JPS6163691A - ガングリオシド誘導体、その製法および用途 - Google Patents
ガングリオシド誘導体、その製法および用途Info
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- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景および分野〕
この発明は、新規官能性ガングリオシド誘導体に関する
ものであり、さらに詳′ａ＃こはガングリオシドの新規
エステル類およびアミド類およびそれらの製造方法、ガ
ングリオシドのエステル類およびアミド類を含有する医
薬組成物、およびガングリオシドのエステル類ちよびア
ミド類の治療的応用に関するものである。
ものであり、さらに詳′ａ＃こはガングリオシドの新規
エステル類およびアミド類およびそれらの製造方法、ガ
ングリオシドのエステル類およびアミド類を含有する医
薬組成物、およびガングリオシドのエステル類ちよびア
ミド類の治療的応用に関するものである。
ガングリオシドは種々の動物組織または臓器に含まれて
いる天然の生成物であって、とりわけ中枢および末梢神
経組織に含有されているが、そのほかにも副腎Ｍ質、赤
血球、膵臓、その他に含有されており、精製した形で抽
出することができる。
いる天然の生成物であって、とりわけ中枢および末梢神
経組織に含有されているが、そのほかにも副腎Ｍ質、赤
血球、膵臓、その他に含有されており、精製した形で抽
出することができる。
このようにして得られた大部分のガングリオ７ドは、そ
の基本構造が確立されている。これらは、グリコスフイ
ンコ゛１１旨質であり、すなわちゲルコンド（配糖体）
結合またはケト配糖体結合によって、スフィンゴシンお
よびいくつかのシアル酸と相互に結合しあっているオリ
ゴ糖結合体から成る化合物である。ガングリオシドは、
その糖類部分（オリゴ糖）は恐ら（別として、セラミド
およびシアル設構成成分が一定限度内で極めて変化に富
むため、これまでに文献記載の精製した形で得られたガ
ングリオシドには単一の化学的化合物に相当するものか
ない。このような理由から、たとえ「純粋な」ガングリ
オシドと記載された場合でも、この表現は、少なくとも
一部、例えば糖類（サツカリド）部分のみが化学的観点
から単一で特徴的なガングリオシド類を意味するものと
広義に解釈されるへきである。したがって、この発明の
背景に関しさらに詳細に記載するにさきだって、精製し
た形で得られるガングリオシド構造のすべてを包含し、
さらにこの発明方法にしたかい官能的に修飾される官能
基を強調する下記の一般式（■）：０Ｈオリゴ糖
ＯＨ に注目することか有用である。
の基本構造が確立されている。これらは、グリコスフイ
ンコ゛１１旨質であり、すなわちゲルコンド（配糖体）
結合またはケト配糖体結合によって、スフィンゴシンお
よびいくつかのシアル酸と相互に結合しあっているオリ
ゴ糖結合体から成る化合物である。ガングリオシドは、
その糖類部分（オリゴ糖）は恐ら（別として、セラミド
およびシアル設構成成分が一定限度内で極めて変化に富
むため、これまでに文献記載の精製した形で得られたガ
ングリオシドには単一の化学的化合物に相当するものか
ない。このような理由から、たとえ「純粋な」ガングリ
オシドと記載された場合でも、この表現は、少なくとも
一部、例えば糖類（サツカリド）部分のみが化学的観点
から単一で特徴的なガングリオシド類を意味するものと
広義に解釈されるへきである。したがって、この発明の
背景に関しさらに詳細に記載するにさきだって、精製し
た形で得られるガングリオシド構造のすべてを包含し、
さらにこの発明方法にしたかい官能的に修飾される官能
基を強調する下記の一般式（■）：０Ｈオリゴ糖
ＯＨ に注目することか有用である。
この式において、最高５個の単糖類で形成されるオリゴ
糖残基は、１個のセラミド残基および１個またはそれ以
上のシアル酸残基とグルコシド結合で連結しており、そ
の両者は多くは直接的なグルコシド結合で、またシアル
酸の残りの１個またはそれ以上の結合はケト配糖体結合
で相互に連結している。式（Ｉ）は、糖類（サツカリド
）部分とシアル酸およびセラミドの水酸基、および前記
のシアル酸およびセラミドとのグルコシド結合、および
シアル酸のカルボキシル基を示している。式（Ｉ）に示
したガングリオシドの一部を形成するシアル酸は、一般
式（■）： ＯＨ （式中、第１級および第２級水酸基の１個またはそれ以
上か同様にアシル化でき、該アシル基は酢酸またはグリ
コール酸から誘導され得る）を有する。ガングリオシド
中に存在するシアル酸の数は、通常、１〜５個の間で変
化し得る。
糖残基は、１個のセラミド残基および１個またはそれ以
上のシアル酸残基とグルコシド結合で連結しており、そ
の両者は多くは直接的なグルコシド結合で、またシアル
酸の残りの１個またはそれ以上の結合はケト配糖体結合
で相互に連結している。式（Ｉ）は、糖類（サツカリド
）部分とシアル酸およびセラミドの水酸基、および前記
のシアル酸およびセラミドとのグルコシド結合、および
シアル酸のカルボキシル基を示している。式（Ｉ）に示
したガングリオシドの一部を形成するシアル酸は、一般
式（■）： ＯＨ （式中、第１級および第２級水酸基の１個またはそれ以
上か同様にアシル化でき、該アシル基は酢酸またはグリ
コール酸から誘導され得る）を有する。ガングリオシド
中に存在するシアル酸の数は、通常、１〜５個の間で変
化し得る。
シアル酸残基は、１個のオリコ糖水！！ｌ１２基とその
２位の水酸基によってケト配糖体結合を形成することに
よりオリゴ糖に結合する。数個のシアル酸力）相互に結
合する場合、それらの分子は２個のシアル寂分子の２位
と８位の水酸基間に形成されるケト配糖体結合によって
連結される。前記の如く晴装されたガングリオシドをも
含めガングリオシド類のシアル酸は、Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸およびＮ−グリコリルノイラミン酸のような各
種の化学的に単一な酸の混合物であり（Ｎ−アセチルノ
イラミン酸か優勢）、それらは恐ら＜５−Ｏ−アシル誘
導体のような１個またはそれ以上のＯ−アシル誘導体の
混合物から成っている。
２位の水酸基によってケト配糖体結合を形成することに
よりオリゴ糖に結合する。数個のシアル酸力）相互に結
合する場合、それらの分子は２個のシアル寂分子の２位
と８位の水酸基間に形成されるケト配糖体結合によって
連結される。前記の如く晴装されたガングリオシドをも
含めガングリオシド類のシアル酸は、Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸およびＮ−グリコリルノイラミン酸のような各
種の化学的に単一な酸の混合物であり（Ｎ−アセチルノ
イラミン酸か優勢）、それらは恐ら＜５−Ｏ−アシル誘
導体のような１個またはそれ以上のＯ−アシル誘導体の
混合物から成っている。
ガングリオシドは天然にはナトリウム塩のような金属塩
として見出され、これはしたかってシアル酸のカルボキ
シル残基が塩を作っているのである。ガングリオシドの
遊離型は、そのナトリウム塩のような塩を、例えはダウ
エックス（Ｄｏｗｅｘ ）ＡＧ５０×８、Ｈ＋型のよう
な酸型イオン交換樹脂で処理することにより容易に入手
できる。
として見出され、これはしたかってシアル酸のカルボキ
シル残基が塩を作っているのである。ガングリオシドの
遊離型は、そのナトリウム塩のような塩を、例えはダウ
エックス（Ｄｏｗｅｘ ）ＡＧ５０×８、Ｈ＋型のよう
な酸型イオン交換樹脂で処理することにより容易に入手
できる。
式（Ｉ）で示されるガングリオシドのセラミド残基は、
一般に下式： ％式％ （式中、ｎ＝１０〜１６、またアシル基は１６〜２２個
の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸、または対
応するヒドロキン酸から誘導される） の１つヲ有する数種のＮ−アシルスフインゴンンを表わ
す。
一般に下式： ％式％ （式中、ｎ＝１０〜１６、またアシル基は１６〜２２個
の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪酸、または対
応するヒドロキン酸から誘導される） の１つヲ有する数種のＮ−アシルスフインゴンンを表わ
す。
オリゴ糖は、最高５個の単糖類またはそれらのアシルア
ミン基を有する誘導体から構成されており、特にヘキソ
ースおよび上記の型の誘導体から構成される。しかし、
オリゴ糖の中に少なくとも１個のグルコースまたはガラ
クトースが存在する。
ミン基を有する誘導体から構成されており、特にヘキソ
ースおよび上記の型の誘導体から構成される。しかし、
オリゴ糖の中に少なくとも１個のグルコースまたはガラ
クトースが存在する。
上記の糖のアシルアミン誘導体として、最もしばしば存
在する残基は、Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはＮ−
アセチルグルコサミンである。
在する残基は、Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはＮ−
アセチルグルコサミンである。
式（Ｉ）に包含されるガングリオシドの構造をさらによ
く例示し、特にサツカリド部分、シアル酸およびセラミ
ド間の結合の特徴を明らかにするため、シアル酸（Ｎ−
アセチルアミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン酸で
代表される）を１個だけ有している「純粋な」ＧＭエガ
ングリオシドの式を下記に示す。 ′ 神経系においで、ガングリオシドが機能的に重要である
ことはよく知られでおり、最近、末梢神経系病変の治療
にガングリオシドが有用であることが判明したっとりわ
けガングリオシドの治療作用は、神経細胞の側芽形成を
刺激し、（Ｎａ＋、１−）ＡＴＰエース（アデノシン三
リン酸分解酵素）のような神経の刺激伝導に関与する脱
酵素を賦活することにあるものと考えられる。ガングリ
オシドによって刺激されるニューロ°ンの側芽形成は、
損傷された神経組織の機能回復を促進する。
く例示し、特にサツカリド部分、シアル酸およびセラミ
ド間の結合の特徴を明らかにするため、シアル酸（Ｎ−
アセチルアミン酸またはＮ−グリコリルノイラミン酸で
代表される）を１個だけ有している「純粋な」ＧＭエガ
ングリオシドの式を下記に示す。 ′ 神経系においで、ガングリオシドが機能的に重要である
ことはよく知られでおり、最近、末梢神経系病変の治療
にガングリオシドが有用であることが判明したっとりわ
けガングリオシドの治療作用は、神経細胞の側芽形成を
刺激し、（Ｎａ＋、１−）ＡＴＰエース（アデノシン三
リン酸分解酵素）のような神経の刺激伝導に関与する脱
酵素を賦活することにあるものと考えられる。ガングリ
オシドによって刺激されるニューロ°ンの側芽形成は、
損傷された神経組織の機能回復を促進する。
神経系病変の治療；こ、ガングリオシドよりさらに効果
を発揮し得る化合物を発見すべく、多くの研究が行なわ
れてきた。これらの研究の結果、例えば、サツカリド部
分の１個またはそれ以上の水酸基がシアル酸の１個また
はそれ以上のカルボキシル基でエステル化され（分子内
反応）、ラクトン環を形成したガングリオシドの分子内
エステルが、ニューロンの側芽形成促進と（Ｎａ＋、Ｋ
＋）ＡＴＰエースのような神経の刺激伝導に関与する脱
酵素の賦活作用において、ガングリオシドそのものより
一層活性を示すことが発見されるに至った（米国特許第
４．４７６．１１９号）。
を発揮し得る化合物を発見すべく、多くの研究が行なわ
れてきた。これらの研究の結果、例えば、サツカリド部
分の１個またはそれ以上の水酸基がシアル酸の１個また
はそれ以上のカルボキシル基でエステル化され（分子内
反応）、ラクトン環を形成したガングリオシドの分子内
エステルが、ニューロンの側芽形成促進と（Ｎａ＋、Ｋ
＋）ＡＴＰエースのような神経の刺激伝導に関与する脱
酵素の賦活作用において、ガングリオシドそのものより
一層活性を示すことが発見されるに至った（米国特許第
４．４７６．１１９号）。
今回、この発明によって、活、性を時間的に延長し得た
（「持続」効果）点でガングリオシドそのものを凌駕す
る有利性を提供する新たな１群のガングリオシド誘導体
が発見された。これらの化合物は、そのシアル酸のカル
ボキシル基をエステル化またはアミドへの変換によって
官能的に修飾した誘導体、およびそれらのエステルまた
はアミド誘導体のサツカリド部分、シアル酸およびセラ
ミドの水酸基をさらに有機酸類でエステル化した誘導体
、換言すれば「アシル化」誘導体である（以下、単に「
アシル化体」、もしくは特定して「アセチル化体、プロ
ピオニル化体、等々」と称する）。また、この発明の誘
導体には、水酸基だけを有機酸類でエステル化し、すな
わち遊離のカルボキシル基を含むガングリオシド誘導体
をも包含する。
（「持続」効果）点でガングリオシドそのものを凌駕す
る有利性を提供する新たな１群のガングリオシド誘導体
が発見された。これらの化合物は、そのシアル酸のカル
ボキシル基をエステル化またはアミドへの変換によって
官能的に修飾した誘導体、およびそれらのエステルまた
はアミド誘導体のサツカリド部分、シアル酸およびセラ
ミドの水酸基をさらに有機酸類でエステル化した誘導体
、換言すれば「アシル化」誘導体である（以下、単に「
アシル化体」、もしくは特定して「アセチル化体、プロ
ピオニル化体、等々」と称する）。また、この発明の誘
導体には、水酸基だけを有機酸類でエステル化し、すな
わち遊離のカルボキシル基を含むガングリオシド誘導体
をも包含する。
ガングリオシドの２つのシアル酸カルボキシメチルエス
テルが、「塘スフィンゴ脂質の化学際；′冬飾および変
性の改良方法に関する７−ト」と題するマクドナルドら
の論文に記載された〔ジャーナル、オン、リビツド、リ
サーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＬｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ） ２１巻、６４２〜６４５頁（１９８０年
）〕。これらの化合物は、ガングリオシドＧＭ１および
０Ｍ３のメチルエステル類である〔ガングリオシド類を
区別するためここに使用する略号は、スベンネルホルム
によりジャーナ／Ｌ／、オン、ニューロケミストリー（
Ｊ 、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ。
テルが、「塘スフィンゴ脂質の化学際；′冬飾および変
性の改良方法に関する７−ト」と題するマクドナルドら
の論文に記載された〔ジャーナル、オン、リビツド、リ
サーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＬｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ） ２１巻、６４２〜６４５頁（１９８０年
）〕。これらの化合物は、ガングリオシドＧＭ１および
０Ｍ３のメチルエステル類である〔ガングリオシド類を
区別するためここに使用する略号は、スベンネルホルム
によりジャーナ／Ｌ／、オン、ニューロケミストリー（
Ｊ 、 Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ。
）、１０巻、６１３頁（１９６３年）に提唱されたもの
である〕。然しなから、マクドナルドらはこれらの化合
物の生物学的活性に関してなんら報告していない。ガン
グリオシドＧ Ｍ ３ のメチルエステルは、数種の
分解または連結反応に使用を意図する過アシル化（パー
アシル化）誘導体の製造；こも使用された〔メソッズ、
オン、エンチモロジ−（Ｍｃｔｈｏｃｌｓ ｏｆ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ ）、５０巻、１３７〜１４０頁（１
９７８年）Ｌまた、マグドナルドらによる上記のジャー
ル、オン、リピッド、リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）の論文には、ガン
グリオシドＧＭ□および０Ｍ３のメチルエステルのアセ
チル化が記載されているが、アセチル化化合物の分離は
行なうでいないケバラフアロー系ラットの肝臓、肝臓お
よび腎臓、モーリス肝癌および線維芽細胞から抽出した
脂質の無水酢酸・ピリジンによるアセチル化が、チルノ
ボ、サイト−およびセンイチロ−、ハコモリによってジ
ャーナル、オン、リピツド、リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏＥ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ）、１２巻、
２５７〜２５９頁（１９７１年）に記載された。
である〕。然しなから、マクドナルドらはこれらの化合
物の生物学的活性に関してなんら報告していない。ガン
グリオシドＧ Ｍ ３ のメチルエステルは、数種の
分解または連結反応に使用を意図する過アシル化（パー
アシル化）誘導体の製造；こも使用された〔メソッズ、
オン、エンチモロジ−（Ｍｃｔｈｏｃｌｓ ｏｆ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ ）、５０巻、１３７〜１４０頁（１
９７８年）Ｌまた、マグドナルドらによる上記のジャー
ル、オン、リピッド、リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）の論文には、ガン
グリオシドＧＭ□および０Ｍ３のメチルエステルのアセ
チル化が記載されているが、アセチル化化合物の分離は
行なうでいないケバラフアロー系ラットの肝臓、肝臓お
よび腎臓、モーリス肝癌および線維芽細胞から抽出した
脂質の無水酢酸・ピリジンによるアセチル化が、チルノ
ボ、サイト−およびセンイチロ−、ハコモリによってジ
ャーナル、オン、リピツド、リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏＥ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ）、１２巻、
２５７〜２５９頁（１９７１年）に記載された。
著者らはアシル化生成物から、クロマトグラフィーによ
って、他の糖脂質とともにそれらの脂質に含有されてい
るガングリオシドのアセチル化混合物を分離したが、如
何なる特殊なガングリオシドも同定できなかった。アミ
ド類に関しては、ガングリオシドＧ Ｍ ３の置換基の
ないアミドが記載されているが〔アドバンシズ、イン、
エクスペリメンタル、メジシン、アンド、バイオロジー
（Ａｄ。
って、他の糖脂質とともにそれらの脂質に含有されてい
るガングリオシドのアセチル化混合物を分離したが、如
何なる特殊なガングリオシドも同定できなかった。アミ
ド類に関しては、ガングリオシドＧ Ｍ ３の置換基の
ないアミドが記載されているが〔アドバンシズ、イン、
エクスペリメンタル、メジシン、アンド、バイオロジー
（Ａｄ。
Ｅｘｐ、 Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、）、１９巻、９５頁（１
９７２年）〕、この場合も、生物学的特性に関しては述
べられでいない。
９７２年）〕、この場合も、生物学的特性に関しては述
べられでいない。
したがつで、こめ発明の第１の目的は、前記に論じた新
規官能性を有するガングリオシド誘導体、すなわち式（
Ｉ）で示されるガングリオシド類またはその混合物のカ
ルボキシル基のエステル類およびアミド類、式（Ｉ）で
示されるガングリオシド類またはその混合物のオリゴ糖
、シアル酸およびセラミドの水酸基を過アシル化したこ
れらエステルおよびアミド類の誘導体、遊離カルボキシ
官能基をもつものおよびそれらの塩を提供することにあ
る。
規官能性を有するガングリオシド誘導体、すなわち式（
Ｉ）で示されるガングリオシド類またはその混合物のカ
ルボキシル基のエステル類およびアミド類、式（Ｉ）で
示されるガングリオシド類またはその混合物のオリゴ糖
、シアル酸およびセラミドの水酸基を過アシル化したこ
れらエステルおよびアミド類の誘導体、遊離カルボキシ
官能基をもつものおよびそれらの塩を提供することにあ
る。
この発明の第２の目的は、上記の新規官能性誘導体とと
もに前記既知誘導体をも含有する新規医薬製剤を堤供す
ることにある。
もに前記既知誘導体をも含有する新規医薬製剤を堤供す
ることにある。
第３の目的は、これらすべてのガングリオシド誘導体の
治療的応用にある。
治療的応用にある。
［Ａ） ガングリオシド出発化合物
この発明は、有用な新規ガングリオシド誘導体から成る
。これらの新規誘導体は、特にガングリ −オシドの
基本構造に存在しているカルボキシル基および／または
水酸基を官能的に修飾すること（こより誘導される。こ
のように精製した形で得られるガングリオシドは、下式
（Ｉ）によって表わすことができ、これはまた、この発
明にしたがつで修飾される官能基を強調しで示しでいる
。
。これらの新規誘導体は、特にガングリ −オシドの
基本構造に存在しているカルボキシル基および／または
水酸基を官能的に修飾すること（こより誘導される。こ
のように精製した形で得られるガングリオシドは、下式
（Ｉ）によって表わすことができ、これはまた、この発
明にしたがつで修飾される官能基を強調しで示しでいる
。
この発明の官能性誘導体の出発物質となるこれらのガン
グリオシド類は、すべて各種動物の臓器および組織、特
に中枢および末梢神経系の組織から抽出できるものであ
り、例えば、脳、脳を髄液、筋肉、血漿および血清、腎
臓、副腎、肝臓、肺臓、腸、および赤血球または白血球
等から抽出できる。
グリオシド類は、すべて各種動物の臓器および組織、特
に中枢および末梢神経系の組織から抽出できるものであ
り、例えば、脳、脳を髄液、筋肉、血漿および血清、腎
臓、副腎、肝臓、肺臓、腸、および赤血球または白血球
等から抽出できる。
また出発ガングリオシドは、を准動物、特にひと、うし
、仔うし、ラット、マウス等のような哺乳動物の組織お
よび臓器、または微生物から抽出され、文献記載の如く
精製したガングリオシドとすることができる、 この発明の方法によると、これらのガングリオシド化合
物は、出発ガングリオシド分子内に存在している水酸基
および／またはカルボキシル基を官能的に修飾すること
により変化させて、新規ガングリオシド誘導体が製造さ
れる。この発明の新規誘導体は、特に（ａ）カルボキシ
ル基をエステル化またはアミド変換することにより、お
よび／または（ｂ）該ガングリオシド内に存在している
水酸基をアシル化することにより得られる。
、仔うし、ラット、マウス等のような哺乳動物の組織お
よび臓器、または微生物から抽出され、文献記載の如く
精製したガングリオシドとすることができる、 この発明の方法によると、これらのガングリオシド化合
物は、出発ガングリオシド分子内に存在している水酸基
および／またはカルボキシル基を官能的に修飾すること
により変化させて、新規ガングリオシド誘導体が製造さ
れる。この発明の新規誘導体は、特に（ａ）カルボキシ
ル基をエステル化またはアミド変換することにより、お
よび／または（ｂ）該ガングリオシド内に存在している
水酸基をアシル化することにより得られる。
この発明の新規誘導体で、あるエステル類またはアミド
類は、モノシアロガングリオシドの場合は特にモノエス
テルおよびモノアミドであり、またポリシアロガングリ
オシドの場合は分子内に存在するカルボキシル基と同数
のエステル基またはアミド基を有するポリエステルおよ
びポリアミドとなり、それ故に存在しているシアル酸基
と同数のポリエステルおよびポリアミドとなる。
類は、モノシアロガングリオシドの場合は特にモノエス
テルおよびモノアミドであり、またポリシアロガングリ
オシドの場合は分子内に存在するカルボキシル基と同数
のエステル基またはアミド基を有するポリエステルおよ
びポリアミドとなり、それ故に存在しているシアル酸基
と同数のポリエステルおよびポリアミドとなる。
この発明におけるガングリオシド誘導体は、「精製され
て」独立した特性を表わすガングリオシドを修飾するが
、またはモノシアロガングリオシド類またはポリシアロ
ガングリオシド類の混合物のようなガングリオシド混合
物の修飾によって製造できる。この発明によって活性化
合物を製造するためにエステル化またはアミド変換に使
用する混合物において、例えば本明細書の実施例３に記
載のようにモノシアロガングリオシドとポリシアロガン
グリオシドの両者を含有しでいる混合物では、すべての
カルボキシル基が修飾され、したがって全部がエステル
化またはアミド修飾された誘導体が得られる。したがっ
て、本明細書で使用する「エステル（類）またはアミド
（類）」の記述は、この意味においで全部かエステル化
またはアミド変換されたものの意に解釈すべきである。
て」独立した特性を表わすガングリオシドを修飾するが
、またはモノシアロガングリオシド類またはポリシアロ
ガングリオシド類の混合物のようなガングリオシド混合
物の修飾によって製造できる。この発明によって活性化
合物を製造するためにエステル化またはアミド変換に使
用する混合物において、例えば本明細書の実施例３に記
