
氯化钠    36毫克
在不含发热原水中的柠檬酸盐缓冲液4毫升q、b、a、活性物质可选自例40～45中任何一例所述的神经节苷脂衍生物。
治疗活性
所有以上讨论的新神经节苷脂衍生物，特别是A组和B组神经节苷脂新的衍生物，以及上面所列出的特性化合物，构成本发明之药制剂的活性组分。此外，这些药物制剂还可含有一些上面所述类型的及文献中已知的神经节苷脂衍生物，如神经节苷脂GM1的甲酯或其过酰化衍生物。本发明还包括，所有这些神经节苷脂衍生物，包括新的和已知的，用于诊断方面。
如上所讨论的那样，如本发明中的那些神经节苷脂及某些衍生物，的诊断作用，是由于刺激了神经细胞萌发现象。归因于可能使神经传导得以恢复。例如，在活体上施用如例2所述的由牛脑获取的神经节苷脂混合物（GA混合物），引起小鼠坐骨神经毁坏后的萌发，从而能帮助在神经肌肉接点水平上的神经电活性的恢复。
因为轴突萌发可被认为是局部神经的分化，因而，神经节苷脂分子产生这样效果的生物化学机制，是在它们对细胞分化影响的基础上。在体外对嗜铬细胞PC12进行细胞培养来进行研究的。在PC12培养基中填加PC12细胞分化的诱导剂，即神经节苷脂促神经生长因子（NGF），刺激了神经元的萌发，这个效果可以认为是归因于神经节苷脂与神经膜结合，导致了其正常功能的改良，也就是说，改进了酶的活性。的确，神经节苷脂与神经元膜的结合，是能够刺激（Na+、K+）三磷酸腺苷-酶的活性。为了强调刺激活这种与膜相连接的酶的重要性，应当记住有些作者追踪神经细胞的存活及其后来的分化，即在培养基中用NGF对这个酶反向激活。另一方面，这个酶在电活性上的关键作用是众所周知的，因其涉及使神经冲动的沿轴突膜传播的离子机制。
在以上所讨论的方法的基础上，对其的肯定，是由根据本发明的新神经节苷脂衍生物在PC12细胞中的神经萌发所表现的药理活性来作出的，同样也报道了某些衍生物在体外与（Na+、K+）三磷酸腺苷-酶所获得的结果。
神经节苷脂衍生物对PC12细胞中轴突萌发的作用的影响。
材料及方法：
PC12细胞系（由亚无性系1A衍化来）是P.Calissano博士（罗马C.N.R.细胞生物学实验室）提供的。
细胞（1000.000/板）在Heraeus培养器中于37℃进行培养（5%CO2和95%湿度的空气），并在胶原支持的60毫米Falcon Integrld板上进行同时还有下列培养基存在：85% R PM1640（Gibco），10%热灭活的马血清。5%牛胎儿血清（Gibco），50单位/毫升青霉素和25毫克/单位链霉素。然后，细胞用不含血清的载体清洗三次。清洗三次之后，细胞用含有50纳克/毫升NGF，本发明的神经节苷脂衍生物，或作为对照用浓度为10-6摩尔的神经节苷脂混合物，不含血清的载体中进行培养。填加带有NCF（50纳克/毫升）的不含血清的载体，具有阻断细胞增殖的效果，形成神经突并早在第三天获得分化。这个效果由在第三天计算有轴突的细胞的数目来评价。
结果
结果在下表1中给出，用根据例2所述的方法获取的神经节苷脂混合物与单一的单唾液神经节苷脂部分GM1两者的值作比较。
表1
本发明的神经节苷脂及其衍生物对PC12细胞中神经突萌发的影响。
化合物    浓度    第三天时具有轴突的细胞%
对照    21.5
神经节苷脂混合物 10-6M 39.5
GA（见例12）
单唾液神经节苷脂    ″    34.8
GM1
GA的甲酯    ″    32.8
GM1的甲酯    ″    35.7
GA的乙酯    ″    34.9
GM1的乙酯    ″    37.1
GA的异丙酯    ″    37.3
GM1的异丙酯    ″    37.0
GA的叔丁酯    ″    29.5
GM1的叔丁酯    ″    32.3
GA的苄酯    ″    31.4
GM1的苄酯    ″    28.3
GA的烯丙酯    ″    34.1
GM1的烯丙酯    ″    31.5
GM1的乙氧基    ″    27.3
羧基甲酯
GA的酰胺    ″    36.3
GM1的酰胺    ″    33.3
GA的甲酰胺    ″    40.0
GA的乙酰胺    ″    35.0
GM1的乙酰胺    ″    32.2
GA的苄酰胺    ″    26.7
GM1的苄酰胺    ″    30.8
GM1的异丙酰胺    ″    31.4
GA的二甲酰胺    ″    29.3
GM1的二甲酰胺    ″    34.3
GA的二乙酰胺    ″    25.0
GM1的二乙酰胺    ″    28.5
GM1的乙基甲基酰胺    ″    35.3
GA的3-二甲胺丙基    ″    32.9
-1-酰胺
GM1的3-二甲胺基丙    ″    37.3
基-1-酰胺
GM1的二甲胺基乙    ″    34.8
酰胺
GA的乙醇酰胺    ″    38.3
GM1的乙醇酰胺    ″    41.2
GM1的6-羟己基    ″    36.4
-1-酰胺
GA混合物的过酰化物    ″    28.5
GM1的过酰化物    ″    30.2
过酰化的GA的甲酯    ″    33.6
过酰的GM1的甲酯    ″    29.4
过酰化的GA的酰胺    ″    25.3
过酰化的GM1的酰胺    ″    31.4
神经节苷脂衍生物对神经膜上（Na+、K+）三磷酸腺苷酶的影响。
材料及方法：
a、制备鼠脑线粒体粗产物（P2部分）
制备P2部分中所用的方法，是取自Morgan    e    coll，Biochem    Biophys.Acta    241，37（1971）。（各种操作是在0℃至4℃进行的，xg值为平均离心力）。
将成年雄性Sprague    Dawley鼠（由Charles    River提供）（体重150～175克）的头部切下。并立即将其脑子取出，用冰冻的等渗溶液冲洗。切除小脑后，将大脑在马达传动的玻璃及聚四氟乙烯匀浆器中进行12次上下运动使之匀浆（显露的辐射状间隙为0.25mm，800r.p.m），使用4体积的匀浆溶液（0.32M的遮糖含有1mM磷酸钾缓冲液和0.1nM乙二胺四醋酸二钠，pH7.27）。匀浆后的物质用4层细纱布过滤，以每分钟1000转离心15分钟。所得到的小丸用与初始所用体积相同的匀浆液清洗，并按上述进行离心。收集到的上清液以每分钟17500转离心25分钟（这些引力离心力的条件是为在这部分获得最丰富的神经末梢），将小丸用9体积（每次）的匀浆液清洗4次并离心（以每分钟17500转离心25分钟）。
最后的小丸，称作“P2部分”含有作为其主要成份的全部线粒体和神经末梢。最后的小丸在玻璃及聚四氟乙烯匀浆器中用适当体积的匀浆溶液重新均匀地悬浮，并立即用于试验。为了防止由于材料保存造成的不一致性，每次使用前都要制备新鲜的P2部分。P2部分的制品中有，范围为每毫克蛋白质有33.9±2.8（S.D.）nM的唾液酸神经节苷脂成分。
b、三磷酸腺苷-酶的激活：
三磷酸腺苷酶的活性是根据Wallick及Coll的方法[J.Pharm.Exptl.Therap.189，434，（1974）]用分光光度计测定的。反应混合物，除了另有指示外，含有：50mM遮糖，0.2mM乙二胺四乙酸二钠（调至pH7.4），100mM Na Cl，5mM Mg Cl2，10mM KCl，2mM磷酸（烯醇式）丙酮酸单钾盐（PEP）（调至pH7.4），3mM三磷酸腺苷，50mM TRIS-HCl pH7.4，0.33mM NADH，丙酮酸激酶（PK）（30g/ml）和乳酸酯脱氢酶（LDH）（10g/ml）。这些含于最终体积为3毫升，最终pH为7.2的溶液中。反应以加入50～75微克（作为蛋白质）P2部分开始。（Na+，K+）三磷酸腺苷酶活性，是由总三磷酸腺苷酶活性与在有3×10M乌会本箭毒苷（Ouabain）存在时测量的从属的三磷酸腺苷酶Mg2+活性之间的差来确定的。每一次测试的时间为3～5分钟。三磷酸腺苷酶活性用国际单位（I.U.）（水解的三磷酸腺苷酶微摩尔/蛋白质毫克/分钟）来表示的。神经节苷脂衍生物（50nM）的活性是由对神经细胞膜在37℃培养2小时而测定的。