載のようにモノシアロガングリオシドとポリシアロガン
グリオシドの両者を含有しでいる混合物では、すべての
カルボキシル基が修飾され、したがって全部がエステル
化またはアミド修飾された誘導体が得られる。したがっ
て、本明細書で使用する「エステル（類）またはアミド
（類）」の記述は、この意味においで全部かエステル化
またはアミド変換されたものの意に解釈すべきである。
またこのことは、特に後記に例示する実施例において単
に「エステル（類）またはアミド（類）」として示す誘
導体にも適用される。これらの記載は１０． すべて
のカルボキシル基においで全部がエステル化またはアミ
ド変換が行なわれたポリシアロガングリオシドを含有し
でいる混合物を意味する。
に「エステル（類）またはアミド（類）」として示す誘
導体にも適用される。これらの記載は１０． すべて
のカルボキシル基においで全部がエステル化またはアミ
ド変換が行なわれたポリシアロガングリオシドを含有し
でいる混合物を意味する。
このように、この発明は単一の「精製された」ガングリ
オシドから誘導されるガングリオシド誘導体、またはガ
ングリオシド類の混合物から誘導される誘導体のいずれ
をも包含し得る。さらにこの発明は、各種のガングリオ
シド構造、特にそのシアル酸残基、セラミド残基または
オリゴ糖残基の数および種類を異にする各種のガングリ
オシド構造から得られる誘導体をも包含する。
オシドから誘導されるガングリオシド誘導体、またはガ
ングリオシド類の混合物から誘導される誘導体のいずれ
をも包含し得る。さらにこの発明は、各種のガングリオ
シド構造、特にそのシアル酸残基、セラミド残基または
オリゴ糖残基の数および種類を異にする各種のガングリ
オシド構造から得られる誘導体をも包含する。
基本的出発物質となるガングリオシドは、その構造上、
好ましくはシアル酸が、Ｎ−アセチルノイラミン酸また
はＮ−グリコリルノイラミン酸であるモノシア口、ジシ
アロ、トリジアロ、テトラシア口またはペンタシアロガ
ングリオシド等であることができる。またシアル酸は、
その側鎖の水酸基の１つをアシル化することができ、例
えば８位において、これが隣接しているもう１つのシア
ル酸とケト配糖体結合で既に結合されでぶさがっていな
ければ、この８位の水酸基をアシル化することができる
。
好ましくはシアル酸が、Ｎ−アセチルノイラミン酸また
はＮ−グリコリルノイラミン酸であるモノシア口、ジシ
アロ、トリジアロ、テトラシア口またはペンタシアロガ
ングリオシド等であることができる。またシアル酸は、
その側鎖の水酸基の１つをアシル化することができ、例
えば８位において、これが隣接しているもう１つのシア
ル酸とケト配糖体結合で既に結合されでぶさがっていな
ければ、この８位の水酸基をアシル化することができる
。
セラミド部分は前述した様式で変化することができ、ま
たセラミドの一部を構成するスフィンゴシンの炭素原子
鎖長を１６〜２２個の炭素原子数の範囲で変化できる。
たセラミドの一部を構成するスフィンゴシンの炭素原子
鎖長を１６〜２２個の炭素原子数の範囲で変化できる。
アシル残基もまた如何なる鎖長にも変化し得るが、特に
１６〜２２個の炭素原子数の同じ鎖長の範囲で変化でき
る。この変化とは別に、セラミド残基には二重のスフィ
ンゴシン結合が存在しまたは存在しなくてもよく、通常
この残基は、大量の不飽和Ｎ−アシル化スフィンゴシン
と低百分率の対応する飽和化合物から成る（但し、飽和
化合物の含有量は１０％まで達することがある）。また
このアシル基は、１６〜２２個の範囲で変化し得る上記
の炭素原子数を有する脂肪族ヒドロキシ酸からも誘導で
きる。特に重要なガンクリオシドの１群は、そのセラミ
ド残基に、鎖長１８個または２０個の炭素原子を有する
アシル化スフィンゴシンと対応する飽和化合物を含み、
一方、その飽和または不飽和アシル基は水酸基て置換さ
れでおらず、その鎖長は同数の１８個または２０個の炭
素原子を有するものである。
１６〜２２個の炭素原子数の同じ鎖長の範囲で変化でき
る。この変化とは別に、セラミド残基には二重のスフィ
ンゴシン結合が存在しまたは存在しなくてもよく、通常
この残基は、大量の不飽和Ｎ−アシル化スフィンゴシン
と低百分率の対応する飽和化合物から成る（但し、飽和
化合物の含有量は１０％まで達することがある）。また
このアシル基は、１６〜２２個の範囲で変化し得る上記
の炭素原子数を有する脂肪族ヒドロキシ酸からも誘導で
きる。特に重要なガンクリオシドの１群は、そのセラミ
ド残基に、鎖長１８個または２０個の炭素原子を有する
アシル化スフィンゴシンと対応する飽和化合物を含み、
一方、その飽和または不飽和アシル基は水酸基て置換さ
れでおらず、その鎖長は同数の１８個または２０個の炭
素原子を有するものである。
前述のように、この発明は一方においで、前記ルーの溝
１戎を有する式（Ｉ）の「純粋な」ガングリオシドの官
能性誘導体に関するものであり、他方、例えば各種動物
組織から得られる如き抽出物型のが７グリオシド混合物
の官能性誘導体に関するものである。前者の場合、その
基本型ガングリオシドは、好ましくはそのオリゴ糖か最
高４個のヘキソース残基またはＮ−アセチルへキソサミ
ンによって形成され、その場合、ヘキソース残基が少な
くとも１個は存在しており、しかもこのサツカリド部分
か化学的に囃−であるものである。ヘキソースは、好ま
しくはグルコースおよびガラクトースおよび、Ｎ−アセ
チルグルコサミンおよびＮ−アセチルガラクトサミン等
のＮ−アセチルへキサメンから成る基の中から選ばれる
（ガングリオシドＡグループ）。このグループのガング
リオシドは、例えば、ロイド、ウィッティング著、グリ
コリピッド、メンドロジー（Ｇｌγｃｏｌ １ｐｉｄ〜
ｆｃｔｌｉｄｏｌｏｇｙ 、アメリカン、オイノペケ
ミスツ、ソサイエテイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｏｉｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｓ’５ｏｃｉｅｔｙ ） 刊、（シャン
ペイン、イリノイ）１８７〜２１４頁（１９７６年）、
特にプレート１参照〕中の「神経系のガングリオシド類
」と題する論文に記載のように、合惟動物のｉｌ高から
抽出されるものであって、例えばガングリオシドＧＭ４
、ＧＭ３． ＧＭ２ 、 ＧＭｔ −ＧＩ ＣＮＡＣ
，ｃＤ２． Ｇｐｔａ−Ｇ ａ ｌ Ｎ Ａ ｃ、 Ｇ
Ｔ ｔ 、、ＧＱｌＧ、１、および特にオリゴ糖に少
なくとも１個のグルコースまたはガラクトース残基と１
個のＮ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラ
クトサミン残基を含有しでいるガングリオシド、特に下
記ガングリオシド（ガングクリオシドＢグループ）であ
る。
１戎を有する式（Ｉ）の「純粋な」ガングリオシドの官
能性誘導体に関するものであり、他方、例えば各種動物
組織から得られる如き抽出物型のが７グリオシド混合物
の官能性誘導体に関するものである。前者の場合、その
基本型ガングリオシドは、好ましくはそのオリゴ糖か最
高４個のヘキソース残基またはＮ−アセチルへキソサミ
ンによって形成され、その場合、ヘキソース残基が少な
くとも１個は存在しており、しかもこのサツカリド部分
か化学的に囃−であるものである。ヘキソースは、好ま
しくはグルコースおよびガラクトースおよび、Ｎ−アセ
チルグルコサミンおよびＮ−アセチルガラクトサミン等
のＮ−アセチルへキサメンから成る基の中から選ばれる
（ガングリオシドＡグループ）。このグループのガング
リオシドは、例えば、ロイド、ウィッティング著、グリ
コリピッド、メンドロジー（Ｇｌγｃｏｌ １ｐｉｄ〜
ｆｃｔｌｉｄｏｌｏｇｙ 、アメリカン、オイノペケ
ミスツ、ソサイエテイ（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｏｉｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｓ’５ｏｃｉｅｔｙ ） 刊、（シャン
ペイン、イリノイ）１８７〜２１４頁（１９７６年）、
特にプレート１参照〕中の「神経系のガングリオシド類
」と題する論文に記載のように、合惟動物のｉｌ高から
抽出されるものであって、例えばガングリオシドＧＭ４
、ＧＭ３． ＧＭ２ 、 ＧＭｔ −ＧＩ ＣＮＡＣ
，ｃＤ２． Ｇｐｔａ−Ｇ ａ ｌ Ｎ Ａ ｃ、 Ｇ
Ｔ ｔ 、、ＧＱｌＧ、１、および特にオリゴ糖に少
なくとも１個のグルコースまたはガラクトース残基と１
個のＮ−アセチルグルコサミンまたはＮ−アセチルガラ
クトサミン残基を含有しでいるガングリオシド、特に下
記ガングリオシド（ガングクリオシドＢグループ）であ
る。
ＭＩ
Ｇａｌ（１−”３）Ｇａ１ＮＡＣ４１−４）Ｇａｌ（１
→４）Ｇｌｃ（１−１） セラミドＡＮＡ Ｄｌａ Ｇａｌ （１−＋３）Ｇａ ｔ ＮＡＣ［ｌ−４）Ｇａ
ｉ（１−４）Ｇｌｃ（１−＋１）セラミドＮＡＩＮＡ
ＮＡＩＮＡＤｉ ｂ Ｇａｌ（１−３）ＧａｌＮＡＣ（１→４）Ｇａｌ（１→
４）Ｇｌｃ（１→ｌ） セラミドＡＳＡ ｃｒ、 ５Ｎ Ａ Ｎ Ａ Ｇａｌ（１→：３）ＧａｌＮＡＣ（１→４）Ｇａｌ（１
→４）Ｇｌｃ（１→ｌ） セラミドＮＡＮＡ
ＮＡＮＡＡＳ Ａ （式中、Ｇｌｃ はグルコース、Ｇａ１ＮＡＣはＮ−
アセチルガラクトサミン、Ｇａｇ はガラクトース、
またＮＡＮＡ はＮ−アセチルノイラミン酸を意味す
る） この発明における官能基変換の出発物質としてガングリ
オシド混合物を使用する場合は、この混合物は各種動物
組織から「総」ガングリオシド抽出物として、またはそ
の各種画分としてガングリオシドの抽出により値接入手
し得る混合物から成る。このような抽出物は、例えば前
記論文または、同じくロイド、ウイーツテイング著、グ
リコリピッド、メントロジー（Ｇｌ ｙｃｏｌ １ｐｉ
ｄ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ、アメリカン、オイル、ケ
ミスツ、ソサイエテイー（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｏｉ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’ ５ｏｃｉｅｔｙ ）
ｌ′１１、（シャンペイン、イリノイ）１５８〜
１８６（１９７゛６年）〕中の「脂質結合性シアル酸を
含をしている物質の抽出と分析」および同書の１８７〜
２１４頁に示される「神経系のガングリオシド類」と題
する論文等に記載されでいる。この発明に使用される最
もＴ１１Ｗな混合物の幾つかは、神経系組織、特に脳組
織から抽出されるガングリオシドであって、前記に既述
したガングリオシドＧＭ１、ＧＤｌａ、ＧＤ１ｂ およ
びＧＴ１ｂ を含有している。
→４）Ｇｌｃ（１−１） セラミドＡＮＡ Ｄｌａ Ｇａｌ （１−＋３）Ｇａ ｔ ＮＡＣ［ｌ−４）Ｇａ
ｉ（１−４）Ｇｌｃ（１−＋１）セラミドＮＡＩＮＡ
ＮＡＩＮＡＤｉ ｂ Ｇａｌ（１−３）ＧａｌＮＡＣ（１→４）Ｇａｌ（１→
４）Ｇｌｃ（１→ｌ） セラミドＡＳＡ ｃｒ、 ５Ｎ Ａ Ｎ Ａ Ｇａｌ（１→：３）ＧａｌＮＡＣ（１→４）Ｇａｌ（１
→４）Ｇｌｃ（１→ｌ） セラミドＮＡＮＡ
ＮＡＮＡＡＳ Ａ （式中、Ｇｌｃ はグルコース、Ｇａ１ＮＡＣはＮ−
アセチルガラクトサミン、Ｇａｇ はガラクトース、
またＮＡＮＡ はＮ−アセチルノイラミン酸を意味す
る） この発明における官能基変換の出発物質としてガングリ
オシド混合物を使用する場合は、この混合物は各種動物
組織から「総」ガングリオシド抽出物として、またはそ
の各種画分としてガングリオシドの抽出により値接入手
し得る混合物から成る。このような抽出物は、例えば前
記論文または、同じくロイド、ウイーツテイング著、グ
リコリピッド、メントロジー（Ｇｌ ｙｃｏｌ １ｐｉ
ｄ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ、アメリカン、オイル、ケ
ミスツ、ソサイエテイー（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｏｉ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’ ５ｏｃｉｅｔｙ ）
ｌ′１１、（シャンペイン、イリノイ）１５８〜
１８６（１９７゛６年）〕中の「脂質結合性シアル酸を
含をしている物質の抽出と分析」および同書の１８７〜
２１４頁に示される「神経系のガングリオシド類」と題
する論文等に記載されでいる。この発明に使用される最
もＴ１１Ｗな混合物の幾つかは、神経系組織、特に脳組
織から抽出されるガングリオシドであって、前記に既述
したガングリオシドＧＭ１、ＧＤｌａ、ＧＤ１ｂ およ
びＧＴ１ｂ を含有している。
この型の混合物は、例えば実施例２に記載しているもの
である。
である。
［Ｂ］ この発明のガングリオシド誘導体の型この発
明においで特に興味深い新規化合物を得るべく特に好適
なアルコール、アミドおよびアシル官能基を以下に示す
。これらの官能基は「純粋な」単一ガングリオシドおよ
び混合物、特にここに列挙したいずれにも考慮し得るも
のである。
明においで特に興味深い新規化合物を得るべく特に好適
なアルコール、アミドおよびアシル官能基を以下に示す
。これらの官能基は「純粋な」単一ガングリオシドおよ
び混合物、特にここに列挙したいずれにも考慮し得るも
のである。
Ｗｍ己の各ガングリオシド・グル−プにおいで、シアル
酸残基のカルボキシル基は、この発明の目的に即して、
エステル化またはアミドに形成されろう １、エステル化 新規ガングリオシド誘導体のエステル群は、特に脂肪族
系アルコールとしで、特に最高１２個、とりわけ最高６
個の炭素原子を有するアルコール、または芳香環を有す
る脂肪族（アラリファチック）系アルコールとしで、１
〜３個の低級アルキル基（Ｃｉ〜４）、例えばメチル基
等によって置換されていてもよい好ましくはただ１個の
ベンゼン環と炭化水素鎖に最高４個の炭素原子も脂肪鎖
に有するアルコール、または脂環式または脂環式基を有
する脂肪族（アリファチツクアリシクリック）系アルコ
ールとしで、ただ１個の脂環式環を有し最高１４個の炭
素原子を有するアルコール、または腹素環式アルコール
としで、最高１２個、特に最高６個の炭素原子を有し、
Ｎ、ＯおよびＳのうちから選ばれた１個の原子を環に含
むただ１個の複素環を有するアルコールから誘導される
。この発明のガングリオシド誘導体のカルボキシル官能
基のアミドは、アンモニアまたは好ましくは最高１２個
の炭素原子を有する任意の級のアミンから誘導される。
酸残基のカルボキシル基は、この発明の目的に即して、
エステル化またはアミドに形成されろう １、エステル化 新規ガングリオシド誘導体のエステル群は、特に脂肪族
系アルコールとしで、特に最高１２個、とりわけ最高６
個の炭素原子を有するアルコール、または芳香環を有す
る脂肪族（アラリファチック）系アルコールとしで、１
〜３個の低級アルキル基（Ｃｉ〜４）、例えばメチル基
等によって置換されていてもよい好ましくはただ１個の
ベンゼン環と炭化水素鎖に最高４個の炭素原子も脂肪鎖
に有するアルコール、または脂環式または脂環式基を有
する脂肪族（アリファチツクアリシクリック）系アルコ
ールとしで、ただ１個の脂環式環を有し最高１４個の炭
素原子を有するアルコール、または腹素環式アルコール
としで、最高１２個、特に最高６個の炭素原子を有し、
Ｎ、ＯおよびＳのうちから選ばれた１個の原子を環に含
むただ１個の複素環を有するアルコールから誘導される
。この発明のガングリオシド誘導体のカルボキシル官能
基のアミドは、アンモニアまたは好ましくは最高１２個
の炭素原子を有する任意の級のアミンから誘導される。
上記のアルコールおよびアミン類は、ヒドロキシル、ア
ミン、アルキル部分に最高４個の炭素原子を有するアル
コキシル基、カルボキシルまたはアルキル部分に最高４
個の炭素原子を有するカルボアルコキシ（カルボニルメ
トキシおよびカルボニルエトキシ等）基、アルキル部分
に最高４個の炭素原子を有するアルキルアミンまたはジ
アルキルアミン等により置換されまたは置換されなくて
もよく、また飽和化または不飽和であり、特にただ１個
の２重結合を持つことができる。この発明に２いて、ガ
ングリオシドのカルボキシル官能基をエステル化するア
ルコール類は１価または多価、特に２価であり得る。脂
肪族系アルコールでは、最高６個の炭素原子を有するア
ルコールが好ましく、このようなアルコールの例は、メ
チルアルコール、エチルアルコール、プロピルおよびイ
ンプロピルアルコール、正ブチルアルコール、インブチ
ルアルコール、第３級ブチルアルコール等であり、また
２価アルコールの例としでは、エチレングリコールおよ
びプロピレングリコール等である。
ミン、アルキル部分に最高４個の炭素原子を有するアル
コキシル基、カルボキシルまたはアルキル部分に最高４
個の炭素原子を有するカルボアルコキシ（カルボニルメ
トキシおよびカルボニルエトキシ等）基、アルキル部分
に最高４個の炭素原子を有するアルキルアミンまたはジ
アルキルアミン等により置換されまたは置換されなくて
もよく、また飽和化または不飽和であり、特にただ１個
の２重結合を持つことができる。この発明に２いて、ガ
ングリオシドのカルボキシル官能基をエステル化するア
ルコール類は１価または多価、特に２価であり得る。脂
肪族系アルコールでは、最高６個の炭素原子を有するア
ルコールが好ましく、このようなアルコールの例は、メ
チルアルコール、エチルアルコール、プロピルおよびイ
ンプロピルアルコール、正ブチルアルコール、インブチ
ルアルコール、第３級ブチルアルコール等であり、また
２価アルコールの例としでは、エチレングリコールおよ
びプロピレングリコール等である。
芳香環を有する脂肪族系アルコールとしでは、たり１
個のベンゼン残基を有するアルコールが好ましく、この
ような例はベンジルアルコールおよびフェネチルアルコ
ール等である。脂環系アルコールとしては、ただ１個の
環式脂肪族環を有するアルコールが好ましく、このよう
な例はシクロヘキシルアルコール（シクロヘキサノール
）等であり、またはテルペンアルコールとして、メンタ
ノール、カルボメントール等、またはテルピネオール類
またはテルピネノール類またはピペリトール類の１電か
の１つ等である。複素環系アルコールとしでは、テトラ
ヒドロフラノールまたはテトラヒドロビラノール等が好
ましい。また、ガングリオシドのカルボキシル基のエス
テル化には置換脂肪族アルコールも使用でき、アミノア
ルコールのようにアミン性官能基を有し、最高４個の炭
素原子を有するアルコール、特にジアルキル−（Ｃト４
）−アミン性基を有するアミノアルコール類が使用テキ
、このような例はジエチルアミノエタノール等である。
個のベンゼン残基を有するアルコールが好ましく、この
ような例はベンジルアルコールおよびフェネチルアルコ
ール等である。脂環系アルコールとしては、ただ１個の
環式脂肪族環を有するアルコールが好ましく、このよう
な例はシクロヘキシルアルコール（シクロヘキサノール
）等であり、またはテルペンアルコールとして、メンタ
ノール、カルボメントール等、またはテルピネオール類
またはテルピネノール類またはピペリトール類の１電か
の１つ等である。複素環系アルコールとしでは、テトラ
ヒドロフラノールまたはテトラヒドロビラノール等が好
ましい。また、ガングリオシドのカルボキシル基のエス
テル化には置換脂肪族アルコールも使用でき、アミノア
ルコールのようにアミン性官能基を有し、最高４個の炭
素原子を有するアルコール、特にジアルキル−（Ｃト４
）−アミン性基を有するアミノアルコール類が使用テキ
、このような例はジエチルアミノエタノール等である。
２、 アミド類の製造
この発明においで、カルボキシル官能基のアミド基への
変換は、アンモニア（この場合のアミドは、置換基を有
しないアミド−ＣＯＮＨ２）または第１級または第２級
アミン、特に最高１２個の炭素原子を含むこれらのアミ
ンのいずれか１つから誘導される。これらのアミンは芳
香族性、複素環性、脂環式性のものでもあり得るが、特
に脂肪族性のアミンが好ましい。この発明の主たる目的
は、最高１２個の炭素原子を有する脂肪族アミン類のカ
ルボキシル誘導体であり、これらのアミン類は、１〜６
個の炭素原子を有するアルキルから誘導されるアルキル
アミンのように開環式、直鎖状または分鎖状鎖を有する
ものまたは環式であることもできる。このようなアミン
の例は、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルア
ミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン
、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジアキルアミノまたはベンジルアミン等であるう
これらのアミン群は、さらにアミノ、アルキル基部分に
最高４個の炭素原子を有するアルキルアミノもしくはジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル基部分に最高
４個の炭素原子を有するアルコキシ基がら選ばれた１個
以上の基で置換されていてもよい。このようなアミンの
例は、ジメチルアミノエチルエチル アミン、ジメチル
アミノプロピル−１−アミンおよび６−ヒドロキシへキ
シル−１−アミン等である。また、３〜６個の炭素原子
を有する直鎖状アルキレン基または１〜３個のメチル基
で置換された対応する鎖を有するアルキレン基がら誘導
されるアルキレンアミン類であってもよく、このような
例はピロリジン、ピペリジンおよびアゼピン等である。
変換は、アンモニア（この場合のアミドは、置換基を有
しないアミド−ＣＯＮＨ２）または第１級または第２級
アミン、特に最高１２個の炭素原子を含むこれらのアミ
ンのいずれか１つから誘導される。これらのアミンは芳
香族性、複素環性、脂環式性のものでもあり得るが、特
に脂肪族性のアミンが好ましい。この発明の主たる目的
は、最高１２個の炭素原子を有する脂肪族アミン類のカ
ルボキシル誘導体であり、これらのアミン類は、１〜６
個の炭素原子を有するアルキルから誘導されるアルキル
アミンのように開環式、直鎖状または分鎖状鎖を有する
ものまたは環式であることもできる。このようなアミン
の例は、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルア
ミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン
、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジアキルアミノまたはベンジルアミン等であるう
これらのアミン群は、さらにアミノ、アルキル基部分に
最高４個の炭素原子を有するアルキルアミノもしくはジ
アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル基部分に最高
４個の炭素原子を有するアルコキシ基がら選ばれた１個
以上の基で置換されていてもよい。このようなアミンの
例は、ジメチルアミノエチルエチル アミン、ジメチル
アミノプロピル−１−アミンおよび６−ヒドロキシへキ
シル−１−アミン等である。また、３〜６個の炭素原子
を有する直鎖状アルキレン基または１〜３個のメチル基
で置換された対応する鎖を有するアルキレン基がら誘導
されるアルキレンアミン類であってもよく、このような
例はピロリジン、ピペリジンおよびアゼピン等である。
これらのアミン類のアルキル基またはアルキレン基は、
他のへテロ原子、特に窒素原子により炭素原子鎖を中断
または置換されることができ、この場合、この発明のア
ミドは、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ピ
ペラジン等のようなジアミンから誘導される。あるいは
アルキル基またはアルキレニル基は酸素または硫黄原子
によって中断または置換され、この場合のアミドは、ア
ミノエタノールまたはアミノプロパツールのようなアミ
／アルコール誘導体として表わされ、またはモルホリン
またはチオモルホリンの誘導体である。このようにこれ
らの基は、例えば上記の型のアルキルアミン類、例えば
１〜６個の炭素原子の例えば前記アルキルアミン類およ
びジアルキルアミン類を包含しており、さらにこれらは
そのアルキル部分を、もう１つのアミン性基またはアル
キル基に最高４個の炭素原子を有するアルキルアミノま
たはジアルキルアミノ基で置換され、またはヒドロキシ
ル基またはアルキル基に最高４個の炭素原子を有するア
ルコキシル基で置換される。このような基の例は、ジメ
チルアミノエチルアミノ基、３−ジメチルアミノプロピ
ル−１−アミノ基および６−ヒドａキシへキシル−１−
アミン基等である。先に述べたガングリオシドＡグルー
プおよびＢグループ、およびこれらの混合物の前記エス
テル類およびアミド類は、この発明において特に興味あ
る誘導体である。
他のへテロ原子、特に窒素原子により炭素原子鎖を中断
または置換されることができ、この場合、この発明のア
ミドは、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ピ
ペラジン等のようなジアミンから誘導される。あるいは
アルキル基またはアルキレニル基は酸素または硫黄原子
によって中断または置換され、この場合のアミドは、ア
ミノエタノールまたはアミノプロパツールのようなアミ
／アルコール誘導体として表わされ、またはモルホリン
またはチオモルホリンの誘導体である。このようにこれ
らの基は、例えば上記の型のアルキルアミン類、例えば
１〜６個の炭素原子の例えば前記アルキルアミン類およ
びジアルキルアミン類を包含しており、さらにこれらは
そのアルキル部分を、もう１つのアミン性基またはアル
キル基に最高４個の炭素原子を有するアルキルアミノま
たはジアルキルアミノ基で置換され、またはヒドロキシ
ル基またはアルキル基に最高４個の炭素原子を有するア
ルコキシル基で置換される。このような基の例は、ジメ
チルアミノエチルアミノ基、３−ジメチルアミノプロピ
ル−１−アミノ基および６−ヒドａキシへキシル−１−
アミン基等である。先に述べたガングリオシドＡグルー
プおよびＢグループ、およびこれらの混合物の前記エス
テル類およびアミド類は、この発明において特に興味あ
る誘導体である。
３、アシル化
この発明はまた、前記エステル類およびアミド類のサツ
カリド部分、シアル酸およびセラミドの水酸基の過アシ
ル化（パーアシル（ヒ）誘導体を包含する。これらの誘
導体においで、アシル基は脂肪族、芳香族、芳香環を有
する脂肪族鎖（アラリファチック）、脂環式 −−また
はへテロ環式系列の酸、好ましくは最高１０個の炭素原
子、特に６個の原子を有する脂肪族、芳香族、芳香環を
有する脂肪族鎖、脂環式 −一 またはへテロ環
式系列の酸から誘導できる。このような酸の例は、ぎ酸
、酢酸、プロピオン酸、各酪酸類および各バレリアン酸
類、およびカプロン酸またはカプリン酸等である。また
これらは、例えば同数の炭素原子を有する酸であって、
特に乳酸等のようなヒドロキシ酸、グリシン等のような
アミノ酸、または、こはく酸、マロン酸または・マレイ
ン酸等のような三塩基性酸など、置換基を育する酸から
も誘導することができる。芳香族酸としては、ベンゼン
環をただ１個だけ有する酸が好ましく、特に、安息香酸
およびメチル基、ヒドロキシル基、アミン基またはカル
ボキシル基等を有するその誘導体が好ましい。このよう
な酸の例は、パラアミ７安息香酸、サリチル酸またはフ
タル酸等である。この発明においては、これらの酸を酸
、洪水物の形で、遊離またはエステル化したカルボキシ
ル基を有するガングリオシドの水酸基と反応させる方法
を用いる。
カリド部分、シアル酸およびセラミドの水酸基の過アシ
ル化（パーアシル（ヒ）誘導体を包含する。これらの誘
導体においで、アシル基は脂肪族、芳香族、芳香環を有
する脂肪族鎖（アラリファチック）、脂環式 −−また
はへテロ環式系列の酸、好ましくは最高１０個の炭素原
子、特に６個の原子を有する脂肪族、芳香族、芳香環を
有する脂肪族鎖、脂環式 −一 またはへテロ環
式系列の酸から誘導できる。このような酸の例は、ぎ酸
、酢酸、プロピオン酸、各酪酸類および各バレリアン酸
類、およびカプロン酸またはカプリン酸等である。また
これらは、例えば同数の炭素原子を有する酸であって、
特に乳酸等のようなヒドロキシ酸、グリシン等のような
アミノ酸、または、こはく酸、マロン酸または・マレイ
ン酸等のような三塩基性酸など、置換基を育する酸から
も誘導することができる。芳香族酸としては、ベンゼン
環をただ１個だけ有する酸が好ましく、特に、安息香酸
およびメチル基、ヒドロキシル基、アミン基またはカル
ボキシル基等を有するその誘導体が好ましい。このよう
な酸の例は、パラアミ７安息香酸、サリチル酸またはフ
タル酸等である。この発明においては、これらの酸を酸
、洪水物の形で、遊離またはエステル化したカルボキシ
ル基を有するガングリオシドの水酸基と反応させる方法
を用いる。
またこの発明は、前記ガングリオシド順方よびその混合
物であって、遊離カルボキシル官能基を有するものの過
アシル化誘導体をも包含しでいる。
物であって、遊離カルボキシル官能基を有するものの過
アシル化誘導体をも包含しでいる。
これらの誘導体の場合でも、前記の酸から誘導するアシ
ル化誘導体が特に重要である。また、遊離カルボキシル
、またはエステル型またはアミド型カルボキシル官能基
を有する過アシル化誘導体も、前記の如く、ガングリオ
シド誘導体、すなわちＡおよびＢグループが、特にアシ
ル基を有し、エステルおよびアミド誘導体の混合物であ
るので重要である。したがって特に好ましい新規ガング
リオシド誘導体の１群は、ガングリオシド・エステルお
よびアミドおよびその水酸基を過アシル化した誘導体だ
けでなく、該ガングリオシドのカルボキシル官能基が遊
離型である過アシル化誘導体も同じくその中に包含する
。これらの誘導体に３喜するエステル基は、最高６個ま
での飽和炭素原子ををする非置換脂肪族アルコール類、
およびヒドロキシル、最高４個の炭素原子を有するアル
コキシル、アミン性基、またはアルキル基に最高４個の
炭素原子を有するアルキルアミンまたはジアルキルアミ
ン性基、カルボキシル基、アルキル残基に最４高４個の
炭素原子を有するカルボアルコキシ基等で置換された上
記アルコール類、および最高１個の２重結合を有する対
応する不飽和脂肪族アルコール類、および１〜３個のメ
チル基で置換または置換されないただ１個のベンゼン環
を有する含芳香環脂肪族（アラクファテイツク）アルコ
ール類、１〜３個のメチル基で置換または置換されない
１個のシクロヘキサン環を有する脂環式アルコールまた
は、脂肪族鎖部分に最高４個の炭素原子を有し、同様の
シクロへ牛サン環を有する脂肪族−脂環式アルコール類
、およびテトラヒドロフラノールおよびテトラヒトミピ
ラ、／−ル等から成る１群によって構成されるアルコー
ル類から誘導される。
ル化誘導体が特に重要である。また、遊離カルボキシル
、またはエステル型またはアミド型カルボキシル官能基
を有する過アシル化誘導体も、前記の如く、ガングリオ
シド誘導体、すなわちＡおよびＢグループが、特にアシ
ル基を有し、エステルおよびアミド誘導体の混合物であ
るので重要である。したがって特に好ましい新規ガング
リオシド誘導体の１群は、ガングリオシド・エステルお
よびアミドおよびその水酸基を過アシル化した誘導体だ
けでなく、該ガングリオシドのカルボキシル官能基が遊
離型である過アシル化誘導体も同じくその中に包含する
。これらの誘導体に３喜するエステル基は、最高６個ま
での飽和炭素原子ををする非置換脂肪族アルコール類、
およびヒドロキシル、最高４個の炭素原子を有するアル
コキシル、アミン性基、またはアルキル基に最高４個の
炭素原子を有するアルキルアミンまたはジアルキルアミ
ン性基、カルボキシル基、アルキル残基に最４高４個の
炭素原子を有するカルボアルコキシ基等で置換された上
記アルコール類、および最高１個の２重結合を有する対
応する不飽和脂肪族アルコール類、および１〜３個のメ
チル基で置換または置換されないただ１個のベンゼン環
を有する含芳香環脂肪族（アラクファテイツク）アルコ
ール類、１〜３個のメチル基で置換または置換されない
１個のシクロヘキサン環を有する脂環式アルコールまた
は、脂肪族鎖部分に最高４個の炭素原子を有し、同様の
シクロへ牛サン環を有する脂肪族−脂環式アルコール類
、およびテトラヒドロフラノールおよびテトラヒトミピ
ラ、／−ル等から成る１群によって構成されるアルコー
ル類から誘導される。
最も好ましい誘導体に含まれるアミド基は、アンモニア
、またはアルキル基に最高６個の炭素原子を有するアル
キルアミンまたはジアルキルアミン項またはアルキレフ
基に４〜８個の炭素原子を有するアルキレンアミン類か
ら誘導される。この場合、アルキル基またはアルキレン
基は、窒素、酸素、硫黄の中から選ばれるヘテロ原子で
その炭素鎖を中断することができ、ここにおいて、最高
４個までの炭素原子を有するアルキルで置換された窒素
原子が存在する場合の基はイミン性−Ｎ）Ｉであること
ができおよび／またはアルキル基に最高４個の炭素原子
を有するアミン性、アルキルアミン性またはジアルキル
アミン性基の中から選ばれる基、またはヒドロキシル基
またはアルキル基に最高４個の炭素原子を有するアルコ
キシル基、または最高３個までのメチル基で置換し得る
ただ１個のベンゼン環を育し、脂肪族鎖に最高４個の炭
素原子を有する全芳香環脂肪族アミン等によって置換す
ることができる。
、またはアルキル基に最高６個の炭素原子を有するアル
キルアミンまたはジアルキルアミン項またはアルキレフ
基に４〜８個の炭素原子を有するアルキレンアミン類か
ら誘導される。この場合、アルキル基またはアルキレン
基は、窒素、酸素、硫黄の中から選ばれるヘテロ原子で
その炭素鎖を中断することができ、ここにおいて、最高
４個までの炭素原子を有するアルキルで置換された窒素
原子が存在する場合の基はイミン性−Ｎ）Ｉであること
ができおよび／またはアルキル基に最高４個の炭素原子
を有するアミン性、アルキルアミン性またはジアルキル
アミン性基の中から選ばれる基、またはヒドロキシル基
またはアルキル基に最高４個の炭素原子を有するアルコ
キシル基、または最高３個までのメチル基で置換し得る
ただ１個のベンゼン環を育し、脂肪族鎖に最高４個の炭
素原子を有する全芳香環脂肪族アミン等によって置換す
ることができる。
これらの最も好ましい誘導体に含まれる水酸基をエステ
ル化するアシル基は、ヒドロキシル、アミンおよびカル
ボキシル基の中から選ばれる官能基でさらに置換されて
いてもよい最高６個の炭素原子を有する飽和または不飽
和脂肪酸、およびその塩から誘導する。最も好ましいこ
の群の誘導体、前記のＡおよびＢグループのガングリオ
シド類、およびガングリオシド混合物の誘導体、例えば
ＡおよびＢグループの混合物等（その官能基に関しし てはこの項で説明だ）は、この発明による医薬製Δ 剤の活性成分として特に興味あるものである。この発明
に係る新規化合物のうち、医薬製剤用として特２こ重要
なものはｆ記の誘導体である。
ル化するアシル基は、ヒドロキシル、アミンおよびカル
ボキシル基の中から選ばれる官能基でさらに置換されて
いてもよい最高６個の炭素原子を有する飽和または不飽
和脂肪酸、およびその塩から誘導する。最も好ましいこ
の群の誘導体、前記のＡおよびＢグループのガングリオ
シド類、およびガングリオシド混合物の誘導体、例えば
ＡおよびＢグループの混合物等（その官能基に関しし てはこの項で説明だ）は、この発明による医薬製Δ 剤の活性成分として特に興味あるものである。この発明
に係る新規化合物のうち、医薬製剤用として特２こ重要
なものはｆ記の誘導体である。
ガングリオシドＧＭｌのエチルエステルガングリ５オシ
ドＧＭｌ のプロピルエステルガングリオシドＧＭｌ
のインプロピルエステルガングリオシドＧＭｌの正ブチ
ルエステルガングリオシドＧＭｌ のイソブチルエステ
ルガングリオシドＧ Ｍ １ の第３級ブチルエステ
ルガングリオシドＧＭｌ のシクロヘキシルエステルこ
こに列挙したエステル類のがングリオシドＧ＋Ｊｌの代
わりにガングリオシドＧＤ１ｂ を含有している対応す
るエステル 上記に列挙したエステル類のガングリオシドＧＭｌの代
わりにガングリオシドＧＤ１ａを含有しているエステル ここに列挙したエステル類のガングリオシドＧＭ１の代
わりにガングリオシドＧＴｌ ｂを含有しているエステ
ル 上記のエステル類の過アセチレート類 上記のエステル類の過プロピオニレート類上記のエステ
ル類の過・正ブチリレート類上記のエステル類の過マレ
イニレート類上記のエステル類の過マロニレート類 上記のエステル類の過スクシニレート類ガングリオシド
ＧＭ１、ＧＤ１ｂ−’Ｄｌａ−”ｒ１ｂの過アセチレー
ト類 上記と同じガングリオシド類の過プロピオニレート類、
過・正ブチリレート類、過マロニレート類、過スクシニ
レート類および過マレイニレート類 ガングリオシドＧＭ１のアミド ガングリオシドｃｏ１ａのアミド ガングリオシドＧｕ１ｂのアミド ガングリオシドＧＴ１ｂのアミド ガングリオシドＧＭ１、ＧＤ１ｂ％ＧＤ１ａ１ＧＴ１ｂ
のメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドおよび
同様にジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリンチオモルホリンか
ら誘導されるこれらのガングリオシドのアミド類、およ
びここに示した上記アミド類の過アセチレート類、過プ
ロピオニレート類、過・正ブチリレート類、過マロニレ
ート類、過マレイニレート類および過スクシニレート類
、ＧＭｌ、Ｇｏｌａ、 Ｇｏ１ｂ、 Ｇｒ１ｂを主ガン
グリオシドとして含有しているガングリオシド混合物お
よび特に実施例２に例示した方法により入手した混合物
のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３級ブ
チル、ベンジル、アリル、エトキシカルボニルメチルエ
ステル類、ＧＭｌ、ｃｒＤ、１ＧＤｒｂ、 ＧＴ１ｂを
主ガングリオシドとして含有しているガングリオシド混
合物および特に実施例２に例示した方法により入手した
混合物の非置換アミド、メチルアミド、エチルアミド、
ベンジルアミド、イソプロピルアミド、ジメチルアミド
、ジエチルアミド、ジメチルアミノプロピルアミド、ジ
メチルアミノエチルアミド、エタノールアミド、Ｇ、１
％ＧＤ１ａ１Ｇｏ１ｂ、 Ｇｒ１ｂ を主ガングリオ
シドとして含有しているガングリオシド混合物および特
に実施例２に例示した方法により入手した混合物の過ア
セチレート、過・正ブチリレート、過プロピオニレート
、過マレイニレート、過マロニレート、過スクシニレー
ト誘導体等。
ドＧＭｌ のプロピルエステルガングリオシドＧＭｌ
のインプロピルエステルガングリオシドＧＭｌの正ブチ
ルエステルガングリオシドＧＭｌ のイソブチルエステ
ルガングリオシドＧ Ｍ １ の第３級ブチルエステ
ルガングリオシドＧＭｌ のシクロヘキシルエステルこ
こに列挙したエステル類のがングリオシドＧ＋Ｊｌの代
わりにガングリオシドＧＤ１ｂ を含有している対応す
るエステル 上記に列挙したエステル類のガングリオシドＧＭｌの代
わりにガングリオシドＧＤ１ａを含有しているエステル ここに列挙したエステル類のガングリオシドＧＭ１の代
わりにガングリオシドＧＴｌ ｂを含有しているエステ
ル 上記のエステル類の過アセチレート類 上記のエステル類の過プロピオニレート類上記のエステ
ル類の過・正ブチリレート類上記のエステル類の過マレ
イニレート類上記のエステル類の過マロニレート類 上記のエステル類の過スクシニレート類ガングリオシド
ＧＭ１、ＧＤ１ｂ−’Ｄｌａ−”ｒ１ｂの過アセチレー
ト類 上記と同じガングリオシド類の過プロピオニレート類、
過・正ブチリレート類、過マロニレート類、過スクシニ
レート類および過マレイニレート類 ガングリオシドＧＭ１のアミド ガングリオシドｃｏ１ａのアミド ガングリオシドＧｕ１ｂのアミド ガングリオシドＧＴ１ｂのアミド ガングリオシドＧＭ１、ＧＤ１ｂ％ＧＤ１ａ１ＧＴ１ｂ
のメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミドおよび
同様にジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリンチオモルホリンか
ら誘導されるこれらのガングリオシドのアミド類、およ
びここに示した上記アミド類の過アセチレート類、過プ
ロピオニレート類、過・正ブチリレート類、過マロニレ
ート類、過マレイニレート類および過スクシニレート類
、ＧＭｌ、Ｇｏｌａ、 Ｇｏ１ｂ、 Ｇｒ１ｂを主ガン
グリオシドとして含有しているガングリオシド混合物お
よび特に実施例２に例示した方法により入手した混合物
のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３級ブ
チル、ベンジル、アリル、エトキシカルボニルメチルエ
ステル類、ＧＭｌ、ｃｒＤ、１ＧＤｒｂ、 ＧＴ１ｂを
主ガングリオシドとして含有しているガングリオシド混
合物および特に実施例２に例示した方法により入手した
混合物の非置換アミド、メチルアミド、エチルアミド、
ベンジルアミド、イソプロピルアミド、ジメチルアミド
、ジエチルアミド、ジメチルアミノプロピルアミド、ジ
メチルアミノエチルアミド、エタノールアミド、Ｇ、１
％ＧＤ１ａ１Ｇｏ１ｂ、 Ｇｒ１ｂ を主ガングリオ
シドとして含有しているガングリオシド混合物および特
に実施例２に例示した方法により入手した混合物の過ア
セチレート、過・正ブチリレート、過プロピオニレート
、過マレイニレート、過マロニレート、過スクシニレー
ト誘導体等。
この発明において、例えばＡおよびＢグループの過アセ
チル化体で例示されるガングリオシドの過アセチル化体
のように遊離カルボキシル官能基を有する新規化合物か
ら金属塩を製造することができ、これもまたこの発明の
一部を成す。また三塩基性酸で過アシル化したエステル
類またはアミド類のように遊離酸機能を備えるこの発明
の他の誘導体からも金属塩を製造することができる。さ
らにまた、ガングリオシド誘導体の酸付加によって得ら
れるアミノアルコールのエステルのようなアミン機能を
含んでいる付加塩もこの発明の一部を成す。金属塩のう
ち特に好ましい塩は、治療に使用し得るアルカリ塩およ
びアルカリ土類金属塩類であって、このような塩の例は
、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩または土類金属塩の例としてア
ルミニラム塩等であるが、また同時に、第１級、第２級
または第３級脂肪族、芳香族または複素環式アミン等の
ような有機塩基との塩も好ましく、このようなアミンの
例はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ピ
ペリジン、モルホリン、エフェドリン、フルフリルアミ
ン、コリン、エチレンジアミン、アミノエタノール等で
ある。
チル化体で例示されるガングリオシドの過アセチル化体
のように遊離カルボキシル官能基を有する新規化合物か
ら金属塩を製造することができ、これもまたこの発明の
一部を成す。また三塩基性酸で過アシル化したエステル
類またはアミド類のように遊離酸機能を備えるこの発明
の他の誘導体からも金属塩を製造することができる。さ
らにまた、ガングリオシド誘導体の酸付加によって得ら
れるアミノアルコールのエステルのようなアミン機能を
含んでいる付加塩もこの発明の一部を成す。金属塩のう
ち特に好ましい塩は、治療に使用し得るアルカリ塩およ
びアルカリ土類金属塩類であって、このような塩の例は
、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩または土類金属塩の例としてア
ルミニラム塩等であるが、また同時に、第１級、第２級
または第３級脂肪族、芳香族または複素環式アミン等の
ような有機塩基との塩も好ましく、このようなアミンの
例はメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ピ
ペリジン、モルホリン、エフェドリン、フルフリルアミ
ン、コリン、エチレンジアミン、アミノエタノール等で
ある。
この発明において、酸付加によってガングリオシドと塩
を作り得る酸のうち、特に好ましいのは水素酸であり、
このような酸の例は塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸等
であり、またぎ酸、酢酸またはプロピオン酸、こはく酸
またはマレイン酸等のような最高７個までの炭素原子を
有する低級脂肪酸も好ましい。治療に使用し得ない酸ま
たは塩基でも、新規ガングリオシド誘導体の精製に使用
することができ、この発明の一部を成すものであり、こ
のような例はピクリン酸等である。新規誘導体の遊離型
とそれらの塩との間の密接な関連性に鑑み、この発明明
細書においては特に明示しない場合であっても、当然そ
の両型を包含して考えている。
を作り得る酸のうち、特に好ましいのは水素酸であり、
このような酸の例は塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸等
であり、またぎ酸、酢酸またはプロピオン酸、こはく酸
またはマレイン酸等のような最高７個までの炭素原子を
有する低級脂肪酸も好ましい。治療に使用し得ない酸ま
たは塩基でも、新規ガングリオシド誘導体の精製に使用
することができ、この発明の一部を成すものであり、こ
のような例はピクリン酸等である。新規誘導体の遊離型
とそれらの塩との間の密接な関連性に鑑み、この発明明
細書においては特に明示しない場合であっても、当然そ
の両型を包含して考えている。
この発明の新規ガングリオシド・エステルおよびアミド
類は、一般に無定形の無色または帯灰色の粉末であって
、水および極性溶媒にきわめてよく溶解する。このよう
な溶媒は、例えばメチル、エチルまたはプロピルアルコ
ール等の脂肪族低級アルコール類、アセトン等のケトン
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、またはジオキサンまたは
テトラヒドロフラン等のエーテル類等である。しかし、
水酸基の位置をアシル化した誘導体では水に対する溶解
度がかなり低下し、一方、上記の有機溶媒に対しては増
大する。非経口的適用の溶液剤型の医薬製剤の製造に当
たっては、新規誘導体の親水性または親油性の度合いを
勘案して、その都度最適な溶媒を選択すべきである。
類は、一般に無定形の無色または帯灰色の粉末であって
、水および極性溶媒にきわめてよく溶解する。このよう
な溶媒は、例えばメチル、エチルまたはプロピルアルコ
ール等の脂肪族低級アルコール類、アセトン等のケトン
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、またはジオキサンまたは
テトラヒドロフラン等のエーテル類等である。しかし、
水酸基の位置をアシル化した誘導体では水に対する溶解
度がかなり低下し、一方、上記の有機溶媒に対しては増
大する。非経口的適用の溶液剤型の医薬製剤の製造に当
たっては、新規誘導体の親水性または親油性の度合いを
勘案して、その都度最適な溶媒を選択すべきである。
この発明はまた、前記の新規ガングリオシド誘導体また
は既に公知のガングリオシド誘導体の製造方法をも包含
する。これらの方法は、一方においてはカルボン酸の新
規エステルおよびアミド類の製造および新規アシル誘導
体製造の際の水酸基のアシル化に関して、高酸度試薬を
使用したりまたはどのような方法でもアルカリまたは酸
性加水分解条件下に進行するようなガングリオシドの基
本型を変化させる効果を有する如き方法、またはサツカ
リド部分の水酸基に好ましからぬアルキル化を生じる如
き方法を除き、通常行なわれる既知方法である。他方、
この発明はまた、以下に記載するガングリオシド類の分
子内エステルから出発し、新規および既知エステルの両
者を製造する新規方法から成る。
は既に公知のガングリオシド誘導体の製造方法をも包含
する。これらの方法は、一方においてはカルボン酸の新
規エステルおよびアミド類の製造および新規アシル誘導
体製造の際の水酸基のアシル化に関して、高酸度試薬を
使用したりまたはどのような方法でもアルカリまたは酸
性加水分解条件下に進行するようなガングリオシドの基
本型を変化させる効果を有する如き方法、またはサツカ
リド部分の水酸基に好ましからぬアルキル化を生じる如
き方法を除き、通常行なわれる既知方法である。他方、
この発明はまた、以下に記載するガングリオシド類の分
子内エステルから出発し、新規および既知エステルの両
者を製造する新規方法から成る。
この発明は、エステル型またはアミド型カルボキシル官
能基を有するガングリオシド誘導体の製造と同時に、こ
れら誘導体の水酸基のアシル化誘導体の製造から成るの
で、一方では、遊離ヒドロキシル官能基を有する遊離ガ
ングリオシドおよび既にアシル化されたヒドロキシル官
能基を有するガングリオシドの両者のカルボキシル官能
基を、いずれもこの方法で修飾できる。他方、この方法
は、既にエステル化した誘導体またはアミド誘導体のヒ
ドロキシル官能基をアシル化できる。また、この発明に
よって、カルボキシル官能基を遊離したまま、ヒドロキ
シル官能基だけをアシル化することも可能である。した
がって、この発明においては、ガングリオシドまたはそ
の過アシル化誘導体の一つを、そのカルボキシル基の位
置でエステル化し、またはこれらをアミドに変換し、ま
たはこれらガングリオシド誘導体または遊離カルボキシ
ル官能基を有するガングリオシドの水酸基をアシル化す
る。塩にすることが可能な化合物が１葬られた場合は、
所望によりそれらの塩に変化し得る。
能基を有するガングリオシド誘導体の製造と同時に、こ
れら誘導体の水酸基のアシル化誘導体の製造から成るの
で、一方では、遊離ヒドロキシル官能基を有する遊離ガ
ングリオシドおよび既にアシル化されたヒドロキシル官
能基を有するガングリオシドの両者のカルボキシル官能
基を、いずれもこの方法で修飾できる。他方、この方法
は、既にエステル化した誘導体またはアミド誘導体のヒ
ドロキシル官能基をアシル化できる。また、この発明に
よって、カルボキシル官能基を遊離したまま、ヒドロキ
シル官能基だけをアシル化することも可能である。した
がって、この発明においては、ガングリオシドまたはそ
の過アシル化誘導体の一つを、そのカルボキシル基の位
置でエステル化し、またはこれらをアミドに変換し、ま