结果
对三磷酸腺苷酶活性的比较研究的结果在表2中给出。
表2
神经节苷脂及其衍生物对神经细胞膜的（Na+，K+）三磷酸腺苷酶的影响。
产物    浓度    （Na，K）三磷酸腺苷酶活性增加%
对照    50    100
神经节苷脂混合物    50    142
GA（见例2）
GM1    50    133
GA的甲酯    50    128
GA的酰胺    50    139
GM1的甲酯    50    132
GM1的酰胺    50    128
应当指出，本发明的神经节苷脂衍生物比神经节苷脂的作用时间更长。因此可作为“阻断”药物使用。这一现象由以下对神经节苷脂的酯类的吸收动力学试验进行解释。
活体血液中神经节苷脂衍生物的分布
1、制备标记产物
标记的神经节苷脂按Suzuki等人[J.Lipid    Res.13687-690（1972）]的描述并由Ghidoni等人改进的方法[Ital    J.Biochem.23.320～328（1974）]制备的。乙酯和异丙酯是将标记神经节苷脂进行酯化制备的。对神经节苷脂及其酯类的特定的放射活性进行测定。
2、对动物的处理
对从Charles River（Calco）来的瑞士鼠，重约20～25克，静脉注入10微居的产物。注射后的2-4-8-12-16小时后，将这些动物切除头部杀死，血液收集在肝素化的烧瓶中。非挥发性的放射活性是用Packard TRICARB闪烁器对血液样品进行测定的，然后参照3H神经节苷脂及酯类，用薄层层析鉴定的。
3、结果
在静脉注射了氚标记的神经节苷脂后，动力曲线就为双相的，约3小时后下斜t/2。然后接一个缓慢的消除相，并保持不变直至第16小时。对神经节苷脂的乙酯和异丙酯而言，第一次鉴定时，产物的水平达不到在天然产物中观察到的最大值，而在时间上，它们达到更高的最大值，而且在该水平上保留的时间更长。以这种方式存在着分布体积的上升及治疗用药剂量的维持时间提高。（参见附图1）
由于以上所讨论的药理学性质，本发明的神经节苷脂衍生物，可作为药物用于对各种神经系统病状的治疗，特别是对末稍神经及中枢神经系统的治疗。
本发明特别是考虑到以上特别提及的神经节苷脂衍生物的治疗用途，例如神经节苷脂A组和B组的衍生物，及详细指定的和所有这些衍生物以后报导的使用剂量。更特殊的是，这些神经节苷脂衍生物可用于外伤，压缩，增生或毒性感染起因的末稍神经系统病状的治疗。其中它对制刺激神经的再生和神经肌肉功能的恢复是必需的，而在中枢神经系统的损伤，缺氧，退化或毒性感染起源的病状中，它对刺激神经萌发从而获得功能的恢复是必需的。由于其具有阻断效应，本发明的神经节苷脂衍生物明显地优越于神经节苷脂本身，而后者在以上报道中是作为药物一直应用至今。
使用的剂量是依赖所要达到的效果和施用途径而定的。一般施用途径是肌肉，皮下，静脉，真皮内或肺施用，以配有适宜的缓冲赋形液为更好。此种物质的药用保持形式，以瓶内含有衍生物的溶液这种形式为好，可以配以其他辅助成分，正如对本发明的药制剂所描述的那样。用上述的非肠道途径对于治疗或也可以是预防性的使用时，所用剂量以在每公斤体重/死亡为0.05mg～5mg之间变化为较好，特别以每公斤体重/死亡为0.05mg～2mg之间变化为更好。
虽然根据本发明的新的治疗应用是适于与末稍及中枢神经系统中神经冲动传导相联的一切病理学的，但特别它是在以下的特殊病理学上更为有兴趣：眼球后视神经炎，眼球运动神经麻痹，三叉神经炎，贝耳氏麻痹和面神经麻痹，Garcin′s综合症，脊神经根炎，末稍神经的外伤性损害，糖尿病的和酒精的多神经炎，产科麻痹，坐骨神经麻痹，运动神经元疾病，脊髓疾病的肌肉萎缩硬化。逐渐的延髓麻痹，严重肌无力。Lambert    Eaton综合症。肌肉营养阻碍。传递CNS和PNS的突触神经的衰退，及意识缺陷，如神经混乱状态，大脑震荡，血栓，栓塞。