たはこれらガングリオシド誘導体または遊離カルボキシ
ル官能基を有するガングリオシドの水酸基をアシル化す
る。塩にすることが可能な化合物が１葬られた場合は、
所望によりそれらの塩に変化し得る。
１、 カルボキシル基のエステル化
カルボキシルエステルを製造する既知方法としては、ガ
ングリオシドＧＭ１およびＧＭ３の既知メチルエステル
の製造に用いられた、前記ジャーナル、オン、リピツド
、リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＬｉｐｉｄＲｅｓ
ｅａｒｃｈ ）、２１巻、６４２〜６４５頁（１９８０
年）の論文記載の方法をあげることができる。この方法
においては、イオン交換体、例えばダウエツクス５０の
ような樹脂の存在下にエステル化すべきアルコールとガ
ングリオシド・カルボキシル基を反応させることにより
ガングリオシド・カルボキシルエステルを得ることがで
きる。同時に分子内エステルを形成することおよび反応
時間が長い（２〜３日）ことから収率は限られている。
ングリオシドＧＭ１およびＧＭ３の既知メチルエステル
の製造に用いられた、前記ジャーナル、オン、リピツド
、リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＬｉｐｉｄＲｅｓ
ｅａｒｃｈ ）、２１巻、６４２〜６４５頁（１９８０
年）の論文記載の方法をあげることができる。この方法
においては、イオン交換体、例えばダウエツクス５０の
ような樹脂の存在下にエステル化すべきアルコールとガ
ングリオシド・カルボキシル基を反応させることにより
ガングリオシド・カルボキシルエステルを得ることがで
きる。同時に分子内エステルを形成することおよび反応
時間が長い（２〜３日）ことから収率は限られている。
６Ｍ３ガングリオシドのメチルエステルの製造にも同じ
方法か用いられている〔メンッズ、オン、エンチモロジ
−（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ）、
５０巻、１３７〜１４０頁（１９７８年）、前出〕。こ
の種の部分エステル化は、仮に樹脂が存在しなくても収
率は低いが明瞭に行なわれる。ダウエックス５０樹脂以
外にも、既述の如く一般に存在し、特に塩の形、とりわ
けナトリウム塩として抽出されるガングリオシドを遊離
ガングリオシドに変換し得る機能を有する酸性イオン交
換体も使用できる。
方法か用いられている〔メンッズ、オン、エンチモロジ
−（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ）、
５０巻、１３７〜１４０頁（１９７８年）、前出〕。こ
の種の部分エステル化は、仮に樹脂が存在しなくても収
率は低いが明瞭に行なわれる。ダウエックス５０樹脂以
外にも、既述の如く一般に存在し、特に塩の形、とりわ
けナトリウム塩として抽出されるガングリオシドを遊離
ガングリオシドに変換し得る機能を有する酸性イオン交
換体も使用できる。
このガングリオシド塩を遊離ガングリオシドへ変換する
操作は、ここに記載する他のすべての通常方法にも好適
であり、アミド製造のようなカルボキシル官能基の官能
性の修飾にも好適である。然し、上記論文に記載の最も
よい方法は、ダウニック、１．−５０ＷＸ８ （１００
〜２００メツシ４、Ｈ型）のような樹脂上に所望のアル
コールのアルコール溶液を通過させ、その溶出液を対応
するジアゾメタンおよび同じアルコール中で処理するこ
とにより、ガングリオシド中に存在する１個または複数
のカルボキシルをエステル化することにある。
操作は、ここに記載する他のすべての通常方法にも好適
であり、アミド製造のようなカルボキシル官能基の官能
性の修飾にも好適である。然し、上記論文に記載の最も
よい方法は、ダウニック、１．−５０ＷＸ８ （１００
〜２００メツシ４、Ｈ型）のような樹脂上に所望のアル
コールのアルコール溶液を通過させ、その溶出液を対応
するジアゾメタンおよび同じアルコール中で処理するこ
とにより、ガングリオシド中に存在する１個または複数
のカルボキシルをエステル化することにある。
特殊例として、メタノールおよびジアゾメタンを使用し
、この方法で処理することによりガングリオシドＧＭ１
および０ｗ３のエステルが好収量で製造されたことが記
載されている。
、この方法で処理することによりガングリオシドＧＭ１
および０ｗ３のエステルが好収量で製造されたことが記
載されている。
ガングリオシド・カルボキシルエステルのもう１つの良
好な製造方法は、ガングリオシドの金属塩をエーテル化
剤で処理することにある。アルカリ塩またはアルカリ土
類金属塩が使用されるが、他の金属塩でも使用できる。
好な製造方法は、ガングリオシドの金属塩をエーテル化
剤で処理することにある。アルカリ塩またはアルカリ土
類金属塩が使用されるが、他の金属塩でも使用できる。
エーテル化剤としては、文献既知のものをそのまま使用
できるが、特に各種無機酸または有機スルホン酸、例え
ば水素酸のエステル類を使用できる。換言すればメチル
またはエチルヨージッド等のようなハロゲン化炭化水素
等、または炭化水素類の中性または酸性サルフェート、
スルフイツト、カルボネート、シリケート、ホスフィツ
トまたは炭化水素スルホネート等であって、このような
例はベンゼンスルホン酸メチルまたはｐ−トルエンスル
ホン酸メチルまたはクロロスルホン酸メチルまたはエチ
ル等である。この反応は、好ましくはカルボキシル基に
導入すべきアルキル基に対応するアルコールのような好
適な溶媒中で遂行することができるが、またジオキサン
またはジメチルスルホキシドのようなケトンまたはエー
テル等の如き非極性溶媒も使用できる。
できるが、特に各種無機酸または有機スルホン酸、例え
ば水素酸のエステル類を使用できる。換言すればメチル
またはエチルヨージッド等のようなハロゲン化炭化水素
等、または炭化水素類の中性または酸性サルフェート、
スルフイツト、カルボネート、シリケート、ホスフィツ
トまたは炭化水素スルホネート等であって、このような
例はベンゼンスルホン酸メチルまたはｐ−トルエンスル
ホン酸メチルまたはクロロスルホン酸メチルまたはエチ
ル等である。この反応は、好ましくはカルボキシル基に
導入すべきアルキル基に対応するアルコールのような好
適な溶媒中で遂行することができるが、またジオキサン
またはジメチルスルホキシドのようなケトンまたはエー
テル等の如き非極性溶媒も使用できる。
この発明の特徴であるガングリオシド・エステルの新規
製造方法は、この発明の新規ガングリオシドの製造と既
知エステルの製造の双方に使用することかでき、この方
法はガングリオシドの分子内エステルを、所望のアルコ
ールとその対応するアルコラートの１つとの混合物で処
理することから成る。この反応はそのアルコールの対応
する沸点温度で遂行できる。それより低い温度を用いる
こともできるが、その場合は反応時間はそれに応じて延
長する。また、著しい好収量と短い反応時間を断念する
なら、分子内エステルをそれに関連゛ のあるアルコー
ルだけで好ましくは同じ沸点温度で処理することも可能
である。分子内エステルは、例えば前記のベルギー特許
第８９４０２４号および米国特許第４，４７６，１１９
号に記載されている。
製造方法は、この発明の新規ガングリオシドの製造と既
知エステルの製造の双方に使用することかでき、この方
法はガングリオシドの分子内エステルを、所望のアルコ
ールとその対応するアルコラートの１つとの混合物で処
理することから成る。この反応はそのアルコールの対応
する沸点温度で遂行できる。それより低い温度を用いる
こともできるが、その場合は反応時間はそれに応じて延
長する。また、著しい好収量と短い反応時間を断念する
なら、分子内エステルをそれに関連゛ のあるアルコー
ルだけで好ましくは同じ沸点温度で処理することも可能
である。分子内エステルは、例えば前記のベルギー特許
第８９４０２４号および米国特許第４，４７６，１１９
号に記載されている。
アルコラートとしては、好ましくはアルカリ金属アルコ
ラートが使用され、特にナトリウム・アルコラートが使
用される。
ラートが使用され、特にナトリウム・アルコラートが使
用される。
２、アミド類の製造
この発明における新規ガングリオシド−アミドは、既知
の方法をそのまま適用することによって製造でき、特に
下記の方法で製造できる。
の方法をそのまま適用することによって製造でき、特に
下記の方法で製造できる。
ａ）ガングリオシドの分子内エステルをアンモニアまた
はアミン類と反応する。
はアミン類と反応する。
ｂ）ガングリオシドのカルボキシルエステルをアンモニ
アまたはアミン類と反応する。
アまたはアミン類と反応する。
Ｃ）ガングリオシド酸を、アンモニアまたはアミンで活
性化したカルボキシル基と反応する。
性化したカルボキシル基と反応する。
反応ａ）に関しては、ガングリオシドＧＭ３の製造の場
合に既述した（前記参照）が、溶媒の存在または存在な
しに、ガングリオシドの分子内エステルを、目的とする
アミドを製造し得るアミンと直接処理することによって
行なわれる。反応は、−５〜１０°Ｃのように極めて低
い温度でも行なうことかできるが、室温またはそれ以上
の温度で行なうことが好ましく、例えば３０〜１２０℃
の温度で行なわれる。溶媒としては、ケトン類、芳香族
炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等が使用でき
る。
合に既述した（前記参照）が、溶媒の存在または存在な
しに、ガングリオシドの分子内エステルを、目的とする
アミドを製造し得るアミンと直接処理することによって
行なわれる。反応は、−５〜１０°Ｃのように極めて低
い温度でも行なうことかできるが、室温またはそれ以上
の温度で行なうことが好ましく、例えば３０〜１２０℃
の温度で行なわれる。溶媒としては、ケトン類、芳香族
炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等が使用でき
る。
反応ｂ）は、反応ａ）に記載の条件で好ましく行なわれ
る。この発明に記載のエステル以外にも、フェノールと
のエステルのような他のエステルも使用できる。
る。この発明に記載のエステル以外にも、フェノールと
のエステルのような他のエステルも使用できる。
Ｃ）の反応におけるカルボキシル基の活性化は、ペプチ
ド化学で使用される既知の方法をそのま＼使用できるが
、但し、ガングリオシド分子の分解を起こすような過度
に酸性または塩基性となる条件を含む方法は除外する。
ド化学で使用される既知の方法をそのま＼使用できるが
、但し、ガングリオシド分子の分解を起こすような過度
に酸性または塩基性となる条件を含む方法は除外する。
例えばもし、出発ガングリオシドがナトリウム塩の形で
ある場合は、ダウニック（Ｄｏｗｅｘ ）型のイオン交
換樹脂またはその他のイオン交換体でこの塩を処理する
ことが好ましい。例えば、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、ベンジルイソプロピルカルポジイミドまたはベン
ジルエチルカルボジイミド等のようなカルボジイミド類
の存在下に縮合する方法、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在下に縮合する方法またはＮ、ｄ−カルボニ
ルジイミダゾールの存在下に縮合する方法が使用できる
。
ある場合は、ダウニック（Ｄｏｗｅｘ ）型のイオン交
換樹脂またはその他のイオン交換体でこの塩を処理する
ことが好ましい。例えば、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、ベンジルイソプロピルカルポジイミドまたはベン
ジルエチルカルボジイミド等のようなカルボジイミド類
の存在下に縮合する方法、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールの存在下に縮合する方法またはＮ、ｄ−カルボニ
ルジイミダゾールの存在下に縮合する方法が使用できる
。
３、水酸基のアシル化
サツカリド（糖類）、シアル酸部分およびセラミドの水
酸基のアシル化は、既知の方法をそのまま適用すること
ができ、例えば、好ましくはピリジンまたはコリン等の
ような第３級塩基の存在下に酸ハロゲン化物または酸無
水物をアシル化に使用することによりアシル化できる。
酸基のアシル化は、既知の方法をそのまま適用すること
ができ、例えば、好ましくはピリジンまたはコリン等の
ような第３級塩基の存在下に酸ハロゲン化物または酸無
水物をアシル化に使用することによりアシル化できる。
反応は、室温のような低温度に酸無水物のような酸誘導
体を放置して極めて長時間（例えば１２〜２４時間）反
応することにより遂行でき、あるいは５０〜１００°Ｃ
のやや高い温度で、短時間反応することによっても遂行
できる。
体を放置して極めて長時間（例えば１２〜２４時間）反
応することにより遂行でき、あるいは５０〜１００°Ｃ
のやや高い温度で、短時間反応することによっても遂行
できる。
またこの発明は、新規誘導体の製造方法に関し、方法の
如何なる点ででも中断し、またはある中間体化合物から
製造を開始して、残りの段階を遂行し、またはもとの出
発物質を形成するようないかなる変法もすべて包含して
いる。
如何なる点ででも中断し、またはある中間体化合物から
製造を開始して、残りの段階を遂行し、またはもとの出
発物質を形成するようないかなる変法もすべて包含して
いる。
実施例１
ガングリオシドＧ１１１１．のメチルエステルガングリ
オノドＧＭ、の分子内エステル５ｇ（３２７ｍＭ）をメ
チレンクロリドおよびメタノールのｊＢ−／Ｉ（混合物
（４，： Ｉ ） ２００ 、、ＹＱに溶解する。叫／
にメタノール５０＋ｚ（７に溶解しｌこナトリウム・メ
ヂラー１−１７６ ｍｙ（３，２７ｍＭ）をこれに加え
、この、昆合物を２時間還流・ｌ−ろ。反応の終末時に
、タウェノシス（Ｄｏｗｅｘ）Ａ Ｇ ５０ Ｘ ８無
水樹脂（−Ｉ］型）で混合物を中和し、樹脂は濾過して
除去し、メタノールで洗滌し、溶液を蒸発乾固・ｒる。
オノドＧＭ、の分子内エステル５ｇ（３２７ｍＭ）をメ
チレンクロリドおよびメタノールのｊＢ−／Ｉ（混合物
（４，： Ｉ ） ２００ 、、ＹＱに溶解する。叫／
にメタノール５０＋ｚ（７に溶解しｌこナトリウム・メ
ヂラー１−１７６ ｍｙ（３，２７ｍＭ）をこれに加え
、この、昆合物を２時間還流・ｌ−ろ。反応の終末時に
、タウェノシス（Ｄｏｗｅｘ）Ａ Ｇ ５０ Ｘ ８無
水樹脂（−Ｉ］型）で混合物を中和し、樹脂は濾過して
除去し、メタノールで洗滌し、溶液を蒸発乾固・ｒる。
残渣をメチレンタロリド７／メタノール（１：１）５０
５＋ｉ２て回収しこれをアセトン２５０ｚｉ２に注入す
ることにより一ζ反応生成物を沈澱すｔ！”） 、、Ｉ
ｌｌ生成物（４、９ｙ）４ 、ｙυノロ７１；ルム／メ
タノール／イソプロパツール／２％炭酸）２ンモニウム
液（１１・ｌｏ：８２０：１８０：１＝ＩＯ）の混合溶
媒を使用しｆｉ０１１メルク（Ｍｅｒｃｋ’＋ノリ力ゲ
ルて行っＡ装用高速液体クロマトクラフで−にかけ精製
する。精製画分を集めて、に発乾固し、残７１’ｊ、を
クロロホルム／メタノール（１：ｌＮ５．０に溶解し、
これにアセトン７５ｍＱを用いることによＱ ！＋Ｅ
１１物か沈澱するっこの生成物はカングリオノｌ”ＧＭ
Ｉのメチルエステルである。収量４．２９゜ＫＢｒベレ
ット法によるＩＲスペクトル分針で１７５０ｃｆｆ−’
に典型的なエステルの吸収帯が認められろ４．クロロホ
ルム／メタノール１０３％ＣａＣ＆ｔ（５５：４５：１
０）を使用したシリカゲル・プレート」二のクロマトグ
ラフィーを行い１−Ｊレリッヒ試薬で測定しくＲｒ値０
．７２）、この生成物は単一化合物でうり、出発物質と
して使用した分子内エステル（Ｒｒ値０．７５）および
ガングリオシドＧ〜＋、（ＲＩ’ｆａＯ，６５）を全く
含有していないことか１’Ｊｌ明する。ＮａｔＣＯｓの
０．ＩＮ溶液で６０℃、１時間処理することにより、エ
ステル結合が開裂し、乙との生成物ＧＭ、か得られる。
５＋ｉ２て回収しこれをアセトン２５０ｚｉ２に注入す
ることにより一ζ反応生成物を沈澱すｔ！”） 、、Ｉ
ｌｌ生成物（４、９ｙ）４ 、ｙυノロ７１；ルム／メ
タノール／イソプロパツール／２％炭酸）２ンモニウム
液（１１・ｌｏ：８２０：１８０：１＝ＩＯ）の混合溶
媒を使用しｆｉ０１１メルク（Ｍｅｒｃｋ’＋ノリ力ゲ
ルて行っＡ装用高速液体クロマトクラフで−にかけ精製
する。精製画分を集めて、に発乾固し、残７１’ｊ、を
クロロホルム／メタノール（１：ｌＮ５．０に溶解し、
これにアセトン７５ｍＱを用いることによＱ ！＋Ｅ
１１物か沈澱するっこの生成物はカングリオノｌ”ＧＭ
Ｉのメチルエステルである。収量４．２９゜ＫＢｒベレ
ット法によるＩＲスペクトル分針で１７５０ｃｆｆ−’
に典型的なエステルの吸収帯が認められろ４．クロロホ
ルム／メタノール１０３％ＣａＣ＆ｔ（５５：４５：１
０）を使用したシリカゲル・プレート」二のクロマトグ
ラフィーを行い１−Ｊレリッヒ試薬で測定しくＲｒ値０
．７２）、この生成物は単一化合物でうり、出発物質と
して使用した分子内エステル（Ｒｒ値０．７５）および
ガングリオシドＧ〜＋、（ＲＩ’ｆａＯ，６５）を全く
含有していないことか１’Ｊｌ明する。ＮａｔＣＯｓの
０．ＩＮ溶液で６０℃、１時間処理することにより、エ
ステル結合が開裂し、乙との生成物ＧＭ、か得られる。
実施例２
うじの脳組織から抽出することによるガングリオノド混
合物（ＧＡ混合物）およびその対応する分−ｒ内エステ
ル混合物の製造（以下の諸実施例に使動物から摘出した
うじの脳皮質をりん酸ψｉ＋ｉ ｌｔ々（＋）ＩＩ ６
、８ ）４ドζホ七ノ不−ト化する。テトラヒ！〜Ｉ
：Ｉフラン６容量をこれに加え、得られた混合物を遠心
°４°ろ。上清をテトラヒドロフランで２回再抽出する
。逮心後、エチルエーテルで非極性物質を分岐除去し、
水−テトラヒドロフラン層を、５０％エタノールで平衡
化したイオン交換カラトに導入する。カラムからの溶出
液に水酸化バリウムと・１容がの水冷エタノールを加え
る。
合物（ＧＡ混合物）およびその対応する分−ｒ内エステ
ル混合物の製造（以下の諸実施例に使動物から摘出した
うじの脳皮質をりん酸ψｉ＋ｉ ｌｔ々（＋）ＩＩ ６
、８ ）４ドζホ七ノ不−ト化する。テトラヒ！〜Ｉ
：Ｉフラン６容量をこれに加え、得られた混合物を遠心
°４°ろ。上清をテトラヒドロフランで２回再抽出する
。逮心後、エチルエーテルで非極性物質を分岐除去し、
水−テトラヒドロフラン層を、５０％エタノールで平衡
化したイオン交換カラトに導入する。カラムからの溶出
液に水酸化バリウムと・１容がの水冷エタノールを加え
る。
冷所条件下に１８時間おいた後、沈澱を採取し、水に溶
解後、塩酸で微に酸性にする。このようにして得た溶液
を透析し、凍結乾燥する。この時点での収ｔ【は、使用
した神経組織１ｇ当たり粗ガングリオシド混合物約０
、６ ｍｙである。凍結乾燥品粉末をクロロホルム−メ
タノール（２：ｌ）の３０容量に分散させ、得られた溶
液を濾液が完全に透明となるまで濾過し、０．８８％塩
化カリウム水溶ＫｊＬ０．２容量を加えて、分離する。
解後、塩酸で微に酸性にする。このようにして得た溶液
を透析し、凍結乾燥する。この時点での収ｔ【は、使用
した神経組織１ｇ当たり粗ガングリオシド混合物約０
、６ ｍｙである。凍結乾燥品粉末をクロロホルム−メ
タノール（２：ｌ）の３０容量に分散させ、得られた溶
液を濾液が完全に透明となるまで濾過し、０．８８％塩
化カリウム水溶ＫｊＬ０．２容量を加えて、分離する。
上層を分取し、透析し、凍結乾燥する。最終収量は、編
組＆１１ｇ当たり、精製ガングリオシド混合物約０ 、
３ ｍｇである。
組＆１１ｇ当たり、精製ガングリオシド混合物約０ 、
３ ｍｇである。
ｉ記の方法にしたかりて得られた混合物５ｇをｏＭｓｏ
５０＊１２に溶解する。スチレン型無水樹脂（スルホン
酸）（５０〜１００メツンユ、Ｈ型）４９をこの混合物
に加え、このようにして得た系を３０分間室温で攪拌す
る。イオン交換樹脂による二Ｑう処理で、塩になってい
るカルボキシル基はすべて変換される。変換の完了は、
原子吸光法のよ−〕１π好適な物理的分析方法によって
確認する。ついて、荀（１指を吸引−ご過し、濾液をジ
ノタロへキノルカルポノイミド１．５９で処理して、さ
らに１時間静置する。沈澱したノシクロヘキンル尿素を
濾過して除去し、濾液をアセトンｌ００１１Ｑで処理す
ることにより、生成したガングリオシドの分子内エステ
ルの沈澱を生じる。
５０＊１２に溶解する。スチレン型無水樹脂（スルホン
酸）（５０〜１００メツンユ、Ｈ型）４９をこの混合物
に加え、このようにして得た系を３０分間室温で攪拌す
る。イオン交換樹脂による二Ｑう処理で、塩になってい
るカルボキシル基はすべて変換される。変換の完了は、
原子吸光法のよ−〕１π好適な物理的分析方法によって
確認する。ついて、荀（１指を吸引−ご過し、濾液をジ
ノタロへキノルカルポノイミド１．５９で処理して、さ
らに１時間静置する。沈澱したノシクロヘキンル尿素を
濾過して除去し、濾液をアセトンｌ００１１Ｑで処理す
ることにより、生成したガングリオシドの分子内エステ
ルの沈澱を生じる。
分子内エステル混合物の収量は１１．６ｙ（理論値の約
９０〜９５％）分子内エステル１洗導体の存在は赤り本
線吸収スペクトルによって確認後、さらに薄層クロマト
グラフィーで確かめろ。［（［スペクトル分Ｈ？（Ｋ［
３ｒｉ去）エステル化しノニラクトン結合により１７５
０ｃｌ−’に吸収帯を生じる。薄層クロマトグラフィー
、シリカゲル平板を用いる。展開溶媒： ＣＨＧ １２
３／ ＭｅＯＨ／ ０ 、３％ＣａＣＣ＆３（５５４５
：１０、ｖ／ｖ／ｖ）。分子内エステル混合物のＲｒ値
は０．７〜０．８５である。最終生成物のＲｒ値は、出
発混合物質のＲｒ値より大きい。したかりてクロマトグ
ラフィーの結果は出発物質か存在していないことを示し
ている。Ｎ ａｔ ＣＯ３の０１％溶液で６０℃、１時
間処理−４−ろことにより、エステル結合か開裂１２、
最−ＩＪの出発ガングリオノド混合物が得られろ。
９０〜９５％）分子内エステル１洗導体の存在は赤り本
線吸収スペクトルによって確認後、さらに薄層クロマト
グラフィーで確かめろ。［（［スペクトル分Ｈ？（Ｋ［
３ｒｉ去）エステル化しノニラクトン結合により１７５
０ｃｌ−’に吸収帯を生じる。薄層クロマトグラフィー
、シリカゲル平板を用いる。展開溶媒： ＣＨＧ １２
３／ ＭｅＯＨ／ ０ 、３％ＣａＣＣ＆３（５５４５
：１０、ｖ／ｖ／ｖ）。分子内エステル混合物のＲｒ値
は０．７〜０．８５である。最終生成物のＲｒ値は、出
発混合物質のＲｒ値より大きい。したかりてクロマトグ
ラフィーの結果は出発物質か存在していないことを示し
ている。Ｎ ａｔ ＣＯ３の０１％溶液で６０℃、１時
間処理−４−ろことにより、エステル結合か開裂１２、
最−ＩＪの出発ガングリオノド混合物が得られろ。
得られたガングリオシド混合物は、けい酸カラムを用い
、メタ、！−ルークロロホルムの混合液で８出すること
により、実質的に純粋なガングリオシド（「発明の背景
および分！ｌ！Ｆ ｊの項で説明）に相当する各部分に
分別することができる。この方法で得られた平均的構成
は、ガングリオノドＧＤｌａ約４０％、ガングリオシド
ＧＭ、２１％、ガングリオシドＧｔ、ｂ１９％およびガ
ングリオシドＧＤ１ｂ１６％である。
、メタ、！−ルークロロホルムの混合液で８出すること
により、実質的に純粋なガングリオシド（「発明の背景
および分！ｌ！Ｆ ｊの項で説明）に相当する各部分に
分別することができる。この方法で得られた平均的構成
は、ガングリオノドＧＤｌａ約４０％、ガングリオシド
ＧＭ、２１％、ガングリオシドＧｔ、ｂ１９％およびガ
ングリオシドＧＤ１ｂ１６％である。
１、！ｉｍ例：３
カッ′７１１オツド混音物のメチルエステル混合物カン
グリオノド、混合物（実施例２に記載のようにうじの脳
組織から抽出によって得られた乙の）、７）分子内エス
テル５ｇをメチレンクロリドおよびメタノール４：１の
無水混合液２００ａＱに溶解ずｔ、１．、 ｊｊｉ（水
メタノール５０１１１（２にｌ８解したナトリウム・メ
チラート３１８．ｌ！９（５，８６ｍＭ）をこれに加え
、この混合物を２時間還流する。以下、実施例１に記載
のよつに行い、粗反応生成物を分離する（４９％）１．
ついで、この粗製物を、セフアデックス・ｌ） Ｄ Ａ
ＥアセテートＡ−２で、溶媒としてクロ（Ｉホルム／
メタノール／水（３０・６０８）の混合液を使用するク
ロマトグラフィーにより精製する。
グリオノド、混合物（実施例２に記載のようにうじの脳
組織から抽出によって得られた乙の）、７）分子内エス
テル５ｇをメチレンクロリドおよびメタノール４：１の
無水混合液２００ａＱに溶解ずｔ、１．、 ｊｊｉ（水
メタノール５０１１１（２にｌ８解したナトリウム・メ
チラート３１８．ｌ！９（５，８６ｍＭ）をこれに加え
、この混合物を２時間還流する。以下、実施例１に記載
のよつに行い、粗反応生成物を分離する（４９％）１．
ついで、この粗製物を、セフアデックス・ｌ） Ｄ Ａ
ＥアセテートＡ−２で、溶媒としてクロ（Ｉホルム／
メタノール／水（３０・６０８）の混合液を使用するク
ロマトグラフィーにより精製する。
合わ己゛ノニ中性画分を蒸発さＵ・、水で透析し、＋Ｉ
ｉ度Ｆ、４ Ｑ乾固する。残渣をクロロホルム／メタノ
ール（１：１）１５村に溶解し、アセトン７５１＋１２
で生成物を沈澱さけろ。収量４３９゜（Ｒスペクトル分
１（ＫＢｒ）ては１７５０ｃｍ−’にエステル結合の典
ＩＦｌｊ的な吸収を認めた。実施例！に記載の如く行つ
ｆニクロマトグラフィーでは、生成物はＲｒ値０７２〜
０．８５を示し、カングリオノドのメチルエステル混合
物であることか判明した（ガングリオノド混合物の［也
「値は０２〜０．７）。
ｉ度Ｆ、４ Ｑ乾固する。残渣をクロロホルム／メタノ
ール（１：１）１５村に溶解し、アセトン７５１＋１２
で生成物を沈澱さけろ。収量４３９゜（Ｒスペクトル分
１（ＫＢｒ）ては１７５０ｃｍ−’にエステル結合の典
ＩＦｌｊ的な吸収を認めた。実施例！に記載の如く行つ
ｆニクロマトグラフィーでは、生成物はＲｒ値０７２〜
０．８５を示し、カングリオノドのメチルエステル混合
物であることか判明した（ガングリオノド混合物の［也
「値は０２〜０．７）。
エステル交換か完全であることは、Ｎ ａｔ ＣＯ３の
０、ＩＮ溶液で６０℃、１時間処理してすべてのエステ
ルの開裂を起こした後、遊離したメチルアルコールを定
量的「ヘッド・スペース」ガスクロマトグラフィーにか
けて得られろアルコキノ基ノアル酸基の分子比とネベン
ネルホルムのＮ−アセチルノイラミン酸測定法から測定
することにより確認することができろ。
０、ＩＮ溶液で６０℃、１時間処理してすべてのエステ
ルの開裂を起こした後、遊離したメチルアルコールを定
量的「ヘッド・スペース」ガスクロマトグラフィーにか
けて得られろアルコキノ基ノアル酸基の分子比とネベン
ネルホルムのＮ−アセチルノイラミン酸測定法から測定
することにより確認することができろ。
実施例４
ガングリオシドＧ Ｍ Ｉのエチルエステル実施例１の
メチルエステルを得る方法と同様の方法により、但し、
メチルアルコールおよびナトリウム・メチラートの代イ
つりにエチルアルコールｊ５よびナトリウム・エチラー
トを使用し、また実施例１と同モル量の分子内エステル
およびエチラ−ｆ４ｔを使用して、Ｇ Ｍ Ｈのエチル
エステルを製造し、分離する。ダウエックス（Ｄｏｗｅ
ｘ）樹脂をエチルアルコールで洗滌し、濾過した物質を
蒸発することによって得た残渣を、メチレンクロリド／
エタノール（１：１）５０ｘＱに溶解オろ。粗生成物（
、・）収ｈｔは４．９！／でｊ５る。精製ら実施例１と
同様にＬで行う。精製した〇 Ｍ ｌガングリオノド・
エチルエステルの収量は４，３９゜実施例Ｉの方法と同
（、トにして′、Ｌ、：施しｆこ生成物のりＣ７７トグ
ラフイー分）ｊてで、Ｒｃ値０８の単一化合物の６・Ｃ
七を示し、Ｇ〜１、カングリオノドおよびその分子内エ
ステル（Ｉ（自１市、′Ｌそイ′１どれ０６５および０
．７５）は（７：在しなＬ）ことθ・１′４１明する。
メチルエステルを得る方法と同様の方法により、但し、
メチルアルコールおよびナトリウム・メチラートの代イ
つりにエチルアルコールｊ５よびナトリウム・エチラー
トを使用し、また実施例１と同モル量の分子内エステル
およびエチラ−ｆ４ｔを使用して、Ｇ Ｍ Ｈのエチル
エステルを製造し、分離する。ダウエックス（Ｄｏｗｅ
ｘ）樹脂をエチルアルコールで洗滌し、濾過した物質を
蒸発することによって得た残渣を、メチレンクロリド／
エタノール（１：１）５０ｘＱに溶解オろ。粗生成物（
、・）収ｈｔは４．９！／でｊ５る。精製ら実施例１と
同様にＬで行う。精製した〇 Ｍ ｌガングリオノド・
エチルエステルの収量は４，３９゜実施例Ｉの方法と同
（、トにして′、Ｌ、：施しｆこ生成物のりＣ７７トグ
ラフイー分）ｊてで、Ｒｃ値０８の単一化合物の６・Ｃ
七を示し、Ｇ〜１、カングリオノドおよびその分子内エ
ステル（Ｉ（自１市、′Ｌそイ′１どれ０６５および０
．７５）は（７：在しなＬ）ことθ・１′４１明する。
実施例１記載と同様なＮＸＩ、ＣＯｌによる加水分解で
、ガングリオノＦ’ Ｇ Ｍ ｌか生；戊子ろ。Ｉｎス
ペクトル分鼾（Ｋ［３ｒ？Ｊ２）により１７５０ｃｍ−
’に典型的なエステルの吸収帯を認めろ。
、ガングリオノＦ’ Ｇ Ｍ ｌか生；戊子ろ。Ｉｎス
ペクトル分鼾（Ｋ［３ｒ？Ｊ２）により１７５０ｃｍ−
’に典型的なエステルの吸収帯を認めろ。
号ｊＩ＆例５
ツノンクリオノド混合物のエチルエステル混合物実施例
３のメチルエステル混合物を得る方法と同様の方法によ
り、但し、エチルアルコールお上ひナトリ「ンム・メチ
ラートの代わりにＪ“、チルアルコールおよびナトリウ
ム・エチラートを使用し、分子内エステル混合物５９お
よびナトリウム・エチラート３１８ｍ９（５，８６ｍＭ
）を使用してエチルエステル混合物を製造し、分離する
。
３のメチルエステル混合物を得る方法と同様の方法によ
り、但し、エチルアルコールお上ひナトリ「ンム・メチ
ラートの代わりにＪ“、チルアルコールおよびナトリウ
ム・エチラートを使用し、分子内エステル混合物５９お
よびナトリウム・エチラート３１８ｍ９（５，８６ｍＭ
）を使用してエチルエステル混合物を製造し、分離する
。
ダウエックス樹脂の洗滌はエチルアルコールて？テい、
濾過した物質を蒸発することによ−て得ｆ−残澄を、り
ａａホ／ｌ／ ｌｚ ／ エタ／−ル（１： Ｉ ）５
０．ｙ＆に溶解ケる。、ｆｉｌ生我物の収量は４．９９
てｄ５ろ、精製ら実施例３と同様にして行う。精製しｆ
エステルエステル混合物の収量は４５９゜ＩＲスベタト
ル分近（ＫＢｒ法）によりＩ ７５０ｃ、ｗ−’に典型
的１６ エステルの吸収帯を認めろ。、凋整しｌ二てＪ
）クロロホルム／メタノール／ＩＭ水酸化テ°トラメチ
ルア／モニウム（５５：４５・１０）溶液を使１ｒｌ
Ｌ、エールリッヒ試薬でＨ１１１定するソリカゲル乎１
反タロマドタラフィーを行い、この生成物は０５０〜０
７５の＋ｕｌｐＲを示す（ガングリオノド混合物では０
２０〜０．６０）＞ 完全なエステル交換は実施例３に記載の方法と同（、η
の方法て証明オろ。
濾過した物質を蒸発することによ−て得ｆ−残澄を、り
ａａホ／ｌ／ ｌｚ ／ エタ／−ル（１： Ｉ ）５
０．ｙ＆に溶解ケる。、ｆｉｌ生我物の収量は４．９９
てｄ５ろ、精製ら実施例３と同様にして行う。精製しｆ
エステルエステル混合物の収量は４５９゜ＩＲスベタト
ル分近（ＫＢｒ法）によりＩ ７５０ｃ、ｗ−’に典型
的１６ エステルの吸収帯を認めろ。、凋整しｌ二てＪ
）クロロホルム／メタノール／ＩＭ水酸化テ°トラメチ
ルア／モニウム（５５：４５・１０）溶液を使１ｒｌ
Ｌ、エールリッヒ試薬でＨ１１１定するソリカゲル乎１
反タロマドタラフィーを行い、この生成物は０５０〜０
７５の＋ｕｌｐＲを示す（ガングリオノド混合物では０
２０〜０．６０）＞ 完全なエステル交換は実施例３に記載の方法と同（、η
の方法て証明オろ。
１〜’＋１！！ｉシｌｌ ｌｉ
力／ＩｔｌｌオツドＧ１１４１Ｊ）イノ７′ロビルエス
テル”旧例Ｉ Ｊ）メチルエステルを得ろが、プ、と同
様のツノ法１こより、但し、メチルアルコールおよびナ
ト１、ｌｒ“）−１、・メチラート、）代わ′２にイ゛
ノブＣＩピルアルコール１″ｊ上びナトリウム・イソブ
〔Ｊビラートを使１１１シ、まｆ−実施例１と同モル遺
の分−１１内エステル１、Ｌひ（、）プロピラード量を
使用して、この誘導法・２製造し、分離する。ダウエ・
・ｌタス樹脂の洗滌・全イソプロピルアルコールで行い
、ＩＩＢ過した物質・！味発オろことによって得た残渣
を、メチレンク・、７＋１１・／イソプロパツール（１
：Ｉ）５０ｍｇに溶解・（゛ろ。＋ｌｌ’Ｌ：成物の収
量は・１．９９である。精製６実１１＠例１と固唾にし
て行う。精製しｆこＧＭ、ガングリオノド・イソプロピ
ルエステルの収１ｄは１１．２９゜実迩例１の方法と同
様にして実施した生成物のりａマドグラフィー分析で、
ｒｔｒｔ直０．８５の単一化合物の年産を示し、ＧＭ、
ガングリオシドおよびその分子内エステルは存在しない
ことか判明する３実施例■の記載と同様なＮａｔＣＯ３
による加水分解によ−）でガノクリオノＦ’ Ｇ ｙ
＋か生１戊（、ｌ−Ｉ ｎスペクトル分υＦ（Ｋ１３ｒ
／Ｉｌ、）に、ノ；す、ｌ ７５０ｃｚ２’に典型的な
エステルの吸収帯を認ｙ）ろ。
テル”旧例Ｉ Ｊ）メチルエステルを得ろが、プ、と同
様のツノ法１こより、但し、メチルアルコールおよびナ
ト１、ｌｒ“）−１、・メチラート、）代わ′２にイ゛
ノブＣＩピルアルコール１″ｊ上びナトリウム・イソブ
〔Ｊビラートを使１１１シ、まｆ−実施例１と同モル遺
の分−１１内エステル１、Ｌひ（、）プロピラード量を
使用して、この誘導法・２製造し、分離する。ダウエ・
・ｌタス樹脂の洗滌・全イソプロピルアルコールで行い
、ＩＩＢ過した物質・！味発オろことによって得た残渣
を、メチレンク・、７＋１１・／イソプロパツール（１
：Ｉ）５０ｍｇに溶解・（゛ろ。＋ｌｌ’Ｌ：成物の収
量は・１．９９である。精製６実１１＠例１と固唾にし
て行う。精製しｆこＧＭ、ガングリオノド・イソプロピ
ルエステルの収１ｄは１１．２９゜実迩例１の方法と同
様にして実施した生成物のりａマドグラフィー分析で、
ｒｔｒｔ直０．８５の単一化合物の年産を示し、ＧＭ、
ガングリオシドおよびその分子内エステルは存在しない
ことか判明する３実施例■の記載と同様なＮａｔＣＯ３
による加水分解によ−）でガノクリオノＦ’ Ｇ ｙ
＋か生１戊（、ｌ−Ｉ ｎスペクトル分υＦ（Ｋ１３ｒ
／Ｉｌ、）に、ノ；す、ｌ ７５０ｃｚ２’に典型的な
エステルの吸収帯を認ｙ）ろ。
実施例７
カンクリオツド混合物のイソプロピルエステル混合物
実物例３のメチルエステル混合物をえろ１ノ°θ、と同
様の方法により、但し、メチルアルコールおよびすトリ
ウム・メチラートの代わりにイソプロピルアルコールお
よびナトリウム・イソプロピラードを使用し、分子内エ
ステル混合物５ｇおよびナトリウム・イソプロピラード
５３７！Ｒ９（６，５２ｍＭ）を使用してこの誘導体混
合物を製造し、分離する１、ダウエックス樹脂の洗滌は
イソプロピルアルコールで行い、濾過した物質を凶発す
ることによって得た残渣をクロロホルム／イソプロパツ
ール（１：１）５０ｉｅに溶解する。粗生成物の収量は
４．９９である。精製ら実施例３と同様に行うが、但し
、クロロホルム／イソプロピルアルコール／水（２０：
６０：８）の混合液をクロマトグラフィーＪ）溶出液と
して使用する。精製したイソプロピルエステル混合物の
収量は４３９゜ １に１１租例５に記載の方法でクロ１マドグラフイーを
行い、生成物は０．４０−０．７８のｒｔｒ値を示す（
ガングリオノド混合物は０．２０−０．６０）。ｔＲス
ペクトル分Ｆｒ（ＫＢｒ法）により、ｌ ７５０ｃｍ−
”に典型的なエステルの吸収帯を認めろ。完全なエスフ
“ル交換は実施例３に記載の方法と同様の方法で証明４
−ろ。
様の方法により、但し、メチルアルコールおよびすトリ
ウム・メチラートの代わりにイソプロピルアルコールお
よびナトリウム・イソプロピラードを使用し、分子内エ
ステル混合物５ｇおよびナトリウム・イソプロピラード
５３７！Ｒ９（６，５２ｍＭ）を使用してこの誘導体混
合物を製造し、分離する１、ダウエックス樹脂の洗滌は
イソプロピルアルコールで行い、濾過した物質を凶発す
ることによって得た残渣をクロロホルム／イソプロパツ
ール（１：１）５０ｉｅに溶解する。粗生成物の収量は
４．９９である。精製ら実施例３と同様に行うが、但し
、クロロホルム／イソプロピルアルコール／水（２０：
６０：８）の混合液をクロマトグラフィーＪ）溶出液と
して使用する。精製したイソプロピルエステル混合物の
収量は４３９゜ １に１１租例５に記載の方法でクロ１マドグラフイーを
行い、生成物は０．４０−０．７８のｒｔｒ値を示す（
ガングリオノド混合物は０．２０−０．６０）。ｔＲス
ペクトル分Ｆｒ（ＫＢｒ法）により、ｌ ７５０ｃｍ−
”に典型的なエステルの吸収帯を認めろ。完全なエスフ
“ル交換は実施例３に記載の方法と同様の方法で証明４
−ろ。
実ｌ血例８
カングリオノドＧＭ、の第３扱ブチルエステル′丸ｊ１
＆例１のメチルエステルをｉ′−）ろ方法と同様の力ｌ
ノ言こよｉ）、（ＩＪ （、、メチルアルコールおよび
ナトリ・°ｌム・メチラートの代イっりに、第３吸ブチ
ルアルコールおよびナトリウム・第３扱ブチラードを使
用し、また実施例１と同モルＥｉｌの分子内エステルお
よび第３汲ブヂルアルコールｊ１１を使用して、二ｙ）
、：ｌ、４体を”Ａ逍し、分ｎＩＦする。ダウエック
ス樹１ｉｉ ｙ）洗滌を第３汲ブチルアルコールて行い
、ｌ・ど過しノ゛−１勿質・督；べ発子ろこと（こよ−
・てｉすた残ンへを、メチレンクロリド／第３級ブチル
アルコール（１１）５０ｍＱに溶解ケる。粗生成物の収
量は４ つ９て西ろ。精製したＧＭ、ガングリオシド・
第３級ブチルエステルの収量は４１了。
＆例１のメチルエステルをｉ′−）ろ方法と同様の力ｌ
ノ言こよｉ）、（ＩＪ （、、メチルアルコールおよび
ナトリ・°ｌム・メチラートの代イっりに、第３吸ブチ
ルアルコールおよびナトリウム・第３扱ブチラードを使
用し、また実施例１と同モルＥｉｌの分子内エステルお
よび第３汲ブヂルアルコールｊ１１を使用して、二ｙ）
、：ｌ、４体を”Ａ逍し、分ｎＩＦする。ダウエック
ス樹１ｉｉ ｙ）洗滌を第３汲ブチルアルコールて行い
、ｌ・ど過しノ゛−１勿質・督；べ発子ろこと（こよ−
・てｉすた残ンへを、メチレンクロリド／第３級ブチル
アルコール（１１）５０ｍＱに溶解ケる。粗生成物の収
量は４ つ９て西ろ。精製したＧＭ、ガングリオシド・
第３級ブチルエステルの収量は４１了。
実施例１と同様の方法で実施した生成物のクロマトグラ
フィーから、０．７１（１）Ｒｒ値を何する中−化合物
の存在か示され、ＣｌＴｌ、カングリオノドおよびその
分子内エステルは６′、（［シない。実施例１に記載の
ようなＮａｔＣＯ，にょる加水分解から、カンクリオツ
ドＧＭＩか生成・）−ろ、＋Ｉえスペクトル分析（Ｋ［
３ｒ法）により、１７５０ｃ〔’Ｌ：すｌハシ的なエス
テル吸収帯を認める。
フィーから、０．７１（１）Ｒｒ値を何する中−化合物
の存在か示され、ＣｌＴｌ、カングリオノドおよびその
分子内エステルは６′、（［シない。実施例１に記載の
ようなＮａｔＣＯ，にょる加水分解から、カンクリオツ
ドＧＭＩか生成・）−ろ、＋Ｉえスペクトル分析（Ｋ［
３ｒ法）により、１７５０ｃ〔’Ｌ：すｌハシ的なエス
テル吸収帯を認める。
実施例９
ガンク混合物トイ昆合物の第３級ブチルエステル混合物
実施例３のメチルエステル混合物を得ろ方法と同様の方
法により、但しメチルアルコールによひナトリウム・メ
チラートの代わりに第３扱ブチルアルコールおよびナト
リウｌ、・第３最ブチラード４−使用し、分子内エステ
ル混合物５９およびす１・リパノム・’Ｍ’＝ ：３
’ｉ及ツブチラーｌ−ｆｉ ２８．Ｔｉ；１ｉｒ（（ｉ
、５２ｍ＼ｌ’ｌ−全使用して、二の混合物を・視迅し
、分離・１−ろ。
法により、但しメチルアルコールによひナトリウム・メ
チラートの代わりに第３扱ブチルアルコールおよびナト
リウｌ、・第３最ブチラード４−使用し、分子内エステ
ル混合物５９およびす１・リパノム・’Ｍ’＝ ：３
’ｉ及ツブチラーｌ−ｆｉ ２８．Ｔｉ；１ｉｒ（（ｉ
、５２ｍ＼ｌ’ｌ−全使用して、二の混合物を・視迅し
、分離・１−ろ。
Ｓ／’ ”Ｊ Ｊ、 ！クス樹脂の洗滌は第：３扱ブチ
ルアルコール−ζｉｊ゛い、濾過した物質を蒸発するご
とによって得／二浅渣をケ〔１０ポル！、／第３１及ブ
ーｆ−ルアルコール＋、 ｌ 、 Ｉ ：ｉ ５０２σ
に溶解ずろ。粗生成物の収らにはＬ ０７で三５ろ。
ルアルコール−ζｉｊ゛い、濾過した物質を蒸発するご
とによって得／二浅渣をケ〔１０ポル！、／第３１及ブ
ーｆ−ルアルコール＋、 ｌ 、 Ｉ ：ｉ ５０２σ
に溶解ずろ。粗生成物の収らにはＬ ０７で三５ろ。
精製し実施例３と同様に行うが、ＩＩ ｌ−、クロロボ
ルム／第３１及ブ子ルアｌレコール（１１）、９１ｇ、
合１夜をクロマトグラフィーの溶出液として使用する。
ルム／第３１及ブ子ルアｌレコール（１１）、９１ｇ、
合１夜をクロマトグラフィーの溶出液として使用する。
精製した第３級ブチルエステルの収ら）は４１凱 【Ｒ
スペクトル分析（Ｋｒ３ｒ法）により、ｌ ７５０ｃｘ
ｔ−’に典型的なエステルの吸収帯を認コ・′）ろ。実
施例５に２ａの方法てりｃ１マドグラフィーを？’ｒ
イ、生成物（ｉｏ−２５〜０．７０のＲｒ＆ｆｆを、、
＜ １− 、完全に反応が行なわれていることは、実施
例：３に記載の方法と同様にして証明する。
スペクトル分析（Ｋｒ３ｒ法）により、ｌ ７５０ｃｘ
ｔ−’に典型的なエステルの吸収帯を認コ・′）ろ。実
施例５に２ａの方法てりｃ１マドグラフィーを？’ｒ
イ、生成物（ｉｏ−２５〜０．７０のＲｒ＆ｆｆを、、
＜ １− 、完全に反応が行なわれていることは、実施
例：３に記載の方法と同様にして証明する。
実施例１０
ガングリオシドＧ Ｍ ｌのペンジルエステルガノグリ
オノドＧ ｙ ＋のカリウム塩５ｇ（３，１４ｍＭ）を
ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｚ１２に溶解し
、ヘノノルタＬＪ’ｌ ｌ”１．５８ｇ（１２，５＋ｎ
＼ＩＪわよびＫ ｌ ２．０８ｙ（１２５ｍＭ）を二７
ノ溶液ニ加ンＬろ。窒素中に、２５°Ｃて・１８時間放
置ｊ−て反］１．．：さＵろっ反応終末時、溶液をｎ−
ブタノール溶液水（′２１）で分岐して、Ｄ〜ＩＳＯお
Ｌび塩を除ノｉ計ろ−ブタノール溶液を蒸発乾固し、＋
Ｉ父１１ンをクロロホルム／ヘンノルアルコール（１：
Ｉ）５０ηｅて回収し、アセトノ２５０．１１Ｑを用い
て反応生成物を沈澱さｕ／′Ｊ０このようにして得ら１
１ｚ ｒ：、粗生成物（５，３！？、）を、ノリ力ゲル
平板で、クロロホルム／メタノール／水（６５二３２
ニア）の混合液を溶媒として使用する調整用クロマトグ
ラフィーにかけることによって精製する。
オノドＧ ｙ ＋のカリウム塩５ｇ（３，１４ｍＭ）を
ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｚ１２に溶解し
、ヘノノルタＬＪ’ｌ ｌ”１．５８ｇ（１２，５＋ｎ
＼ＩＪわよびＫ ｌ ２．０８ｙ（１２５ｍＭ）を二７
ノ溶液ニ加ンＬろ。窒素中に、２５°Ｃて・１８時間放
置ｊ−て反］１．．：さＵろっ反応終末時、溶液をｎ−
ブタノール溶液水（′２１）で分岐して、Ｄ〜ＩＳＯお
Ｌび塩を除ノｉ計ろ−ブタノール溶液を蒸発乾固し、＋
Ｉ父１１ンをクロロホルム／ヘンノルアルコール（１：
Ｉ）５０ηｅて回収し、アセトノ２５０．１１Ｑを用い
て反応生成物を沈澱さｕ／′Ｊ０このようにして得ら１
１ｚ ｒ：、粗生成物（５，３！？、）を、ノリ力ゲル
平板で、クロロホルム／メタノール／水（６５二３２
ニア）の混合液を溶媒として使用する調整用クロマトグ
ラフィーにかけることによって精製する。
純粋両分を合わけて蒸発し、残渣をクロロポルム／イソ
プロパツール（ｌ・１）１５．１ｐに再溶解し、アセト
ン７５ＩＩｔｇで生成物を沈澱させろ。純粋なヘンシル
エステルの収量：４８９゜ ＩＲスペクトル分析（ＫＢｒ法）により」７５０Ｃ１−
１に典型的なエステルの吸収帯を認め、まｆ二無水エチ
ルアルコールを溶媒として行うＵＶスペクトルｄ川用て
は、２５０．２５５および２６１ｎＭｆ５３側Ｊ）吸収
極大を示す。
プロパツール（ｌ・１）１５．１ｐに再溶解し、アセト
ン７５ＩＩｔｇで生成物を沈澱させろ。純粋なヘンシル
エステルの収量：４８９゜ ＩＲスペクトル分析（ＫＢｒ法）により」７５０Ｃ１−
１に典型的なエステルの吸収帯を認め、まｆ二無水エチ
ルアルコールを溶媒として行うＵＶスペクトルｄ川用て
は、２５０．２５５および２６１ｎＭｆ５３側Ｊ）吸収
極大を示す。
ユーロロホルム／メタノール１０，３％Ｃａ ＣＱ ｔ
（６０：３５：８）、よｊよびクロロホルム／メタノ
ール−’ ２ 、５ Ｎアンモニア水溶、夜（５５：４
５：ｌ ２）をＩＩい、ノリカゲル平板でエールリッヒ
試薬を用い一ζ測〉と４゛るクロマトグラフィーを行い
、この生成物（まそれぞれ０．６５および０．５３のＲ
ｒ値をｒｆｌ−ろ中・物質てδ５す、ＧＭ、出発物質（
［値は、モジ−３イーＯ１１０および１４５）を含ｆ丁
しないことか認められる。
（６０：３５：８）、よｊよびクロロホルム／メタノ
ール−’ ２ 、５ Ｎアンモニア水溶、夜（５５：４
５：ｌ ２）をＩＩい、ノリカゲル平板でエールリッヒ
試薬を用い一ζ測〉と４゛るクロマトグラフィーを行い
、この生成物（まそれぞれ０．６５および０．５３のＲ
ｒ値をｒｆｌ−ろ中・物質てδ５す、ＧＭ、出発物質（
［値は、モジ−３イーＯ１１０および１４５）を含ｆ丁
しないことか認められる。
＼ａ、ＩＣＯ、、ｌ） Ｏ、ｌ Ｎ ｉ合液で６０℃、
１時間処理・（−ろことにより、エステル結合の開裂か
起こり、乙と５′）出発物質（ＧＭ、およびヘンシルア
ルコール）／戸ｔ１．？られろ。
１時間処理・（−ろことにより、エステル結合の開裂か
起こり、乙と５′）出発物質（ＧＭ、およびヘンシルア
ルコール）／戸ｔ１．？られろ。
′λ≦施例ＩＩ
カンクリオツド混合物Ｃ）ヘノノルエステル混合物
）１． 、’ｊ直例２に記載の如く、うじの脳組織から
抽出ｔ°；’、こと：こよ−・て人手し、引続きナトリ
ウムをカリウムに置換（イオン交換）して塩としｆニカ
ンゲリオンド混合物（カリウム塩）５９をｌ）ＭＳＯｌ
ｏｏ−ｉＱに溶解し、この溶液にベンノルクロリド３．
３ｇ（２Ｇ、ＯｍＭ）および２１６ｇ（１３，０ｍＭ）
を加えろっ混合物を、窒素中に２５℃で４８時間放置し
て反応させろ。反応の終末時に、ｆ８液をブタノール溶
液■２０て分割して、ＤＭＳＯおよび塩を除去する。
抽出ｔ°；’、こと：こよ−・て人手し、引続きナトリ
ウムをカリウムに置換（イオン交換）して塩としｆニカ
ンゲリオンド混合物（カリウム塩）５９をｌ）ＭＳＯｌ
ｏｏ−ｉＱに溶解し、この溶液にベンノルクロリド３．
３ｇ（２Ｇ、ＯｍＭ）および２１６ｇ（１３，０ｍＭ）
を加えろっ混合物を、窒素中に２５℃で４８時間放置し
て反応させろ。反応の終末時に、ｆ８液をブタノール溶
液■２０て分割して、ＤＭＳＯおよび塩を除去する。
ブタノール溶液を蒸発乾固して、残渣をクロロポルｆ、
／ヘンノルアルコ−ル し、アセトン２５０２０．を用し・て−１Ｚ成物を沈澱
ご１」ろ。このようにして得られた粗生成物（ラ ６９
）を、クロロホルム／メタノール／水（３０：６０８）
を使用しセファデックス−ＤＥ／〜Ｅ（アセテート型）
で行うクロマトクラフィーによって精製・ｒろ。
／ヘンノルアルコ−ル し、アセトン２５０２０．を用し・て−１Ｚ成物を沈澱
ご１」ろ。このようにして得られた粗生成物（ラ ６９
）を、クロロホルム／メタノール／水（３０：６０８）
を使用しセファデックス−ＤＥ／〜Ｅ（アセテート型）
で行うクロマトクラフィーによって精製・ｒろ。
溶出した中性画分を合ね口°で、蒸発によーて溶媒を除
去し、残〜をクロロホルム／イソプロＩ ’＋ ７’−
ル（１ ：１）ｌ ５ｎで採取し、アセトン７５７＆を
用いて精製したへンジルエステル，１複合物を沈殿５口
ろ。収量！ ９凱 ＋ ＋？スベ′７トルＦｒ＋斤（Ｋ １３ ｒ／！；
） ＋コよりｌ ７５０ｃ、′１− ’＋ ： １ｉｆ
ｉ ＋＋、り的・′＾ニスづ−ルノ）吸収帯を認め、ま
た１１１（水工＝ ルフルコールを溶媒として行’＋ｌ
；Ｖスペクトル、１１１ノドて１よ、２５０．２５５お
よび２６ＩｎｉＶＩに３１１古１．）吸収庫大を示す。
去し、残〜をクロロホルム／イソプロＩ ’＋ ７’−
ル（１ ：１）ｌ ５ｎで採取し、アセトン７５７＆を
用いて精製したへンジルエステル，１複合物を沈殿５口
ろ。収量！ ９凱 ＋ ＋？スベ′７トルＦｒ＋斤（Ｋ １３ ｒ／！；
） ＋コよりｌ ７５０ｃ、′１− ’＋ ： １ｉｆ
ｉ ＋＋、り的・′＾ニスづ−ルノ）吸収帯を認め、ま
た１１１（水工＝ ルフルコールを溶媒として行’＋ｌ
；Ｖスペクトル、１１１ノドて１よ、２５０．２５５お
よび２６ＩｎｉＶＩに３１１古１．）吸収庫大を示す。
′’ Ｕ ’Ｊポルム／メタノール１０３％ＣａＣ１２
３（６ｔ１．２５：８）、およびクロロホルム／メタノ
−・ル２５＼アンモニア水溶を夜（５５：４５：１２）
を（・Ｉｊｌｌ＋ｆ〜 ノリ力ゲル平阪でエールリッヒ
試薬を用いて測定するクロマトグラフィーを行うことに
よ・）、二の生成物は、それぞれ１４０〜０，７０おＬ
乙・０２９〜０５３の間で変化中るＲｆ値を有すること
か認められる（らとのガングリオノド混合物、） Ｉｔ
ｆ値は、それぞれ０．０５〜１４ｏおよご・０１２〜
１４６）。
３（６ｔ１．２５：８）、およびクロロホルム／メタノ
−・ル２５＼アンモニア水溶を夜（５５：４５：１２）
を（・Ｉｊｌｌ＋ｆ〜 ノリ力ゲル平阪でエールリッヒ
試薬を用いて測定するクロマトグラフィーを行うことに
よ・）、二の生成物は、それぞれ１４０〜０，７０おＬ
乙・０２９〜０５３の間で変化中るＲｆ値を有すること
か認められる（らとのガングリオノド混合物、） Ｉｔ
ｆ値は、それぞれ０．０５〜１４ｏおよご・０１２〜
１４６）。
完全に反応か行なイつれているごとは、実施例３に記載
ツノ方法と同様にして証明する。
ツノ方法と同様にして証明する。
Ｊ′、施例１２
ガングリオノドＧＭ、のアリルエステルカングリオノド
ＧＭ、のカリウム塩５ｇ（３，１４ｍＭ）をＤＭＳＯ５
０りに溶解し、この溶液にアリルプロミド４５３．７ｍ
ｇ（３，７５ｍＭ）とＫＩ６２５ Ｊｇ（３、７５ｍＭ
）を加える。これを２５でて４８時間放置して反応させ
ろ。
ＧＭ、のカリウム塩５ｇ（３，１４ｍＭ）をＤＭＳＯ５
０りに溶解し、この溶液にアリルプロミド４５３．７ｍ
ｇ（３，７５ｍＭ）とＫＩ６２５ Ｊｇ（３、７５ｍＭ
）を加える。これを２５でて４８時間放置して反応させ
ろ。
反応の終末時に、この溶液をｎ−ブタノール／１１２０
（２：ｌ）で分割してＤ ＭＳ Ｏと塩を除去・）−ろ