Claims (41)

1、一种神经节苷脂的神经节苷脂衍生物，其特征在于所说的神经节苷脂是由一个低聚糖部分，至少一个神经酰胺残基和至少一个唾液酸残基组成，所说的神经节苷脂衍生物是选自由以下物质构成的一个组中，即有所说的唾液酸残基的羧基的酯，其中所说低聚糖部分，所说神经酰胺残基和所说唾液酸残基的羟基可以被任选地过酰化；所说唾液酸残基的羧基的酰胺，其中所说的低聚糖部分，所说的神经酰胺残基和所说的唾液酸残基的羟基，可被任选地过酰化；以及所述羟基基团的过酰化衍生物，其中所说的唾液酸残基具有游离羧基，但其先决条件是所说的神经节苷脂衍生物不是神经节苷脂GM1的甲酯或其过酰化衍生物，也不是神经节苷脂GM3的甲酯或其过酰化衍生物。
2、一种根据权项1所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于其中的低聚糖是由最多4个己糖形成，己糖选自这样一个组，其中有葡萄糖和半乳糖或选自N-乙酰葡糖胺和N-乙酰半乳糖胺组成的一个组中的N-乙酰己糖胺，其中至少存在有一个己糖残基，而且其中的低聚糖在化学结构上是单一的，其中的神经酰胺是由酰化神经鞘氨醇的聚集而衍生出来，该酰化神经鞘氨醇是饱和的或是带有一个双键及一个碳原子数为16至22的链，其中唾液酸的残基是由这样一个组中衍生出来的，该组含有N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸以及它们相应的在一个羟基上酰化了的酸类。
3、一种根据权项2所述的神经节苷脂，其特征在于其中的神经酰胺残基具有18至20个碳原子的神经鞘氨醇链和长度为18至20个碳原子的酰基基团。
4、一种根据前边任何一个权项所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于其中基本的神经节苷脂是选自由GM1，GD1a，GD1b和GT1b组成的组中。
5、一种根据前边任何一个权项所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于其中的羧酯化基团衍生于最多具有12个碳原子的脂肪醇，或仅带有一个苯环的芳代脂族醇，被1～3个C1-4烷基和最多为4个碳原子的脂肪链，或被最多带有12个碳原子并且只有一个杂环且所含的杂原子选自由N，S，和O组成的组中的杂环醇，或由C1-4脂环族或脂肪族-脂环族醇任意取代。
6、一种根据权项1～4中任何一项所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于其中形成酰胺的基团衍生于带有最多为12个碳原子和开链或环链的脂肪胺类，只带有一个苯环的芳代脂族胺类，可被1至3个C1-4烷基和具有最多为4个碳原子脂肪部分任选地取代，或衍生于氨。
7、一种根据前边任何一项权项所述的神经节苷脂，其特征在于其中所述低聚糖部分，所述神经酰胺残基和所述唾液酸残基的羟基基团是被C1-10脂族羧酸或芳香羧酸过酰化的，该芳香羧酸选自这样一个组，该组由苯甲酸和其被甲基，羟基，胺或羧基基团取代的衍生物组成。
8、一种根据权项1所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于是选自由神经节苷脂GM1，GD1b，GD1a和GT1b的甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，+-烷基，羟癸基，庚基，2-甲基-1-戊基，烯丙基，乙氧羰甲基，甲氧基乙基，1-甲氧基-2-丙基，苄基，苯乙基，环己基，薄荷基，四氢糠基，四氢吡喃基和氰基丁酰基脂所组成的组中。