っブタノール溶液を蒸発乾固し、その残渣をクロロホル
ム／メタノール（１：Ｉ）の５０ｚ（！に溶解して採取
し、アセトン２５０′Ｒｆ２を用いて生成物を沈澱さけ
る。
（２：ｌ）で分割してＤ ＭＳ Ｏと塩を除去・）−ろ
っブタノール溶液を蒸発乾固し、その残渣をクロロホル
ム／メタノール（１：Ｉ）の５０ｚ（！に溶解して採取
し、アセトン２５０′Ｒｆ２を用いて生成物を沈澱さけ
る。
このようにして得た粗生成物（５，１９）を、ついてク
ロロホルム／メタノール／水（６０：３５：８）の混合
物を溶媒として使用する調整用ソリ力ゲル・カラムクロ
マトグラフィーにより精製する。
ロロホルム／メタノール／水（６０：３５：８）の混合
物を溶媒として使用する調整用ソリ力ゲル・カラムクロ
マトグラフィーにより精製する。
純粋両分を集めて、これを蒸発し、クロロホルム／イソ
プロパツール（１：１）１５．ｘ＆に再び溶解し、アセ
トン７５ａ（７で生成物を沈澱させる。純粋なアリルエ
ステルの収Ｈｋ ｌｌ 、 ５ ｙ。
プロパツール（１：１）１５．ｘ＆に再び溶解し、アセ
トン７５ａ（７で生成物を沈澱させる。純粋なアリルエ
ステルの収Ｈｋ ｌｌ 、 ５ ｙ。
ＩＲスペクトル分析（ＫＢｒ法）によりＩ ７５０ｃａ
−’に典型的なエステルの吸収帯を認める。
−’に典型的なエステルの吸収帯を認める。
りＣｊＣＪホルム／メタノール１０．３％ｃａｃＱ（６
０・↓０・９）、およびクロロホルム／メタノール／２
５＼アンモニア水溶液（５５：４５：ｌ Ｏ）を使用し
、ノリ力ゲル平板でエールリッヒ試薬を用Ｌ）て測定す
るクロマトグラフィーを行うことにより、この生成物は
それぞれ０．５６および０．３９ノ） Ｉｔ ｆ値を有
する単一な化合物であり、らとのガングリオノドＧ ｓ
ｓ ｌ（Ｒ［ｌ直は、それぞれ０．４０および０．４２
）は全く存在しないことか認められる。
０・↓０・９）、およびクロロホルム／メタノール／２
５＼アンモニア水溶液（５５：４５：ｌ Ｏ）を使用し
、ノリ力ゲル平板でエールリッヒ試薬を用Ｌ）て測定す
るクロマトグラフィーを行うことにより、この生成物は
それぞれ０．５６および０．３９ノ） Ｉｔ ｆ値を有
する単一な化合物であり、らとのガングリオノドＧ ｓ
ｓ ｌ（Ｒ［ｌ直は、それぞれ０．４０および０．４２
）は全く存在しないことか認められる。
０、Ｉ Ｎ−Ｎａ２ＣＬ）ｚ溶液て、６０ ’Ｃ１時間
処理十ろことにより、エステル結合の開裂か起こり、出
発力ノグリオンドＧＭｌおよびアリルアルコールか得ら
れろ。
処理十ろことにより、エステル結合の開裂か起こり、出
発力ノグリオンドＧＭｌおよびアリルアルコールか得ら
れろ。
実施例１３ 。
ガングリオノドＧ％Ａ、のエトキノカルボニルメチルエ
ステル カングリオントＧＭ、のカリウ” 塩Ｄ ９（３、１４
ｍＭ：ｌを１）〜ｌ５Ｏ５０ａｉ！に溶解し、この溶液
にモノブロム酢酸エチル２．１２！７（１２，５ｍＭ）
およびに１２、（］ ８９（１２，５ｍＭ）を加え、こ
れを２５℃て２４時間放置して反応させる。−）いで、
こり）溶液をｎ−ブタノール／水（２：１）で分割して
Ｄ Ｍ Ｓ Ｑと塩を除去する。ブタノール溶液を蒸発
乾固し、その残渣をクロロホルム／メタノール（１・ｌ
）の５０ｍｔ２に溶解して採取し、アセトン２５０．＋
ｖσを用いて生成物を沈澱させろ。収量４．８ｇ。
ステル カングリオントＧＭ、のカリウ” 塩Ｄ ９（３、１４
ｍＭ：ｌを１）〜ｌ５Ｏ５０ａｉ！に溶解し、この溶液
にモノブロム酢酸エチル２．１２！７（１２，５ｍＭ）
およびに１２、（］ ８９（１２，５ｍＭ）を加え、こ
れを２５℃て２４時間放置して反応させる。−）いで、
こり）溶液をｎ−ブタノール／水（２：１）で分割して
Ｄ Ｍ Ｓ Ｑと塩を除去する。ブタノール溶液を蒸発
乾固し、その残渣をクロロホルム／メタノール（１・ｌ
）の５０ｍｔ２に溶解して採取し、アセトン２５０．＋
ｖσを用いて生成物を沈澱させろ。収量４．８ｇ。
この組成物を、クロロホルム／メタノール、／水（６０
：３２ ニア）の、昆合液を溶媒として使用する調整用
ンリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製オろ
。純粋画分を１）イ・）ｕｏて蒸発乾固し、残渣をクロ
ロポルム／メタノール（１：１）１５＊１０に溶解し、
アセトン７５ｍＱを用いてエトキノカルボニルメチルエ
ステルを沈澱させる。収量・２４ｇ。
：３２ ニア）の、昆合液を溶媒として使用する調整用
ンリカゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製オろ
。純粋画分を１）イ・）ｕｏて蒸発乾固し、残渣をクロ
ロポルム／メタノール（１：１）１５＊１０に溶解し、
アセトン７５ｍＱを用いてエトキノカルボニルメチルエ
ステルを沈澱させる。収量・２４ｇ。
ＩＲスペクトル分ｔｆ（ＫＢｒ法）によりｌ ７５０ｃ
、＋＋ −’に典型的なエステルの吸収帯を認める。
、＋＋ −’に典型的なエステルの吸収帯を認める。
クロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣぐ、（６０
：３５：８）を使用し、ノリ力ゲル平板でエールリッヒ
試薬を用いて測定するクロマトグラフィーを行うことに
より、この生成物は０．６・Ｉ Ｑ） ＲＩｌｐ’ｊを
ｒｌｏする単一化合物であり、出発化合物Ｇ ｙ １
ｉ′１１ｌ’ ｉ１１’ｊυ ・１０）は全＜（ＮＥし
ないことか認められろ。
：３５：８）を使用し、ノリ力ゲル平板でエールリッヒ
試薬を用いて測定するクロマトグラフィーを行うことに
より、この生成物は０．６・Ｉ Ｑ） ＲＩｌｐ’ｊを
ｒｌｏする単一化合物であり、出発化合物Ｇ ｙ １
ｉ′１１ｌ’ ｉ１１’ｊυ ・１０）は全＜（ＮＥし
ないことか認められろ。
（１、Ｉ Ｎ −Ｎａ、Ｃ０３溶液て、６０°Ｃ１時間
処理、１−ろことにより、エステル結合の開裂が起こり
、らとのカングリオノドＧＭ、か得られる。
処理、１−ろことにより、エステル結合の開裂が起こり
、らとのカングリオノドＧＭ、か得られる。
実噺例Ｉ・１
ガノタリオノドＧ Ｍ＋のアミド
カングリオノドＧ Ｍ Ｉの分−ｒ−内エステル５ｇ（
３２７ｍＭ）をＩａｒｔ水イソジイソプロピルアルコー
ル１００ｘＱする。低星（−５°Ｃ）でこの懸澗液の攪
拌を続け、３時間無水条件で、乾燥アンモニアを吹き込
む。
３２７ｍＭ）をＩａｒｔ水イソジイソプロピルアルコー
ル１００ｘＱする。低星（−５°Ｃ）でこの懸澗液の攪
拌を続け、３時間無水条件で、乾燥アンモニアを吹き込
む。
反応の終末時に、溶媒を蒸発させて除去し、そＪ）残渣
をクロロホルム／メタノール（１ｌ）の５０Ｈ４Ｑに溶
解して回収し、アセトン２５０ｚ（２を用いて生成物を
沈澱させる。
をクロロホルム／メタノール（１ｌ）の５０Ｈ４Ｑに溶
解して回収し、アセトン２５０ｚ（２を用いて生成物を
沈澱させる。
粗生成物（＝１．９ｙ）を１％Ｎ ａｔ ＣＯ３溶液１
００１１＋（て２５°Ｃ１３０分間処理して残留するエ
ステル基を１）日水分解し、水で透析後、真空で蒸発乾
固し、ついてクロロホルム／メタノール／ｌ−１ｚＯ（
６０：１０９）の混合液を第■溶媒、タロロア１；シム
／メタ、７−ル／Ｈ，Ｏ（５５：４５・１０）の混合液
を第２溶媒として使用するＪｌ−１整用ノリカ／７’ル
・カフムクロマトクラフィーを行って精製する。、１・
、出４’ 、Ｓ純粋画分を合わＵて、蒸発乾固して践ｔ
ｈをり（１［！ポルム／メタノール（１１）の１５ｘＱ
に溶解し、アセトン７５々Ｑてアミドを沈澱させろ。収
Ｍ・１８トクロロポルム／メタノール／・１Ｎアンモニ
ア水溶液（５５４５：１０）、およびクロロホルム／メ
タノール／′０３％（／ ａ Ｃｏ２（５５：４５ ：
ｌ Ｏ）を便１１１シ、ノリ力ゲル平板でレゾルンノ
ール試薬を用いて測定するクロマトグラフィーを行うこ
とにより、この生成物は単一化合物であり（Ｒｆ値は、
それぞれ０．１０および０３２）、ＧＭｌを全く食上な
い（ＧＭＩのＲ１’値は、それぞれ０．３５および０３
５）ことか裏付けられろ。
００１１＋（て２５°Ｃ１３０分間処理して残留するエ
ステル基を１）日水分解し、水で透析後、真空で蒸発乾
固し、ついてクロロホルム／メタノール／ｌ−１ｚＯ（
６０：１０９）の混合液を第■溶媒、タロロア１；シム
／メタ、７−ル／Ｈ，Ｏ（５５：４５・１０）の混合液
を第２溶媒として使用するＪｌ−１整用ノリカ／７’ル
・カフムクロマトクラフィーを行って精製する。、１・
、出４’ 、Ｓ純粋画分を合わＵて、蒸発乾固して践ｔ
ｈをり（１［！ポルム／メタノール（１１）の１５ｘＱ
に溶解し、アセトン７５々Ｑてアミドを沈澱させろ。収
Ｍ・１８トクロロポルム／メタノール／・１Ｎアンモニ
ア水溶液（５５４５：１０）、およびクロロホルム／メ
タノール／′０３％（／ ａ Ｃｏ２（５５：４５ ：
ｌ Ｏ）を便１１１シ、ノリ力ゲル平板でレゾルンノ
ール試薬を用いて測定するクロマトグラフィーを行うこ
とにより、この生成物は単一化合物であり（Ｒｆ値は、
それぞれ０．１０および０３２）、ＧＭｌを全く食上な
い（ＧＭＩのＲ１’値は、それぞれ０．３５および０３
５）ことか裏付けられろ。
実施例１５
ガングリオシド混合物のアミドｌ昆合物実施例２に記載
のガングリオシド分子内エステル混合物５ｇを、実施例
１４と同様にアンモニアと反応さけ、同し〈実施例１４
に記載の如くアセトノで沈澱さけろ。実施例１４に記１
戦のよ；）に＼ａ−Ｃｏ Ｊ ｌ１ｔ１水分解処理後、
１１１生成物を一ド記の方法て精製する。
のガングリオシド分子内エステル混合物５ｇを、実施例
１４と同様にアンモニアと反応さけ、同し〈実施例１４
に記載の如くアセトノで沈澱さけろ。実施例１４に記１
戦のよ；）に＼ａ−Ｃｏ Ｊ ｌ１ｔ１水分解処理後、
１１１生成物を一ド記の方法て精製する。
ＩＪ［１水分解によって得た生成物を水で透析し、溶液
を真空蒸発し、残渣をクロロポルム／メタノール、／１
．Ｌｏ（３０：６０ ：８）の５０順に回収しこれをク
ロロホルム／メタノール／水（３０：６０：８）の混、
′ｆｆｉ液を溶媒として使用するセファデックス−ＤＩ
らＡＥＡ−２５（アセテート型）による、、ｌ、％ｌ製
用りじ！７トグラフイーで精製する。
を真空蒸発し、残渣をクロロポルム／メタノール、／１
．Ｌｏ（３０：６０ ：８）の５０順に回収しこれをク
ロロホルム／メタノール／水（３０：６０：８）の混、
′ｆｆｉ液を溶媒として使用するセファデックス−ＤＩ
らＡＥＡ−２５（アセテート型）による、、ｌ、％ｌ製
用りじ！７トグラフイーで精製する。
溶出する中性画分をメヘ発乾固し、透Ｕテシ、再度、：
Ｉ′＜ （６乾固し、これをクロ〔１ポルム／メタノー
ル（１０の１５ｘ（に溶解し、アセトン７５ｚ０．でア
ミド混合物を沈澱、、５ｕ゛ろ。収呈４．８９゜１１え
スペクトル分針てｌ ７５０ｃｔｔｔ−’の典（−ｖ的
な」−ステルの吸収帯は乙はや認められない。
Ｉ′＜ （６乾固し、これをクロ〔１ポルム／メタノー
ル（１０の１５ｘ（に溶解し、アセトン７５ｚ０．でア
ミド混合物を沈澱、、５ｕ゛ろ。収呈４．８９゜１１え
スペクトル分針てｌ ７５０ｃｔｔｔ−’の典（−ｖ的
な」−ステルの吸収帯は乙はや認められない。
′！ロＬＪホルム／メタノール／♂ＩＮアンモーア水、
゛１層１々（５５・ｌＩ５：１０）１．１； 、１：び
夕［７Ｃｌホルム／メメタ−ル、１０３％ＣａＣり、（
５５：４５：ｌ Ｑ）を使用１−、レゾルノノール試薬
てｉ＋ｔｌ＋定、４−るシリカゲル・ｌ’ ｔ）、ｊり
［ｌマドグラフィーを行うと、この生成物は、それぞれ
０．０１〜０．ｌＯおよび０５５〜１４５の間で変動す
るＲｆ値を示す（乙とのカングリオノド混合物のＲｆ値
は、それぞれ０．１５〜０７０および０．２０〜０７０
である）。
゛１層１々（５５・ｌＩ５：１０）１．１； 、１：び
夕［７Ｃｌホルム／メメタ−ル、１０３％ＣａＣり、（
５５：４５：ｌ Ｑ）を使用１−、レゾルノノール試薬
てｉ＋ｔｌ＋定、４−るシリカゲル・ｌ’ ｔ）、ｊり
［ｌマドグラフィーを行うと、この生成物は、それぞれ
０．０１〜０．ｌＯおよび０５５〜１４５の間で変動す
るＲｆ値を示す（乙とのカングリオノド混合物のＲｆ値
は、それぞれ０．１５〜０７０および０．２０〜０７０
である）。
実施例１６
ガングリオシドＧＭ、のメチルアミド
ガングリオノドＧＭ、の分子内エステル５９（３２７＋
＋＋Ｍ）を、無水条件で冷凍Ｓ流器を付けｆ二容２に中
、−２５℃て無水メチルアミノ２５ｍＱ中に完全に懸♂
ｊさ仕ろ。Ｉ２！、濁液を室温て３時間攪拌を続ｉ＋ろ
３３反応の終末時に、溶媒を入定させて除去し、１５、
清をクロロホルム／メタノール（１１ルう５０％に採取
し、アセトン２５０．ηＱて沈澱ｓｕろ。
＋＋Ｍ）を、無水条件で冷凍Ｓ流器を付けｆ二容２に中
、−２５℃て無水メチルアミノ２５ｍＱ中に完全に懸♂
ｊさ仕ろ。Ｉ２！、濁液を室温て３時間攪拌を続ｉ＋ろ
３３反応の終末時に、溶媒を入定させて除去し、１５、
清をクロロホルム／メタノール（１１ルう５０％に採取
し、アセトン２５０．ηＱて沈澱ｓｕろ。
このようにして得た川う１成物（・１ 、９ ｙ）を、
Ｉ ％Ｎａ、２ＣＯ３１００ａＯて２５°Ｃて３０分間
処理して残留するエステル括を加水分解し、水で透析−
４−；Ｃ広’＋（ｋ ／ｉ：真空テ、７ｒ’；、 発１
；・２ 固Ｌ、残ｊｈ −、’ｉ 夕Ｃ） ＩＶ ホＪ
Ｌ７ ！、・メタノール／水（３０：６０ ：８）の混
合液を溶媒として使用するセファデックスＤＥＡＥ
Ａ−２５（アセテート型）による、ＪＭ］ 装用クロマ
トグラフィーて１１′１・ｊＩ′、！°・４″ろ。
Ｉ ％Ｎａ、２ＣＯ３１００ａＯて２５°Ｃて３０分間
処理して残留するエステル括を加水分解し、水で透析−
４−；Ｃ広’＋（ｋ ／ｉ：真空テ、７ｒ’；、 発１
；・２ 固Ｌ、残ｊｈ −、’ｉ 夕Ｃ） ＩＶ ホＪ
Ｌ７ ！、・メタノール／水（３０：６０ ：８）の混
合液を溶媒として使用するセファデックスＤＥＡＥ
Ａ−２５（アセテート型）による、ＪＭ］ 装用クロマ
トグラフィーて１１′１・ｊＩ′、！°・４″ろ。
中性両分を合わ仕て、■発乾燥し、透析を行い、１１）
１１： ；ベイこし、クロロホルム／メタノール（１
：１）１５、τＣに溶解し、アセトン７５ＲＱてメチル
アミド・１−沈、！Ｑさ己ろ。収ｊ且・１．８９゜［Ｒ
スペクトル分析てｌ ７５０ｃｚ−’の典型的なエステ
ルの吸収帯は認められない。
１１： ；ベイこし、クロロホルム／メタノール（１
：１）１５、τＣに溶解し、アセトン７５ＲＱてメチル
アミド・１−沈、！Ｑさ己ろ。収ｊ且・１．８９゜［Ｒ
スペクトル分析てｌ ７５０ｃｚ−’の典型的なエステ
ルの吸収帯は認められない。
クロロホルム／メタノール／４Ｎアンモニア水溶液（５
ラ ・１５：１０）、およびクロロポルム／メンノール
１０３％ＣａＣ１２ｚ（５５：４５ ： ｌ Ｏ）を使
１１１シ、レゾルノノール試薬で測定４“ろシリカゲル
］ＩＬ仮によるクロマトグラフィーで、この生成物は、
それぞれ０．１３および０７２に１１ｒ値を有する１１
１−化合物であり、Ｇ Ｍ ｌを全く含んでいないこと
か認、ｙ）られろ（ＧＭＩのＲｆ値は、それぞれ０３う
４；よび０６５）。
ラ ・１５：１０）、およびクロロポルム／メンノール
１０３％ＣａＣ１２ｚ（５５：４５ ： ｌ Ｏ）を使
１１１シ、レゾルノノール試薬で測定４“ろシリカゲル
］ＩＬ仮によるクロマトグラフィーで、この生成物は、
それぞれ０．１３および０７２に１１ｒ値を有する１１
１−化合物であり、Ｇ Ｍ ｌを全く含んでいないこと
か認、ｙ）られろ（ＧＭＩのＲｆ値は、それぞれ０３う
４；よび０６５）。
実施例１７
カ／グリオンド混合物のメチルアミド混合物実施例１５
に使用した分子内エステル混合物５９を、実施例１６と
同様にしてメチルアミンで処理し、同し〈実施例１６と
同し方法で、反応生成物を処理し、分離する。純粋な生
成物の収量（使用したガングリオシド混合物のメチルア
ミド、混合物）は４，８ｇである。
に使用した分子内エステル混合物５９を、実施例１６と
同様にしてメチルアミンで処理し、同し〈実施例１６と
同し方法で、反応生成物を処理し、分離する。純粋な生
成物の収量（使用したガングリオシド混合物のメチルア
ミド、混合物）は４，８ｇである。
実施例１６と同様にして測定したＲｒ値は、それぞれ０
．０１〜０．ＩＯｌおよび０．２０〜１４５である（ら
とのガングリオシド混合物のＲｒ ＩｉＭは、それぞれ
０．１５〜０７０、および０２０〜０゜７０）。【Ｒス
ペクトル分析の成績は、実施例Ｉ６と同様である。
．０１〜０．ＩＯｌおよび０．２０〜１４５である（ら
とのガングリオシド混合物のＲｒ ＩｉＭは、それぞれ
０．１５〜０７０、および０２０〜０゜７０）。【Ｒス
ペクトル分析の成績は、実施例Ｉ６と同様である。
実施例１８
ガングリオシドＧＭ、のエチルアミド
ガングリオノドＧＩＴ！、の分子内エステル５９（３２
７ｎ＋Ｍ）とエチルアミン２５村から、実施例１６と同
様の方法により、この誘導体を製造し、精製を行う。純
粋なカッグリオ９１０Ｍ１エチルアミドの収量は４．８
９である。
７ｎ＋Ｍ）とエチルアミン２５村から、実施例１６と同
様の方法により、この誘導体を製造し、精製を行う。純
粋なカッグリオ９１０Ｍ１エチルアミドの収量は４．８
９である。
！Ｒスペクトル分析の成績は実施例１６のメチルアミド
の場合と同じであり、同実施例と同一条件で行ったクロ
マトグラフィー試験により、この１：、５Ｑ物は、そノ
Ｒｒｖｊ（ソれぞａｏ、１９、オヨヒ０７５）から重−
物質であり、ＧＭｌを全く含有しないことが認められる
（ＧＭ、のＲｒ値は、それぞ：ＩＺ、 ０ 、３５、お
よび０６５）。
の場合と同じであり、同実施例と同一条件で行ったクロ
マトグラフィー試験により、この１：、５Ｑ物は、そノ
Ｒｒｖｊ（ソれぞａｏ、１９、オヨヒ０７５）から重−
物質であり、ＧＭｌを全く含有しないことが認められる
（ＧＭ、のＲｒ値は、それぞ：ＩＺ、 ０ 、３５、お
よび０６５）。
実施例１９
ガノタ゛リオンド混合物のエチルアミド昆合物実雀例１
７て使用したガングリオシド分子内エステルの混合物５
ｇとエチルアミン２５村から、実施例１７と同様の方法
により、この誘導体混合物を装造し、ｌ＋’Ｊ ”Ａす
る。ガングリオシド混合物のエヂルアミト混合物の収量
は４ 、８９である。クロｃノー１ルム、／メタノール
／４Ｎアンモニア水溶液（５５４５：１０）、およびク
ロロポルム／メタノール／ Ｏ、：３％ＣａＣ＆、（６
０３５：８）を使用し、レソルノ、ノール試薬を用いて
ｉｆうタロマドグラフィー測定で得られるＲｆ値は、そ
れぞれ０．１１〜０２１、」ｊよび０．３５〜０５５て
♂５ろ（乙とのガンタリオノト、昆合物の［工［値は、
それぞれ０，１５〜０７０才；よび０．０５〜０．１１
（ｌて♂うる）。
７て使用したガングリオシド分子内エステルの混合物５
ｇとエチルアミン２５村から、実施例１７と同様の方法
により、この誘導体混合物を装造し、ｌ＋’Ｊ ”Ａす
る。ガングリオシド混合物のエヂルアミト混合物の収量
は４ 、８９である。クロｃノー１ルム、／メタノール
／４Ｎアンモニア水溶液（５５４５：１０）、およびク
ロロポルム／メタノール／ Ｏ、：３％ＣａＣ＆、（６
０３５：８）を使用し、レソルノ、ノール試薬を用いて
ｉｆうタロマドグラフィー測定で得られるＲｆ値は、そ
れぞれ０．１１〜０２１、」ｊよび０．３５〜０５５て
♂５ろ（乙とのガンタリオノト、昆合物の［工［値は、
それぞれ０，１５〜０７０才；よび０．０５〜０．１１
（ｌて♂うる）。
Ｊで１１＆例２０
ガングリオシドＣＪＭ、のブチル−２−アミドガングリ
オシドＧ１１ｌｌ、分子内エステル５Ｖ（３，２７ｍＭ
）を無水ビリノン２５ｄに溶解する。この溶液に２−ブ
チルアミン１２．５１１（！を加え、混合物を無水条件
下に２５℃で２４時間攪拌を続ける。
オシドＧ１１ｌｌ、分子内エステル５Ｖ（３，２７ｍＭ
）を無水ビリノン２５ｄに溶解する。この溶液に２−ブ
チルアミン１２．５１１（！を加え、混合物を無水条件
下に２５℃で２４時間攪拌を続ける。
反応の終末時に、溶媒を、；！−発し、残渣をクロロポ
ルム／メタノール（１：Ｉ）の５０ｚ（に採取し、アセ
トン２５０１ｆ２で反応生成物を沈澱させる。
ルム／メタノール（１：Ｉ）の５０ｚ（に採取し、アセ
トン２５０１ｆ２で反応生成物を沈澱させる。
得られた粗生成物（５，２９）を１％Ｎ ａ ２ ＣＯ
３溶液１００１１（て３０分間２５℃で処理して残留し
ているエステル基を加水分解し、水で透析し、通針溶液
を真空で蒸発乾固７１−る。残渣をクロロホルム／メタ
ノール／水（１１０：４０：６）を溶媒として使用する
調製用ノリ力ゲル・クロマトクラフィーで精製する。溶
出する純粋画分を合わせて、溶液を蒸発乾固し、残渣を
クロロホルム／イソプロパツール（１：ｌ）で回収し、
アセトン７５ｚ＆でブチルアミドを沈澱させる。収Ｉ１
１は＝１７？である。
３溶液１００１１（て３０分間２５℃で処理して残留し
ているエステル基を加水分解し、水で透析し、通針溶液
を真空で蒸発乾固７１−る。残渣をクロロホルム／メタ
ノール／水（１１０：４０：６）を溶媒として使用する
調製用ノリ力ゲル・クロマトクラフィーで精製する。溶
出する純粋画分を合わせて、溶液を蒸発乾固し、残渣を
クロロホルム／イソプロパツール（１：ｌ）で回収し、
アセトン７５ｚ＆でブチルアミドを沈澱させる。収Ｉ１
１は＝１７？である。
ＩＲスペクトル分析で、Ｉ ７５０ｃｍ、−’の典型的
なエステルの吸収ｊＩＦは乙はや認められない。
なエステルの吸収ｊＩＦは乙はや認められない。
′！口〔ノホルム／′メタノール／４＼アンモニア水＋
’ｉ’？ １１４ｋ（（ｉ ０ ：４０ ：９：ｉ、お
よびクロロホルム／メタール、 ０ ：３％ＣａＣジ
、ＣＧ Ｏ：３５ ：８）を使用し、し！−ルンノール
試■で測定するノリ力ゲル平板を用いろ９０マドグラフ
イーで、こりつ生成物は、そ′ど・′０３０、お貝び０
５０のＩＬｉ″値を示すｊｌｉイツグＹＴ −Ｃ，、，
５す、ガングリオノドＣＭ １を全く含何１−ていパ〕
いこと・谷示している（、ＧＭ、の１ｕｒ（直は、そ、
パ、ど”、０．１２、および１４０）。
’ｉ’？ １１４ｋ（（ｉ ０ ：４０ ：９：ｉ、お
よびクロロホルム／メタール、 ０ ：３％ＣａＣジ
、ＣＧ Ｏ：３５ ：８）を使用し、し！−ルンノール
試■で測定するノリ力ゲル平板を用いろ９０マドグラフ
イーで、こりつ生成物は、そ′ど・′０３０、お貝び０
５０のＩＬｉ″値を示すｊｌｉイツグＹＴ −Ｃ，、，
５す、ガングリオノドＣＭ １を全く含何１−ていパ〕
いこと・谷示している（、ＧＭ、の１ｕｒ（直は、そ、
パ、ど”、０．１２、および１４０）。
実ず１伍例２１
ガンクリオツドＣＩＭ＋のペンジルアミドカンゲリオノ
トＧＭ、の分子内エステル５９（３゜２７ｍＭ）を無水
ビリノン２０ａＱ、に溶解し、ヘンノルアミノ３９６４
ｇ（３、２７ｍＭ）をこの溶液に加えろ。ついて、この
溶液を無水条件下に２４時間室温て醐拌を続けろ。
トＧＭ、の分子内エステル５９（３゜２７ｍＭ）を無水
ビリノン２０ａＱ、に溶解し、ヘンノルアミノ３９６４
ｇ（３、２７ｍＭ）をこの溶液に加えろ。ついて、この
溶液を無水条件下に２４時間室温て醐拌を続けろ。
文応シ）終末時に、溶媒を蒸発して除去し、浅漬−’ｉ
７ ｃｌｃｚホルム／メ９．／−／Ｌｚ（１： ｌ
）ノ５０ｉ１２ＩＣ採取し、アセトン２５ｆｆＩ２で生
成物を沈澱させる。
７ ｃｌｃｚホルム／メ９．／−／Ｌｚ（１： ｌ
）ノ５０ｉ１２ＩＣ採取し、アセトン２５ｆｆＩ２で生
成物を沈澱させる。
ｉｕらイｔｌこ粗生成物（５，１９）を￥施例１６に記
載Ｊ）方法で精製し、収量・ｔ ６ソの純粋ｒ父カッ′
７１１オツドヘンシルアミドを得ろ。
載Ｊ）方法で精製し、収量・ｔ ６ソの純粋ｒ父カッ′
７１１オツドヘンシルアミドを得ろ。
＋Ｉえスベケトル分針−ζ、１７うＯｃｒマーＩＪ）１
ノ１１ （１；Ｑ的なエステルの吸収・：１唇ましはや
認、０ろれｒ工い。
ノ１１ （１；Ｑ的なエステルの吸収・：１唇ましはや
認、０ろれｒ工い。
ンＶ！【１ポルム／メタノール／′・ＩＮアンモニア水
溶液Ｃ５５：ｉｌ”＋：Ｉｎ）、！ｊよびクロロホルム
７・メタノール１０３％Ｃａ Ｃρ、（６０：３５ ：
８）２１史用し−ごイ１′つノリ力ゲル・ｌ’ ｔｌｉ
によろ夕（１マドケラ−）（−で、この生成物は、０３
２および０６９、・）■り［値を有し、単一・でＧ Ｍ
１を全く含何していｒヱいことを示している（ＧＭｌ
の［値−０３５および０゜１０）。
溶液Ｃ５５：ｉｌ”＋：Ｉｎ）、！ｊよびクロロホルム
７・メタノール１０３％Ｃａ Ｃρ、（６０：３５ ：
８）２１史用し−ごイ１′つノリ力ゲル・ｌ’ ｔｌｉ
によろ夕（１マドケラ−）（−で、この生成物は、０３
２および０６９、・）■り［値を有し、単一・でＧ Ｍ
１を全く含何していｒヱいことを示している（ＧＭｌ
の［値−０３５および０゜１０）。
実施例２２
ガングリオノドｌ昆合物のへンノルアミト混合物この混
合物は、ガンクリオツドＧＭｌのヘンノルアミドを製造
する実施例２１の方法にしｆ二かい、実施例２て使用し
たカングリオノド混合物５９とヘンシルアミン７９２Ｈ
Ｃ７，４ｍＭ）から製造ずろ。
合物は、ガンクリオツドＧＭｌのヘンノルアミドを製造
する実施例２１の方法にしｆ二かい、実施例２て使用し
たカングリオノド混合物５９とヘンシルアミン７９２Ｈ
Ｃ７，４ｍＭ）から製造ずろ。
得られた粗生成物の精製ら、同じ〈実施例２Ｉにしたか
って行う。収量は４８９である。
って行う。収量は４８９である。
Ｉ Ｒスペクトル分析およびノリ力ゲル平板で行な−）
タロマドグラフィーは実施例２１と同様に実１１ｍ −
１−ロ、、 Ｒｒ（直は、そｈぞれ０．ｌ Ｏ〜０．４
２、」ｊよび０５５〜０．７１である（乙とのガングリ
オノド）混合物の対応する値は０．Ｏ１〜０，１５、Ｊ
’； 、にひ ０．０５〜０ ４０）。
タロマドグラフィーは実施例２１と同様に実１１ｍ −
１−ロ、、 Ｒｒ（直は、そｈぞれ０．ｌ Ｏ〜０．４
２、」ｊよび０５５〜０．７１である（乙とのガングリ
オノド）混合物の対応する値は０．Ｏ１〜０，１５、Ｊ
’； 、にひ ０．０５〜０ ４０）。
ＩＲスペクトル分析では１７５０Ｃｍ−’の典型的ｆｉ
ミニステル吸収帯はもはや認められない。
ミニステル吸収帯はもはや認められない。
実血ｒ＠Ｉ ２３
ガンクリオツドＧＭＩのイップロビルアミトカ／グリオ
ントＧＭ、の分子内エスイール５Ｌ！（３２７ｍＭ’）
を無水イソプロピルアミン１２πＣに溶解し、混合物を
無水条件で２・１時間、攪拌を続（トろ。
ントＧＭ、の分子内エスイール５Ｌ！（３２７ｍＭ’）
を無水イソプロピルアミン１２πＣに溶解し、混合物を
無水条件で２・１時間、攪拌を続（トろ。
反応））終末時に、溶媒を、に発し、残渣をクロロホル
ム／メタノール（１：ｌ’）ｆ１７）５０ａ０．で回収
し、アセトン２５０々Ｑで生成物を沈澱さＵ・ろ。岨生
成物（〜１．８ｙ）を１％Ｎａ２ＣＯ３溶液１００ｚ０
．て２５分間３０°Ｃて処理し、残留しているエステル
結合を加水分解し、−ジいて水て透析・１°’Ｊｌｌ
Ｌｊ１１打液を蒸イメＬ−ｉ’、’１．１．ｌｌ’ｐｒ
＋ｒ＋−１＝＋１、！、／Ｊ、シフｔ−＋Ｌ／ＱＣ′、
＼丁アンモニア水溶液（６０１０・９）の混合液を溶ｉ
（！、ｌ。
ム／メタノール（１：ｌ’）ｆ１７）５０ａ０．で回収
し、アセトン２５０々Ｑで生成物を沈澱さＵ・ろ。岨生
成物（〜１．８ｙ）を１％Ｎａ２ＣＯ３溶液１００ｚ０
．て２５分間３０°Ｃて処理し、残留しているエステル
結合を加水分解し、−ジいて水て透析・１°’Ｊｌｌ
Ｌｊ１１打液を蒸イメＬ−ｉ’、’１．１．ｌｌ’ｐｒ
＋ｒ＋−１＝＋１、！、／Ｊ、シフｔ−＋Ｌ／ＱＣ′、
＼丁アンモニア水溶液（６０１０・９）の混合液を溶ｉ
（！、ｌ。
として使用する調製用ソリ力ゲル・クロマ１−クラフｆ
−により精製する。溶出する純粋画分を合ハＵ−１’ｙ
ａロホ）Ｉレム／ｌ タ／−１しく１ ： Ｉ ）ノ１
５ｄに溶解し、アセトン７５πＱて生成物を沈澱５ｕ゛
ろ、クロロホルム／メタノール／２５Ｎアンモニア水溶
液（６０：４０ ：９）、およびクロロホルｌ、／メタ
ノール１０３％ＣａＣＬ（，６０： ３５ ： ８ ）
’＃ｉでン媒として使用し、レゾルシノール試薬で測定
するノツプフケ１１毛り反クロマトタラフィーて：よ、
二３）アミドｉ）（、ｌ’ｌ’ｊ −テＱ ｖｌをｋ
＜ Ｆ’＋ ｆ’ｌ’ ｔ！’−４’、ソ、＋−ｐ ！
−ｏ 、 ２５および０６６の［（直を（Ｊ゛すること
Ｑ＼明ら、′）Ｘてご）る（ＧＨ，０）Ｒｒ値は、それ
ぞれ０．１２よｊよび０・１０）。
−により精製する。溶出する純粋画分を合ハＵ−１’ｙ
ａロホ）Ｉレム／ｌ タ／−１しく１ ： Ｉ ）ノ１
５ｄに溶解し、アセトン７５πＱて生成物を沈澱５ｕ゛
ろ、クロロホルム／メタノール／２５Ｎアンモニア水溶
液（６０：４０ ：９）、およびクロロホルｌ、／メタ
ノール１０３％ＣａＣＬ（，６０： ３５ ： ８ ）
’＃ｉでン媒として使用し、レゾルシノール試薬で測定
するノツプフケ１１毛り反クロマトタラフィーて：よ、
二３）アミドｉ）（、ｌ’ｌ’ｊ −テＱ ｖｌをｋ
＜ Ｆ’＋ ｆ’ｌ’ ｔ！’−４’、ソ、＋−ｐ ！
−ｏ 、 ２５および０６６の［（直を（Ｊ゛すること
Ｑ＼明ら、′）Ｘてご）る（ＧＨ，０）Ｒｒ値は、それ
ぞれ０．１２よｊよび０・１０）。
１１’ｔスペクトル分［斤てはｌ ７５０ ｃｍ−’Ｑ
：＋す１↓型的なエステルの吸収シ（７は乙はや認めＪ
）れ程い、実１１＆例２１１ ガンクリオツドＧＭ、のツメデルアミドガングリオノド
（１，の分子内エステル５９（３２７ｍＭ）をジメチル
アミン２う：０に溶解−，１−、、、混、゛討〕・全、
“ｉｌｊ 、’ｌ（条件Ｆに低温（′−５℃）て２１時
間攪ｉｌｌ 、１−、−、’、 、 ｉｊ Ｌ己７）終
末Ｏ１１に、実施例２；うに記載り）如；、×４１゜Ｃ
ｏ１で処理し、同実雀例と同争玉に、（す１−、ドア１
ニアマドクラフイーの第１溶媒にクロロホルム メンノ
ール／２．５Ｎアンモニア水銀液（６０ｉ（１：９ｉ、
上た第２溶媒としてりＣｌロポルム／′メタＩ−ル／水
（６０１−’Ｉ Ｑ ：９ ＞を使用して精製Ｃパ）−
７メチルアミド・１ ６ｇを１１する。
：＋す１↓型的なエステルの吸収シ（７は乙はや認めＪ
）れ程い、実１１＆例２１１ ガンクリオツドＧＭ、のツメデルアミドガングリオノド
（１，の分子内エステル５９（３２７ｍＭ）をジメチル
アミン２う：０に溶解−，１−、、、混、゛討〕・全、
“ｉｌｊ 、’ｌ（条件Ｆに低温（′−５℃）て２１時
間攪ｉｌｌ 、１−、−、’、 、 ｉｊ Ｌ己７）終
末Ｏ１１に、実施例２；うに記載り）如；、×４１゜Ｃ
ｏ１で処理し、同実雀例と同争玉に、（す１−、ドア１
ニアマドクラフイーの第１溶媒にクロロホルム メンノ
ール／２．５Ｎアンモニア水銀液（６０ｉ（１：９ｉ、
上た第２溶媒としてりＣｌロポルム／′メタＩ−ル／水
（６０１−’Ｉ Ｑ ：９ ＞を使用して精製Ｃパ）−
７メチルアミド・１ ６ｇを１１する。
″ｊ４血例２３に記載の如く、分光学的試験およびＩ）
Ｆ１７１・′！ラーノｆ−試験を実Ｉｉ医・（゛ろ１
．この生成物は、それぞれ０２０および１４６にＲ１゛
（直を有４ろ伯＝−化合物でうり、＋１．を全く合釘し
ていない−とをボしている（ＧＭＩのＲｒ （前よ、そ
れぞれ０１ ’ 、１′；よび１４０）。ＩＲスペクト
ル分析で、Ｉ７ 、”＋ Ｏｃｍ ’のエステルの吸収
、′：；は認められない。
Ｆ１７１・′！ラーノｆ−試験を実Ｉｉ医・（゛ろ１
．この生成物は、それぞれ０２０および１４６にＲ１゛
（直を有４ろ伯＝−化合物でうり、＋１．を全く合釘し
ていない−とをボしている（ＧＭＩのＲｒ （前よ、そ
れぞれ０１ ’ 、１′；よび１４０）。ＩＲスペクト
ル分析で、Ｉ７ 、”＋ Ｏｃｍ ’のエステルの吸収
、′：；は認められない。
￥１赳例２５
カックリオツド混合物のツメチルアミド混合物二７ノ化
１′予物は、’、’ｌ 、！＋ｉｊｉ例２に記載のガン
グリオノ！”ｔｒ’ｆ’ 内エステル混合物および１１
１（水ツメデルアミ／２０−υから出発し、前記実施例
の方法にしたかって製凸するう以−トの処理しまｒ二＋
ｉｉｊ記の実施例と同様に実１１色干ろが、屯し、」、
−１製用クロマトクラフイーは、セファデックス 八〜
２５（アセテートＪ（す、 ’）を使用し、溶媒として
クロロポルム／メタノール、／水（３０・６０８）の混
合液を使用して実値する。
１′予物は、’、’ｌ 、！＋ｉｊｉ例２に記載のガン
グリオノ！”ｔｒ’ｆ’ 内エステル混合物および１１
１（水ツメデルアミ／２０−υから出発し、前記実施例
の方法にしたかって製凸するう以−トの処理しまｒ二＋
ｉｉｊ記の実施例と同様に実１１色干ろが、屯し、」、
−１製用クロマトクラフイーは、セファデックス 八〜
２５（アセテートＪ（す、 ’）を使用し、溶媒として
クロロポルム／メタノール、／水（３０・６０８）の混
合液を使用して実値する。
純粋わ呈生成物４．９ｇを得；Ｉ２゜
Ｉ Ｉｔスペクトル分析およびクロマトグラフィーは先
の実１血例と同様に行６つ。
の実１血例と同様に行６つ。
Ｒ１°値は、それぞれ０．１５〜０５０および０１０〜
０．５６てｄうろ（乙とのブｊンタリオノト、昆含物の
［値は、それぞれ０．１５〜０６０および００５〜０
・１０）。
０．５６てｄうろ（乙とのブｊンタリオノト、昆含物の
［値は、それぞれ０．１５〜０６０および００５〜０
・１０）。
実施例２６
ガングリオノドＧｙ＋のノエチルアミドこの化合物は、
実施例２４の７メチルアミトノノ場合と同様の方法で、
ガングリオノドＧＭＩの分子内エステル５９と無水ノエ
チルアミン２５．ｚＱから出発して製造ずろ。精製は、
実施例２３と同（２１１の方法で行なう。収量：４７ｇ
。実施例２３の場合と同様に行なっＬクロマトグラフィ
ー試験で、こ、゛）′４ミ成物は、そイｔぞれ０．２９
および０．５０のＲ１’ １ｐｊｉ−４小し、ＩＩｉ
、−て、ＧＮｌｌを全く含（１していない二とｌ）１明
らかてうろ。ＩＲスペクトル分析では７５ Ｔ） ｃｍ
１Ｊ）エステル吸収帯は認められない。
実施例２４の７メチルアミトノノ場合と同様の方法で、
ガングリオノドＧＭＩの分子内エステル５９と無水ノエ
チルアミン２５．ｚＱから出発して製造ずろ。精製は、
実施例２３と同（２１１の方法で行なう。収量：４７ｇ
。実施例２３の場合と同様に行なっＬクロマトグラフィ
ー試験で、こ、゛）′４ミ成物は、そイｔぞれ０．２９
および０．５０のＲ１’ １ｐｊｉ−４小し、ＩＩｉ
、−て、ＧＮｌｌを全く含（１していない二とｌ）１明
らかてうろ。ＩＲスペクトル分析では７５ Ｔ） ｃｍ
１Ｊ）エステル吸収帯は認められない。
」ミ１血例２７
カンクリオツド混合物の７工チルアミド混合物こ、）混
合物は、実施例２に使用したカンクリオツド、昆、′〒
物７）分子′・内エステル５７と（！（ξ水ノエチル１
′ミノ２１４１〕＼ら、５袋Ｏ）実（Ｉ恒例の方法にし
ｆ二かって＋”Ｊ Ｉム１′ろ、精製は実施例２５の混
１）・物のツメデルアミＩ−Ｊ）精製と同様の方法で行
なう、ｌ？ Ｉ’ ｆｌｌ′ｊ （先の実施例に示した
方法で測だ）はそれで・’ｔ＋＋ｓ〜０５５および１４
３〜０．６０で、−： ＋＋１スペタトル分叶て：ま
ｌ ７５０ｃｍ−’のエスイール１ｊｌｉ収ｊｊｊ：
ｊ１認められない、。
合物は、実施例２に使用したカンクリオツド、昆、′〒
物７）分子′・内エステル５７と（！（ξ水ノエチル１
′ミノ２１４１〕＼ら、５袋Ｏ）実（Ｉ恒例の方法にし
ｆ二かって＋”Ｊ Ｉム１′ろ、精製は実施例２５の混
１）・物のツメデルアミＩ−Ｊ）精製と同様の方法で行
なう、ｌ？ Ｉ’ ｆｌｌ′ｊ （先の実施例に示した
方法で測だ）はそれで・’ｔ＋＋ｓ〜０５５および１４
３〜０．６０で、−： ＋＋１スペタトル分叶て：ま
ｌ ７５０ｃｍ−’のエスイール１ｊｌｉ収ｊｊｊ：
ｊ１認められない、。
人血例２８
カンクリオツドＧＭ、のエチルメチルアミン二５）化合
物は、実施例２４と同様の方法によりり、Ｇ〜１１カン
グリオノド５ｇとエチルメチルアミン２）、ｙ（１，ｔ
）・ニ、袈ＪΔ１１−るっｔ１１１製ら同じく実施例２
４の方法で行なう。収量：４７れ 実施例２４と同様に、ノリ力ゲル乎仮クロマトグラフ、
「−を行ない、生成物は単一で、ＧＭ、を・１ｉく含（
」シていないことか裏付けられろ。Ｒｒ＝０２５および
０．４８゜ＩＲスペクトル分ト斤て１７５０ｃｙ＋−’
、１）１１１１型的なエステルの吸収帯は認められない
。
物は、実施例２４と同様の方法によりり、Ｇ〜１１カン
グリオノド５ｇとエチルメチルアミン２）、ｙ（１，ｔ
）・ニ、袈ＪΔ１１−るっｔ１１１製ら同じく実施例２
４の方法で行なう。収量：４７れ 実施例２４と同様に、ノリ力ゲル乎仮クロマトグラフ、
「−を行ない、生成物は単一で、ＧＭ、を・１ｉく含（
」シていないことか裏付けられろ。Ｒｒ＝０２５および
０．４８゜ＩＲスペクトル分ト斤て１７５０ｃｙ＋−’
、１）１１１１型的なエステルの吸収帯は認められない
。
実施例２９
カングリオノドＧＭ、υ）；う−ツメデルアミノプロビ
ル−１−アミド カングリオノドＧＭ、の分１′・内ユ、ステルラｑ（：
：Ｓ２７ｍＭ）を無水ビリノン２０哩に溶解し、３−ツ
メチルアミノプロピル−Ｉ−アミン６７５＋＋１！７（
６６ｍＭ）をこの溶液に加える。この混合物を至温て２
．１時間攪拌ケる。生成物を先の実施例と同様な方法で
分離し、実施例２８と同様の方法て精製”・１゛る。３
−ツメチルアミノプロピル−■−アミドの収ｉｉ”＜：
４．９９゜ クロロホルム／メタノール／２Ｎアンモニア水溶液（５
５：４５：ｌ Ｏ）およびクロロホルム／メタノール１
０３％ＣａＣＱ２（５５：４５ ： ｌ Ｏ）を溶媒と
（−で１史用」′ろノリカケル牢（反タロマトンラフイ
ー７〕・−′）、生成物はそれぞれ０．０２および１４
０６の１？１′値を示し、中−てＧＭ、を全（含（、Ｊ
し−こいないことか明らかになった（ＧＭ、のＲ１’ｌ
直はそれぞれ０゜１うおよびＯ６５）。
ル−１−アミド カングリオノドＧＭ、の分１′・内ユ、ステルラｑ（：
：Ｓ２７ｍＭ）を無水ビリノン２０哩に溶解し、３−ツ
メチルアミノプロピル−Ｉ−アミン６７５＋＋１！７（
６６ｍＭ）をこの溶液に加える。この混合物を至温て２
．１時間攪拌ケる。生成物を先の実施例と同様な方法で
分離し、実施例２８と同様の方法て精製”・１゛る。３
−ツメチルアミノプロピル−■−アミドの収ｉｉ”＜：
４．９９゜ クロロホルム／メタノール／２Ｎアンモニア水溶液（５
５：４５：ｌ Ｏ）およびクロロホルム／メタノール１
０３％ＣａＣＱ２（５５：４５ ： ｌ Ｏ）を溶媒と
（−で１史用」′ろノリカケル牢（反タロマトンラフイ
ー７〕・−′）、生成物はそれぞれ０．０２および１４
０６の１？１′値を示し、中−てＧＭ、を全（含（、Ｊ
し−こいないことか明らかになった（ＧＭ、のＲ１’ｌ
直はそれぞれ０゜１うおよびＯ６５）。
Ｂｒ匝例ｊ（０
カッグリオノドＧＭ、の３−ジメチルアミノプロピル−
］ アミド・マレイン酸塩 例えば、実施例２９に記載のようにして得たガンクリオ
ツドＧＭ、の３−ジメチルアミノプロピル−１−アミド
５ｇを、クロロホルム／メタノール（１１）の１００Ｒ
１２に溶解し、この溶液にマレイン酸４００ 、ｑ９Ｃ
３、４４ｍＭ）を加えろ。室温で１時間攪拌ｉ史、溶液
を真空で蒸発し、残渣をクロロホルム／メタノール／（
１： Ｉ ）２５ｒＱで回収し、アセトノ２００ｚ１２
中にこの生成物を沈澱さける。３−ジメチルアミノプロ
ピル−１−アミドのマレイン酸塩として５２９か得られ
ろ。
］ アミド・マレイン酸塩 例えば、実施例２９に記載のようにして得たガンクリオ
ツドＧＭ、の３−ジメチルアミノプロピル−１−アミド
５ｇを、クロロホルム／メタノール（１１）の１００Ｒ
１２に溶解し、この溶液にマレイン酸４００ 、ｑ９Ｃ
３、４４ｍＭ）を加えろ。室温で１時間攪拌ｉ史、溶液
を真空で蒸発し、残渣をクロロホルム／メタノール／（
１： Ｉ ）２５ｒＱで回収し、アセトノ２００ｚ１２
中にこの生成物を沈澱さける。３−ジメチルアミノプロ
ピル−１−アミドのマレイン酸塩として５２９か得られ
ろ。
実施例３１
ガングリオシド混合物の３−ジメチルアミツブ［１ビル
−１−アミド混、′？物 実施例２に記載し！二カックリオツド１．７）分子内エ
ステル混合物５９を無水ピリジン２ ｇ 、、、ぐに溶
ｆｑ’＋！ Ｌ、３−ツメチルアミノプロピル−１−ア
ミン１５１ ｙ（＋ −１，８ｍＭ）をこの溶液に加入
１．混合物を１１１（＋条１１１−に屑温て２４１１！
、間１（，１１−１’・ｌ’ ”Ｉ Ｕ以後り処理は実
施例２９と同様に行なう、精製しノニカンタリオノト混
合物の３−ツメチルアミノプロピル−１−アミドの収量
は５１９である。
−１−アミド混、′？物 実施例２に記載し！二カックリオツド１．７）分子内エ
ステル混合物５９を無水ピリジン２ ｇ 、、、ぐに溶
ｆｑ’＋！ Ｌ、３−ツメチルアミノプロピル−１−ア
ミン１５１ ｙ（＋ −１，８ｍＭ）をこの溶液に加入
１．混合物を１１１（＋条１１１−に屑温て２４１１！
、間１（，１１−１’・ｌ’ ”Ｉ Ｕ以後り処理は実
施例２９と同様に行なう、精製しノニカンタリオノト混
合物の３−ツメチルアミノプロピル−１−アミドの収量
は５１９である。
実施例２９に示したように実施したノリ力ゲル平板クロ
マトグラフィーにより、それぞれＯＯ１〜０，０５およ
び０．０１−０．１０のＲｆか得られろ（ムとのガング
リオシド混合物のＲｆ値は、それぞれ０，１５〜０．７
０および０．２０〜０７０）。
マトグラフィーにより、それぞれＯＯ１〜０，０５およ
び０．０１−０．１０のＲｆか得られろ（ムとのガング
リオシド混合物のＲｆ値は、それぞれ０，１５〜０．７
０および０．２０〜０７０）。
実施例３２
ガングリオシド混合物の３−ツメチルアミノプロピル−
１−アミド混合物・マレイン酸塩実施例３１に記載のよ
うにして製造したガングリオシド混合物の３−ジメチル
アミノプロピル−１−アミド混合物５ｇを、クロロホル
ム／メタノール（１：ｌＮ００ｍσに溶解し、この溶液
にマレ１′）酸６す７ａｙ（ＧｍＭ）を加える。室温で
攪拌して１時間反応後、溶液を真空で蒸発乾固し、残渣
。
１−アミド混合物・マレイン酸塩実施例３１に記載のよ
うにして製造したガングリオシド混合物の３−ジメチル
アミノプロピル−１−アミド混合物５ｇを、クロロホル
ム／メタノール（１：ｌＮ００ｍσに溶解し、この溶液
にマレ１′）酸６す７ａｙ（ＧｍＭ）を加える。室温で
攪拌して１時間反応後、溶液を真空で蒸発乾固し、残渣
。
をクロロポルム／メタノール（１１）の２５ ｉＱヲ回
収し、アセトン２００＋Ｑに生成物を沈澱ざ仕ろ。
収し、アセトン２００＋Ｑに生成物を沈澱ざ仕ろ。
マレイン酸塩として５３ｇを得ろ。
実顆例３３
カックリオツドＧＭ、のンメチルアミノプロピルアミド
カングリオノドＧＭＩの分子内エステル５ｇ（３２７ｍ
ｌ’＋、■）全クロロホルム／イソプロパツール（１゜
１）５）無水溶液５０ｍＱに溶解し、ごれにジメチル−
ｒ ミノエチルアミン５３７ ａｙ（６、５ｍＭ）を加
える。
ｌ’＋、■）全クロロホルム／イソプロパツール（１゜
１）５）無水溶液５０ｍＱに溶解し、ごれにジメチル−
ｒ ミノエチルアミン５３７ ａｙ（６、５ｍＭ）を加
える。
二の溶液を無水条件下に室温で２４時間攪拌する。この
ようにして得た粗生成物の分離、精製は実施例：３１の
記載と同様にして行ない、収量４゜９９を得ろ。
ようにして得た粗生成物の分離、精製は実施例：３１の
記載と同様にして行ない、収量４゜９９を得ろ。
二ノ）生成物は、先の実施例に記載の条件でクロマトク
ラフィーを行ない、それぞれ０．１１および０ 、 ｌ
４ Ｕ）Ｒｆ値を示し、（１′Ｉ−であることが明ら
かにされた。ＩＲスペクトル分析では１７５０ｃｍ−’
の吸収帯は認められない。
ラフィーを行ない、それぞれ０．１１および０ 、 ｌ
４ Ｕ）Ｒｆ値を示し、（１′Ｉ−であることが明ら
かにされた。ＩＲスペクトル分析では１７５０ｃｍ−’
の吸収帯は認められない。
実施例３４
ガングリオノドＧ！ＩＩｌのツメナルアミノエチルアミ
ド・マレイン酸塩 実施例３３に記載の如くして得たガンクリオツドＧＭ、
のツメチルアミノエチルアミド５９を、クロロポルム／
メタノール（１・１）のＩ ００ ａＱに１容解し、こ
の溶液にマレイン酸４００ｚｇ（３４４ｍＭ）を加える
。１時間室温で攪拌後、溶液を真空て礪発し、８ｍをク
ロロホルム、／メタノール（ｌｌ）の２５／ｌＩＱて回
収し、アセトン２００ｎσて生成物を沈澱さける。収量
５２９゜ 実施例３５ ガングリオノド混合物のジメチルアミノエチルアミド混
合物 実施例２に記載したガングリオノド分子内エステル５ｇ
を、クロロポルム／メタノール（１・しシ）無水溶液５
０．＋！σに溶解し、この溶液にツメチルアミ、ノエチ
ルアミン９５５ ：ｉｊゾ（０，８８ｍ〜りを加えろ。
ド・マレイン酸塩 実施例３３に記載の如くして得たガンクリオツドＧＭ、
のツメチルアミノエチルアミド５９を、クロロポルム／
メタノール（１・１）のＩ ００ ａＱに１容解し、こ
の溶液にマレイン酸４００ｚｇ（３４４ｍＭ）を加える
。１時間室温で攪拌後、溶液を真空て礪発し、８ｍをク
ロロホルム、／メタノール（ｌｌ）の２５／ｌＩＱて回
収し、アセトン２００ｎσて生成物を沈澱さける。収量
５２９゜ 実施例３５ ガングリオノド混合物のジメチルアミノエチルアミド混
合物 実施例２に記載したガングリオノド分子内エステル５ｇ
を、クロロポルム／メタノール（１・しシ）無水溶液５
０．＋！σに溶解し、この溶液にツメチルアミ、ノエチ
ルアミン９５５ ：ｉｊゾ（０，８８ｍ〜りを加えろ。
二、）溶液を和（水条件−ドに、室温で２４時間攪拌す
る。
る。
Ｈ１’ｌ：代物の分離、精製は実１商例：３３に記載の
よ゛」にＩテなう。実施例３３と同（ぷに実施したンリ
カリル＋（；・りにｌ： 勺１／ Ｌに２トゾッ−、／
（−−ζ、３れどれ（１、（１１〜０ 、 ｆ ４お
よび０．０１〜０．１６のＲｆ（的、ｋｔ＋、）ろ（乙
とのガングリオシド、昆、１７物のＲ［ｌ直は、そ且モ
ｉｔ’Ｌ Ｏ、Ｉ ５〜０．７０および０．２０〜０７
０）、［ｌｔスペクトル分分針は１７５０ｃｍ−’のエ
ステル吸収帯は認められない。
よ゛」にＩテなう。実施例３３と同（ぷに実施したンリ
カリル＋（；・りにｌ： 勺１／ Ｌに２トゾッ−、／
（−−ζ、３れどれ（１、（１１〜０ 、 ｆ ４お
よび０．０１〜０．１６のＲｆ（的、ｋｔ＋、）ろ（乙
とのガングリオシド、昆、１７物のＲ［ｌ直は、そ且モ
ｉｔ’Ｌ Ｏ、Ｉ ５〜０．７０および０．２０〜０７
０）、［ｌｔスペクトル分分針は１７５０ｃｍ−’のエ
ステル吸収帯は認められない。
実在例３６
ガングリオシド混合物のジメチルアミノエチルアミド混
合物のマレイン酸塩 実ｊ点例３５に吸収帯のガングリオシドのジメチルアミ
ノエチルアミド混合物５９を、クロロホルム／エタノー
ル（１：ｌ）の１００ｉＱに溶解し、この溶液にマレイ
ン酸６９７ 巧（６ｍＭ）を加える。
合物のマレイン酸塩 実ｊ点例３５に吸収帯のガングリオシドのジメチルアミ
ノエチルアミド混合物５９を、クロロホルム／エタノー
ル（１：ｌ）の１００ｉＱに溶解し、この溶液にマレイ
ン酸６９７ 巧（６ｍＭ）を加える。
溶液を室温で１時間攪拌後、溶液を真空で蒸発乾固し、
残渣をクロロホルム／エタノール喧１ ：１）Ｊ）２５
ｓｑて回収し、アセトン２００ｉＱで生成物を沈澱さＵ
る。収量、マレイン酸塩５．３９゜実施例３７ ガングリオシドＧＭ、のエタノールアミドガングリオノ
ドＧＭ、の分子内エステル５９（３２７ｍＭ）をりしｌ
（ノホルム／（ツブｔ〕＋：ノール（１１）の無水溶液
５０′Ｉｒ０．に溶解し、この溶液にユータ、ノールア
ミン３９７．２ｕ９（６，５ｍＭ）を加入る。
残渣をクロロホルム／エタノール喧１ ：１）Ｊ）２５
ｓｑて回収し、アセトン２００ｉＱで生成物を沈澱さＵ
る。収量、マレイン酸塩５．３９゜実施例３７ ガングリオシドＧＭ、のエタノールアミドガングリオノ
ドＧＭ、の分子内エステル５９（３２７ｍＭ）をりしｌ
（ノホルム／（ツブｔ〕＋：ノール（１１）の無水溶液
５０′Ｉｒ０．に溶解し、この溶液にユータ、ノールア
ミン３９７．２ｕ９（６，５ｍＭ）を加入る。
溶液は無水条件に保ち、室温で攪拌ずろ。
反応生成物の分離、精製は実施例３３と同様の方法によ
り実施する。純粋な生成品、４．９ｇか得られろ。
り実施する。純粋な生成品、４．９ｇか得られろ。
クロロホルム／メタノール／４Ｎアンモニア水溶液（５
５・４５：１０）、およびクロロホルム／メタノール１
０．３％ＣａＣｌ２２（６０：３５ ：８’）を使用し
、レゾルンノール試薬で測定するシリカゲル平板クロマ
トグラフィーで、生成物は単一で、ＧＭ。
５・４５：１０）、およびクロロホルム／メタノール１
０．３％ＣａＣｌ２２（６０：３５ ：８’）を使用し
、レゾルンノール試薬で測定するシリカゲル平板クロマ
トグラフィーで、生成物は単一で、ＧＭ。
を全く含有せず、その［工「値は、それぞれ０．１２お
よび０．４９を示す。
よび０．４９を示す。
実施例３８
ガングリオシドのエタノールアミド混合物この混合物は
、実施例２に記載したガングリオノド混合物の分子内エ
ステル混合物５９を無水ピリツノ２０１Ｑに溶解し、こ
れとエタノールアミンｆｉ ７１ ＋＋！７（１０，８
ｍＭ）から製造ずろ。混合物は室温−ζ２・１時間攪拌
する。
、実施例２に記載したガングリオノド混合物の分子内エ
ステル混合物５９を無水ピリツノ２０１Ｑに溶解し、こ
れとエタノールアミンｆｉ ７１ ＋＋！７（１０，８
ｍＭ）から製造ずろ。混合物は室温−ζ２・１時間攪拌
する。
＋１１生成物の分離、精製は先の実施例の方法と同Ｆｋ
にして行ない、目的物の収ｆｆ１５．２ｇを得る。
にして行ない、目的物の収ｆｆ１５．２ｇを得る。
実在例３３と同様にｉｊ゛なったクロマトグラフィーて
：ま、それぞれ００９〜０．５６および０．２５〜０．
５５のＲｆ値を得る。Ｉ Ｒスペクトル分析によ４）、
典型的なエステルの吸収帯を認めない。
：ま、それぞれ００９〜０．５６および０．２５〜０．
５５のＲｆ値を得る。Ｉ Ｒスペクトル分析によ４）、
典型的なエステルの吸収帯を認めない。
実在例３９
カンタリオノドＧＭ、の６−ヒトロキンヘキノルー１−
アミド カングリオントＧＭ、の分子内エステル５ｇ（３，２７
ｍＭ）を１川水ビリノン２０ｖσに溶解し、これに６−
ヒト〔１キノへキノルーｌ−アミン７６２屑９（６５ｍ
〜１）を溶解する。ｊｌＥｌ集水下に、室温で攪拌しｒ
工から２１時間反応さＵ−ろ。粗生成物の分離は実施例
２８と同様の方法でｉｊ゛なつ。実１血例１２と同様の
方法で残存エステルの加水分解と透析を行ない、＋１１
＋製しｊ＝生成物は面記の実施例と同様にアセトンで沈
澱する。収量： ４．３９゜ クロロホルム／メタノール／２．５Ｎアンモニア水溶液
（６０：４０：９）、およびクロロホルム／メタノール
１０．３％ＣａＣＱ２（６０：３５ ：８ ）を溶媒と
して使用し、レゾルンノール試薬で測定するシリカゲル
平板クロマトグラフィーにより、生成物が単一で、ＧＭ
、を全く含有していないことか認められ、Ｒｆ値はそれ
ぞれ０．４０および０．８０である（ＧＭ、のＲ「値は
、それぞれ０．４２および０．４０）。
アミド カングリオントＧＭ、の分子内エステル５ｇ（３，２７