9、一种根据权项1所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于是选自由神经节苷脂GM1，GD1b，GD1a和GT1b的未取代的甲酰胺，乙酰胺，丙酰胺，二甲酰胺，二乙酰胺，丁酰胺，吡咯烷酰胺，哌啶酰胺，2-甲基吡啶酰胺，哌嗪酰胺，1-甲基哌嗪酰胺，吗啉酰胺，硫代吗啉酰胺，乙醇酰胺，苄基酰胺，乙基甲基酰胺，二甲氨基丙基-1-酰胺，二甲氨基乙酰胺，6-羟己基-1-酰胺，四氢糠基酰胺和苯乙基酰胺所组成的组中。
10、一种根据权项8或9所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于选自由过乙酰物，过丙酰化物，过丁酰化物，马来酰化物，和琥珀酰化物或所述的脂类或酰胺类组成的组中。
11、一种根据权项1所述的神经节苷脂衍生物，其特征在于选自由神经节苷脂GM1，GD1b，GD1a和GT1b的过乙酰化物，过丙酰化物，过丁酰化物，马来酰化物和琥珀酰化物所组成的组中。
12、一种药用组和物，其特征在于含有作为活性成分的神经病理治疗有效剂量的神经节苷脂的神经节苷脂衍生物，所说的神经节苷脂由一个低聚糖部分，至少一个神经酰胺残基和至少一个唾液酸残基组成，所说的神经节苷脂衍生物选自这样一个组，其中包括所述唾液酸残基的羧基基团的酯且其中所说低聚糖部分、所述神经酰胺残基和所说唾液酸残基的羟基基团可被任选地过酰化;所说唾液酸残基的羧基基团的酰胺且其中所述低聚糖部分，所述神经酰胺残基和所述唾液酸残基的羟基可被任选地过酰化;以及所述羟基基团的过酰化衍生物，其中所述的唾液酸残基带有游离的羧基基团。
13、一种药用组和物，其特征在于作为活性组分的是神经病理治疗有效剂量的根据权项1-11中任何一个所述的神经节苷脂衍生物。
14、一种根据权项12所述的药用组和物，其特征在于基本的神经节苷脂是选自由神经节苷脂GM1，GD1a，GD1b和GT1b所组成的组中。
15、一种药用组和物，其特征在于作为活性组分的是神经病理治疗有效剂量的根据权项8所述的神经节苷脂衍生物。
16、一种药用组和物，其特征在于作为活性组分的是神经病理治疗有效剂量的根据权项9所述的神经节苷脂衍生物。
17、一种药用组和物，其特征在于作为活性组分的是神经病理治疗有效剂量的根据权项10所述的神经节苷脂衍生物。
18、一种药用组和物，其特征在于作为活性组分的是神经病理治疗有效剂量的根据权项11所述的神经节苷脂衍生物。
19、一种治疗神经系统病变的方法，其特征在于，它包括施用有效剂量的神经节苷脂的神经节苷脂衍生物，所述的神经节苷脂由一个低聚糖部分，至少一个神经酰胺残基和至少一个唾液酸残基所组成。所述的神经节苷脂衍生物选自这样一个组中，其中包括所述唾液酸残基的羧基基团的酯，其中所述的低聚糖部分，所述神经酰胺残基和所述唾液酸残基的羟基基团可被任选地过酰化，所述唾液酸残基的羧基基团的酰胺，其中所述的低聚糖部分，所述神经酰胺残基和所述唾液酸残基的羟基基团可被任选地过酰化，以及所说羟基基团的过酰化衍生物，其中所述的唾液酸残基带有游离的羧基基团。
20、一种根据权项19所述的方法，其特征在于所述的治疗是对促进神经萌发有效的。
21、一种根据权项19所述的方法，其特征在于用口服的途径，服用每公斤体重为0.05至0.5毫克根据权项4，8，9，10，或11中任何一项所述的神经节苷脂衍生物。
22、一种制备神经节苷脂衍生物的方法，其特征在于它包括：
a）用酸型离子交换器处理神经节苷脂，神经节苷脂的混合物或它们的过酰化衍生物，其中所述的神经节苷脂的羟基基团是过酰化的，以产生所述神经节苷脂，神经节苷脂混合物或它们的过酰化衍生物的金属盐;
b）用重氮烷在相应的醇中处理这样产生的所述神经节苷脂，神经节苷脂混合物或它们的过酰化衍生物的金属盐。
23、一种制备神经节苷脂衍生物的方法，其特征在于它包括：
a）用酸型离子交换器处理神经节苷脂，神经节苷脂混合物或它们的过酰化衍生物，其中所述的神经节苷脂的羟基基团是过酰化的，以产生神经节苷脂，神经节苷脂混合物或它们的过酰化衍生物的金属盐;
b）对这样产生的神经节苷脂，神经节苷脂混合物或它们的过酰化衍生物的金属盐用醚化剂处理，醚化剂是含有将要连到所述神经节苷脂的唾液酸的羟基上的，要成为酯的烷烃。
24、一种根据权项23所说的方法，其特征在于所述的醚化剂是囟代烃。
25、一种根据权项22-24中任何一项所述的方法，其特征在于所述的金属盐是钠盐或钾盐。
26、一种根据权项22-25中任何一项所述的方法，其特征在于，所述的神经节苷脂，神经节苷脂混合物或它们的过酰化衍生物的金属盐的处理，是在非质子溶剂中以温度为20-120℃进行的。
27、一种根据权项26所述的方法，其特征在于所述的溶剂是二噁烷或二甲亚砜。
28、一种制备神经节苷脂衍生物的方法，其特征在于它包括用醇类处理神经节苷脂的内脂或其混合物，以得到相应的所述的神经节苷脂内脂或其混合物的唾液酸残基的羧基基团的酯。
29、一种根据权项28所述的方法，其特征在于，所述的处理是在有相应于所述醇类的金属醇盐存在的条件下进行的。
30、一种根据权项29所述的方法，其特征在于，所述的醇是最多带有12个碳原子的脂族醇，或仅带有一个苯环的芳代醇，被1至3个C1-4烷基和最多有4个碳原子的脂肪链或最多带有12个碳原子的杂环醇及仅有一个杂环且含有的杂原子是选自由N，S和O所组成的组中或C1-14脂环族的或脂肪族-脂环族醇任选地取代。
31、一种根据权项29所述的方法，其特征在于所述的醇类是选自这样一个组的，该组包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，+-烷基，羟癸基，庚基，2-甲基-1-戊基，烯丙基，乙氧羰甲基，甲氧基乙基，1-甲氧基-2-丙基，苄基，苯乙基，环己基，薄荷基，四氢糠基，四氢吡喃基和氰基丁酰的醇类。
32、一种根据权项24所述的方法，其特征在于所述的囟代烃的烃基是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，+-烷基，羟癸基，庚基，2-甲基-1-戊基，烯丙基，乙氧羰甲基，甲氧基乙基，1-甲氧基-2-丙基，苄基，苯乙基，环己基，薄荷基，四氢糠基，四氢吡喃基或氰基丁酰基。
33、一种根据权项31所述的方法，其特征在于所述的醇盐是所述醇的碱金属醇盐。
34、一种制备神经节苷脂衍生物的方法，其特征在于它包括，用氨或胺处理神经节苷脂或神经节苷脂的混合物，神经节苷脂的内脂或神经节苷脂内脂的混合物，或神经节苷脂或神经节苷脂混合物的羧酯。
35、一种根据权项34所述的方法，其特征在于所述的胺是带有最多为12个碳原子的开链或环链的脂肪族胺，仅带有一个苯环的芳代胺，被1至3个C1-4烷基和最多有4个碳原子的脂肪部分任选地取代。
36、一种根据权项35所述的方法，其特征在于所述的胺是选自这样一个组中，该组的成员有甲胺，乙胺，丙胺，异丙胺，二甲胺，二乙胺，丁胺，吡咯烷，哌啶，2-甲基哌啶，哌嗪，1-甲基哌嗪，乙醇胺，苄胺，乙基甲基胺，二甲氨基丙基-1-胺，二甲氨基-乙胺，6-羟己基-1-胺，四氢糠胺和2-苯基乙胺。
37、一种制备神经节苷脂衍生物的方法，其特征在于它包括用酰化剂在碱存在的条件下处理神经节苷脂或神经节苷脂混合物，或它们的脂或酰胺的衍生物。
38、一种根据权项37所述的方法，其特征在于所述的酰化剂是C1～10脂肪羧酸或芳香羧酸，它们是选自苯甲酸及其由甲基，羟基，胺或羧基基团取代的衍生物所组成的组中。
39、一种根据权项38所述的方法，其特征在于所述的酰化剂是选自由乙酸，丙酸，丁酸，马来酸和琥珀酸组成的组中。
40、一种根据权项39所述的方法，其特征在于其中所述的碱为叔胺。
41、一种根据权项37所述的方法，其特征在于所述的酰化剂是酐并且所述的碱是叔胺。
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