ｍＭ）を１川水ビリノン２０ｖσに溶解し、これに６−
ヒト〔１キノへキノルーｌ−アミン７６２屑９（６５ｍ
〜１）を溶解する。ｊｌＥｌ集水下に、室温で攪拌しｒ
工から２１時間反応さＵ−ろ。粗生成物の分離は実施例
２８と同様の方法でｉｊ゛なつ。実１血例１２と同様の
方法で残存エステルの加水分解と透析を行ない、＋１１
＋製しｊ＝生成物は面記の実施例と同様にアセトンで沈
澱する。収量： ４．３９゜ クロロホルム／メタノール／２．５Ｎアンモニア水溶液
（６０：４０：９）、およびクロロホルム／メタノール
１０．３％ＣａＣＱ２（６０：３５ ：８ ）を溶媒と
して使用し、レゾルンノール試薬で測定するシリカゲル
平板クロマトグラフィーにより、生成物が単一で、ＧＭ
、を全く含有していないことか認められ、Ｒｆ値はそれ
ぞれ０．４０および０．８０である（ＧＭ、のＲ「値は
、それぞれ０．４２および０．４０）。
実施例４０
ガングリオシドＧＭ、の過アセチル化誘導体ガングリオ
シドＧＭ、のナトリウム塩５７（３，１９ｍＭ）を無水
ピリノン５０ｐＱに溶解し、蒸留しｆ二ばかりの無水酢
酸２５ＩＱをこの溶液に２５°Ｃて加えろ。
シドＧＭ、のナトリウム塩５７（３，１９ｍＭ）を無水
ピリノン５０ｐＱに溶解し、蒸留しｆ二ばかりの無水酢
酸２５ＩＱをこの溶液に２５°Ｃて加えろ。
この溶液の攪拌を室温で７２時間続ける。反応の終末時
に、溶液を真空で蒸発乾燥し、残渣を水氷１００ｍｆ２
と酢酸エチル２００ｚ１２で分岐する。
に、溶液を真空で蒸発乾燥し、残渣を水氷１００ｍｆ２
と酢酸エチル２００ｚ１２で分岐する。
ついで、酢酸エチル層を、冷１．０〜１−）ＩＣ＋！、
１（シよびｌ 、ＯＭ Ｎａｌ−１ｃｏ＊溶液で順次
洗滌す、）、白代層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空蒸
発し、残渣をジクロロメタノ／酢酸エチル／イソプロＩ
・、ノール（７０・３０ニア）の混合液を溶出液としζ
１史用・１−る精製用ソリ力ゲル・カラムクロマトグラ
−１１−によ−て精製する。純粋画分を合わせろ。
１（シよびｌ 、ＯＭ Ｎａｌ−１ｃｏ＊溶液で順次
洗滌す、）、白代層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空蒸
発し、残渣をジクロロメタノ／酢酸エチル／イソプロＩ
・、ノール（７０・３０ニア）の混合液を溶出液としζ
１史用・１−る精製用ソリ力ゲル・カラムクロマトグラ
−１１−によ−て精製する。純粋画分を合わせろ。
：、入定乾固し、残渣を再度、酢酸エチル２０ｔｎＱに
溶解し、生ｌＩｋ物を市ヘギサンｌ ＯＯ’ｉｔ９中に
沈澱さｌ゛る。
溶解し、生ｌＩｋ物を市ヘギサンｌ ＯＯ’ｉｔ９中に
沈澱さｌ゛る。
ノタロごメタン／酢酸エチル／メタノール（７０：３０
：１０）、および酢酸エチル／イソプロパツール（９５
：５）を使用し、エールリッヒ試薬で、則疋才ろノリ力
ゲル平板クロマトタラフィーを行ｒ、Ｃい、生成物は単
一であることを認め、それぞれ（１１７Ｐ；ヨび０．２
ＢｉｘＲｒ値を得る。
：１０）、および酢酸エチル／イソプロパツール（９５
：５）を使用し、エールリッヒ試薬で、則疋才ろノリ力
ゲル平板クロマトタラフィーを行ｒ、Ｃい、生成物は単
一であることを認め、それぞれ（１１７Ｐ；ヨび０．２
ＢｉｘＲｒ値を得る。
北１血例４１
ガンクリオツド混合物の過アセチル誘導体実施例２に記
載したガングリオツド混合物のナトリウム塩５ｇを無水
ピリノン２５ｍＱに溶解し、二））溶液に無水酢酸２５
πＱを加える。混合物を室温で７２時間続けて攪拌する
。反応の終末時に、溶液を真空で蒸発乾固し、′ｌ曵渣
を氷水１００・Ｑと酢酸エチル２００ｉＱで分液し、酢
酸エチル１−ｔｋ冷１．０Ｎ−ＨＣｆ２．水およびｌ
、 ＯＭ ＮａｔＩＣＯｖ溶液で順次洗滌する。
載したガングリオツド混合物のナトリウム塩５ｇを無水
ピリノン２５ｍＱに溶解し、二））溶液に無水酢酸２５
πＱを加える。混合物を室温で７２時間続けて攪拌する
。反応の終末時に、溶液を真空で蒸発乾固し、′ｌ曵渣
を氷水１００・Ｑと酢酸エチル２００ｉＱで分液し、酢
酸エチル１−ｔｋ冷１．０Ｎ−ＨＣｆ２．水およびｌ
、 ＯＭ ＮａｔＩＣＯｖ溶液で順次洗滌する。
得られたく１機層をけε酸ナトリウムで脱水し、（°Ｌ
空で蒸発乾固し、残ｌへを酢酸エチル２０ Ｘｉｌ’で
回収し、生成物を正ヘキサンて沈澱させる。収Ｈ１，，
１１℃ｇ。
空で蒸発乾固し、残ｌへを酢酸エチル２０ Ｘｉｌ’で
回収し、生成物を正ヘキサンて沈澱させる。収Ｈ１，，
１１℃ｇ。
実施例４０と同様にしてクロマトグラブイ−を行ない、
混合物のＲ１’値は、それぞれ０．０１〜１４６および
０．０１〜０３６を示す。
混合物のＲ１’値は、それぞれ０．０１〜１４６および
０．０１〜０３６を示す。
実施例・１２
ガングリオシドＧ動・メチルエステルの過アセチル化誘
導体 ガングリオノドＧＭ、のメチルエステル５ｇ（３１７＋
＋＋Ｍ）を無水ピリジン５０！ＩＱに溶解し、熟留した
ばかりの無水酢酸２５，１をこの溶液に２５℃で加え、
この混合液を室温で７２時間続けて攪拌才ろ。反応の終
末時に、溶液を真空で蒸発し、残渣を氷水１００ｉｆｆ
と酢酸エチル２００ｉＱて分液ずろ一へ′１酸五子ル層
を冷１．０Ｎ−１４ＣＬ水、Ｉ Ｍ−Ｎａｌｌｃｏ、で
順次洗滌する。遊機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空
で蒸発し、ｖ３．渣をジクロロメタノ・′＾’Ｉ’ｆｔ
？２エチル／イソプロパツール（７（１：３０：、１５
）の混合液を溶媒として使用４°ろ調製用シリカケルカ
ラム・クロマトグラフィーにより精製す”’Ｊっ 純粋画分を合わせて、蒸発し、酢酸エチル２０．５７υ
にｉ４溶解し、正ヘキサン１ｏｏｓＱで沈澱させる。
導体 ガングリオノドＧＭ、のメチルエステル５ｇ（３１７＋
＋＋Ｍ）を無水ピリジン５０！ＩＱに溶解し、熟留した
ばかりの無水酢酸２５，１をこの溶液に２５℃で加え、
この混合液を室温で７２時間続けて攪拌才ろ。反応の終
末時に、溶液を真空で蒸発し、残渣を氷水１００ｉｆｆ
と酢酸エチル２００ｉＱて分液ずろ一へ′１酸五子ル層
を冷１．０Ｎ−１４ＣＬ水、Ｉ Ｍ−Ｎａｌｌｃｏ、で
順次洗滌する。遊機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空
で蒸発し、ｖ３．渣をジクロロメタノ・′＾’Ｉ’ｆｔ
？２エチル／イソプロパツール（７（１：３０：、１５
）の混合液を溶媒として使用４°ろ調製用シリカケルカ
ラム・クロマトグラフィーにより精製す”’Ｊっ 純粋画分を合わせて、蒸発し、酢酸エチル２０．５７υ
にｉ４溶解し、正ヘキサン１ｏｏｓＱで沈澱させる。
（置、ＩＩカノゲリオント・メチルエステルの過アセデ
ルｆヒ、１．り桿ＩＡ＝ ４ 、５９を得ろ。ノンロＬ
１メタノ／ Ｑ’ｌ酸ユ、子ｙし７／メタノール（７０
：３０：１０）、および酢酸」−チル／イソプロパツー
ル（９５・５）を使用し、上−ルリノヒ試薬で測定４°
るソリカゲル平板りロマトタラフィーから、この生成物
は中−てｊ５ろこと１ノ＼示Ｊれ、Ｉ’ｌｒｌ直はそれ
ぞれ０．４７および０２８てうる。
ルｆヒ、１．り桿ＩＡ＝ ４ 、５９を得ろ。ノンロＬ
１メタノ／ Ｑ’ｌ酸ユ、子ｙし７／メタノール（７０
：３０：１０）、および酢酸」−チル／イソプロパツー
ル（９５・５）を使用し、上−ルリノヒ試薬で測定４°
るソリカゲル平板りロマトタラフィーから、この生成物
は中−てｊ５ろこと１ノ＼示Ｊれ、Ｉ’ｌｒｌ直はそれ
ぞれ０．４７および０２８てうる。
実１血例・１３
カングリオノド混合物メチルエステル混合物の過アセチ
ル誘導体 実施例２（同じ〈実施例３参照）に記載のガングリオシ
ド混合物のメチルエステル混合物５９を実施例４０に記
載の如くアセチル化する。アセチル化反応生成物の精製
ら実施例４０と同様にしてｈない、実施例３のメチルエ
ステル混合物の過アセデル化誘導体５．４９を得る。
ル誘導体 実施例２（同じ〈実施例３参照）に記載のガングリオシ
ド混合物のメチルエステル混合物５９を実施例４０に記
載の如くアセチル化する。アセチル化反応生成物の精製
ら実施例４０と同様にしてｈない、実施例３のメチルエ
ステル混合物の過アセデル化誘導体５．４９を得る。
前記実施例と同様にして行なったクロマトクラフィーの
Ｒｒ値は、０．２３〜０．５４および００１〜０５２の
範囲にある。
Ｒｒ値は、０．２３〜０．５４および００１〜０５２の
範囲にある。
実ＩＩ市例４４
ガン７リオンｌ’ Ｇ ・アミドの過アセ子ル化誘導
体 ＧＭ、ガングリオシドのアミド５ｇ（３，２０ｍ〜Ｉ）
を無水ピリジン５０ｄに溶解し、これから実１１Ｌ例・
１２記載と同様にしでアセチル誘導体を製造・１°・コ
実施例４１と同様に、１（１シ、りｃｒマドグラフｆ−
にはジクロロメタン／イソプロパツールＣ９５：５）を
溶媒として使用して精製を行なう。収”ｒｌＧ〜１゜ガ
ングリオシド・アミドの純粋な過アセチル誘導体１１．
４ｇ。
体 ＧＭ、ガングリオシドのアミド５ｇ（３，２０ｍ〜Ｉ）
を無水ピリジン５０ｄに溶解し、これから実１１Ｌ例・
１２記載と同様にしでアセチル誘導体を製造・１°・コ
実施例４１と同様に、１（１シ、りｃｒマドグラフｆ−
にはジクロロメタン／イソプロパツールＣ９５：５）を
溶媒として使用して精製を行なう。収”ｒｌＧ〜１゜ガ
ングリオシド・アミドの純粋な過アセチル誘導体１１．
４ｇ。
′１−．ｌ戊物に、［ｊ１１記実飄例と同様のシロマド
クラフィーを行ない弔−であることか明らかでｄうり、
それど１代Ｏｌ１３および０ ・１８のＲｒ値を示Ｃ０
′Ｊ′、施例４５ ガングリオシド混合物・アミド混合物の過アセーｌル１
，５桿体 実施例１５に記載のガングリオシドアミド混合物）テを
ｊｌｌ（水ピリノン５０１１（ｌに溶解し、これを＋ｉ
ｉｆ記′〕」髄例と同様に、無水酢酸２５．ｙ＆でアセ
チル化Ｊ−／）。′に施例４２の記載と同様にして、精
製を行ｒ工い、実施例１５のガングリオシド・アミドの
過アセデル化誘導体４．９９を得る。
クラフィーを行ない弔−であることか明らかでｄうり、
それど１代Ｏｌ１３および０ ・１８のＲｒ値を示Ｃ０
′Ｊ′、施例４５ ガングリオシド混合物・アミド混合物の過アセーｌル１
，５桿体 実施例１５に記載のガングリオシドアミド混合物）テを
ｊｌｌ（水ピリノン５０１１（ｌに溶解し、これを＋ｉ
ｉｆ記′〕」髄例と同様に、無水酢酸２５．ｙ＆でアセ
チル化Ｊ−／）。′に施例４２の記載と同様にして、精
製を行ｒ工い、実施例１５のガングリオシド・アミドの
過アセデル化誘導体４．９９を得る。
＋ｉＱ記実雀例記載の条件と同じ条件でクロマトグラフ
ィーを行ない、化合物は、それぞれ０．１１〜０．−１
５ｒ；よび０．０１〜０．５０のＩｔｆ値を示ス。
ィーを行ない、化合物は、それぞれ０．１１〜０．−１
５ｒ；よび０．０１〜０．５０のＩｔｆ値を示ス。
天竜例４６
ガングリオシドＧ ｙ ＋のフェニルエチルエステル
実’ｉｉ！ｉ例１のメチルエステル製造と同様の方法に
より、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの
代イつりにフェネチルアルコールおよびすトリウムフェ
ニルエチラ−１・を用い、実施例１と同しモル量の分子
内エステルおよびナトリウムフェニルエチラートを使用
し、水浴上で加熱してＧＭ。
より、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの
代イつりにフェネチルアルコールおよびすトリウムフェ
ニルエチラ−１・を用い、実施例１と同しモル量の分子
内エステルおよびナトリウムフェニルエチラートを使用
し、水浴上で加熱してＧＭ。
のフェニルエチルエステルを製造、単離する。７エ二ル
エチルアルコールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、ａ
過物質を蒸発させて残渣を（す、これを塩化メチレン／
７エネチルアルコール（１：ｌ）５０ｍｌに溶解する。
エチルアルコールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、ａ
過物質を蒸発させて残渣を（す、これを塩化メチレン／
７エネチルアルコール（１：ｌ）５０ｍｌに溶解する。
粗生成物の収量は５１９てうろ。
実施例１と同様に精製する。Ｇ１１１１．ガングリオシ
ドの精製されたフェニルエチルエステルの収量は、１３
ｇである。
ドの精製されたフェニルエチルエステルの収量は、１３
ｇである。
ＫＢｒペレットで行なったＩＲ分売先試験１７５０ｃｉ
＋−’で該エステルの特宵な吸収帯を示す。実施例■と
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ＝０．９０の単一化合物の存在と、ＧＭ、ガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｒ＝０．６
５および０．７５）の不ｆ竿在を示す。実施例１と同様
なＮａｔＣＯｚを用いた加水分解によりガングリオシド
ＧＭ、か生成する。
＋−’で該エステルの特宵な吸収帯を示す。実施例■と
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ＝０．９０の単一化合物の存在と、ＧＭ、ガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｒ＝０．６
５および０．７５）の不ｆ竿在を示す。実施例１と同様
なＮａｔＣＯｚを用いた加水分解によりガングリオシド
ＧＭ、か生成する。
ｊこ１１邑（夕１し１７
ガングリオシド混合物のフェニルエチルエステル、混合
物 赴す＆例２のメチルエステル混合物うν造と同様の方、
去により、メチルアルコールおよびナトリウムメチラー
トの代わりにフェネチルアルコールおよびナトリウムフ
ェニルエチラートを用い、分子内」、スフ゛ルｌ昆ｔ７
物５ｇＪ’ｙよびナトリウムフェニルエチラート８４−
１８ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、！１（浴−１
，て加熱してフェニルエチル上ステルの混合セフを・製
造、弔離する。フェニルエチルアルコール・ｚ・用いｙ
ｓ）エックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発さＵ・て残
渣を得、これを塩化メチレン／フエ二Ｆレエチルアルコ
ール（１：ｌ）５０ｍｌに溶解する。
物 赴す＆例２のメチルエステル混合物うν造と同様の方、
去により、メチルアルコールおよびナトリウムメチラー
トの代わりにフェネチルアルコールおよびナトリウムフ
ェニルエチラートを用い、分子内」、スフ゛ルｌ昆ｔ７
物５ｇＪ’ｙよびナトリウムフェニルエチラート８４−
１８ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、！１（浴−１
，て加熱してフェニルエチル上ステルの混合セフを・製
造、弔離する。フェニルエチルアルコール・ｚ・用いｙ
ｓ）エックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発さＵ・て残
渣を得、これを塩化メチレン／フエ二Ｆレエチルアルコ
ール（１：ｌ）５０ｍｌに溶解する。
徂’に酸物の収量は５３９てあろっ実施例３と同様にｔ
、冒＋７４−る。精製されたエステル混合物の収量は１
、 、＋ ９てｊ５る。
、冒＋７４−る。精製されたエステル混合物の収量は１
、 、＋ ９てｊ５る。
Ｋ １３ ｒベレットで行ったＩＲ分光試験は１７５０
ｃｍ−’で該エステルの持６゛な吸収；）シを示す１．
詠生１」見物・’：、−、Ｌ”二（こ、′ＪＶ＋製しノ
ニタロロホル！、／メターノール／ＩＭ水酸化テトラメ
チルアンモニウＪ、ｚ （５５・４５：ｌ Ｏ）溶液を
用いソリ力ゲルトてクロマトグラフィーに付し、エール
リッヒ試薬で、１１す定・（−ろと、該生成物ｆ：ｊ：
Ｒｆ＝０．６５〜０．８．８７（ガングリオシド混合物
０．２〜０．６０）を示す。実施例２と同様な方法によ
り完全なエステル交換１ノ・証明される。
ｃｍ−’で該エステルの持６゛な吸収；）シを示す１．
詠生１」見物・’：、−、Ｌ”二（こ、′ＪＶ＋製しノ
ニタロロホル！、／メターノール／ＩＭ水酸化テトラメ
チルアンモニウＪ、ｚ （５５・４５：ｌ Ｏ）溶液を
用いソリ力ゲルトてクロマトグラフィーに付し、エール
リッヒ試薬で、１１す定・（−ろと、該生成物ｆ：ｊ：
Ｒｆ＝０．６５〜０．８．８７（ガングリオシド混合物
０．２〜０．６０）を示す。実施例２と同様な方法によ
り完全なエステル交換１ノ・証明される。
実施例・１８
ガングリオシドＧＭ、の２−７クロヘキシルエチルエス
テル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
２−シクロヘキシルエタノールおよびナトリウム２−ノ
クロへキシルエチラートを用い、実施例■と同じモル量
の分子内エステルおよびナトリウム２−ンクロへキノル
エチラートを１史用し、水浴上で加熱してＧＭ、の２−
シクロヘキシルエチルエステルを製造、単離する。２−
７クロヘキシルエチルアルコールを用いダく７エソクス
ｌａＪ脂を洗浄し、濾過物質を蒸発さ已て残渣・谷１１
ト、二イ；を塩１化メ子レン ２ ツタ（ｌヘキノルエ
タノール（１：Ｉ）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収
量（よ３１９である。実施例１と同様に精製する。ＧＭ
、ガングリオシドの精製された２−シクロヘキノルエチ
ルエステルの収量は４．３ｇである。
テル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
２−シクロヘキシルエタノールおよびナトリウム２−ノ
クロへキシルエチラートを用い、実施例■と同じモル量
の分子内エステルおよびナトリウム２−ンクロへキノル
エチラートを１史用し、水浴上で加熱してＧＭ、の２−
シクロヘキシルエチルエステルを製造、単離する。２−
７クロヘキシルエチルアルコールを用いダく７エソクス
ｌａＪ脂を洗浄し、濾過物質を蒸発さ已て残渣・谷１１
ト、二イ；を塩１化メ子レン ２ ツタ（ｌヘキノルエ
タノール（１：Ｉ）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収
量（よ３１９である。実施例１と同様に精製する。ＧＭ
、ガングリオシドの精製された２−シクロヘキノルエチ
ルエステルの収量は４．３ｇである。
Ｋ Ｂ ｒペレットで行ったＩＲ分光試験は１７５０ｃ
ｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示°七。実施例１
と同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分、
Ｉｆ′ＴはＲｆ＝０．９２の単一化合物の存在と、ＧＭ
、ガングリオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒ
ｆ＝０．６５および０．７５）（１’）不存在を示す。
ｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示°七。実施例１
と同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分、
Ｉｆ′ＴはＲｆ＝０．９２の単一化合物の存在と、ＧＭ
、ガングリオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒ
ｆ＝０．６５および０．７５）（１’）不存在を示す。
実施例１と同様なＮａ２ＣＯ３を用いた加水分解により
ガングリオノドＧＭ、が生成する。
ガングリオノドＧＭ、が生成する。
実施例４９
ガングリオシド混合物の２−シクロへキシルエチルエス
テル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに２−シクロヘキシルエタノールおよびナトリウム
２−シクロへキシルエチラーＩ−を用い、分１′・内山
スフ゛ル混合物５ ｇＪ’； 、１−ひナトリウム２−
シクロへキノルエチラート８８０３ｍｇ（５，８６ミリ
モル）を使用し、水浴上で加熱して２−シクロヘキンル
エチルエステルを製造、Ｌ％’ｐ、離する。２−シクロ
ヘキンルエチルアルコールを用いダウエックス樹脂を洗
ｒＤＬ、濾過物質を！ζ発させて残渣を得、こイ１を塩
化メチレンーフェニルエチルアルコール（１：ｌ）５０
ｍｌに溶解・１°ろ。
テル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに２−シクロヘキシルエタノールおよびナトリウム
２−シクロへキシルエチラーＩ−を用い、分１′・内山
スフ゛ル混合物５ ｇＪ’； 、１−ひナトリウム２−
シクロへキノルエチラート８８０３ｍｇ（５，８６ミリ
モル）を使用し、水浴上で加熱して２−シクロヘキンル
エチルエステルを製造、Ｌ％’ｐ、離する。２−シクロ
ヘキンルエチルアルコールを用いダウエックス樹脂を洗
ｒＤＬ、濾過物質を！ζ発させて残渣を得、こイ１を塩
化メチレンーフェニルエチルアルコール（１：ｌ）５０
ｍｌに溶解・１°ろ。
粗生成物の収量は５．３９である。実施例３と同様に精
製する。精製されたエステル混合物の収量は４．３９で
ある。
製する。精製されたエステル混合物の収量は４．３９で
ある。
ＫＢｒベレットで行ったＩＲ分光試験は１７５０ ｃｍ
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を、
新たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／１Ｍ水酸
化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０）溶液
を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、エー
ルリッヒ試薬で測定すると、該生成物はＲｆ＝０．６７
〜０．９０（ガングリオシド混合物０２０〜０．６０）
を示す。実施例２と同様な方法により完全なエステル交
換か証明されろ。
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を、
新たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／１Ｍ水酸
化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０）溶液
を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、エー
ルリッヒ試薬で測定すると、該生成物はＲｆ＝０．６７
〜０．９０（ガングリオシド混合物０２０〜０．６０）
を示す。実施例２と同様な方法により完全なエステル交
換か証明されろ。
実施例５０
ガングリオシドＧＭ、のメンチルエステル実施例１のメ
チルエステル製造と同様の方法により、メチルアルコー
ルおよびナトリウムメチラートの代わりにメンチルアル
コールおよびナトリウムメンチラートを用い、実施例■
と同じモル量の分子・内エステルおよびナトリウムメン
チラートを使用し、水浴上で加熱して（Ｊ Ｍ １のメ
ンチルエステルを製造、単離する。メンチルアルコール
／塩化メチレン（１：ｌ）を用いダウエックス樹脂を洗
浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これを塩化メチ
レン／メントール（１：Ｉ）５０ｍｌに溶解中ろ。粗生
成物の収５大は３９９である。実施例１と同（口に精製
する。Ｇ Ｍ １ガングリオシドの精製されたメンチル
エステルの収ｉｌ【は４．２ｇである。
チルエステル製造と同様の方法により、メチルアルコー
ルおよびナトリウムメチラートの代わりにメンチルアル
コールおよびナトリウムメンチラートを用い、実施例■
と同じモル量の分子・内エステルおよびナトリウムメン
チラートを使用し、水浴上で加熱して（Ｊ Ｍ １のメ
ンチルエステルを製造、単離する。メンチルアルコール
／塩化メチレン（１：ｌ）を用いダウエックス樹脂を洗
浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これを塩化メチ
レン／メントール（１：Ｉ）５０ｍｌに溶解中ろ。粗生
成物の収５大は３９９である。実施例１と同（口に精製
する。Ｇ Ｍ １ガングリオシドの精製されたメンチル
エステルの収ｉｌ【は４．２ｇである。
Ｋ １３ ｒペレットで行なったＩＩ１分光試験は１７
５０ｃｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実１
１＆例１と同様な方法で行った生成物のクロマトグラフ
ィー分析はＲｒ＝０．９３の単一化合物の存在と、ＧＭ
、ガングリオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒ
ｒ＝０．６５および０．７５）の不存在を示す。実施例
１と同様なＮａ２ＣＯ３を用いｆ二加水分解によりガン
グリオシドＧＭ、か生成するっ実施例５Ｉ ガングリオシド混合物のメンチルエステル、ｒ１ｉ合物 実施例２のメチルエステル混合物”ＪＪ造と同ＦＡシ）
方法により、メチルアルコールおよびナトリウムメチラ
ートの代わりにメントールおよびすトリウムメンチラー
トを用い、分子内エステル混合物うｇおよびナトリウム
メンチラートＩ Ｏ３８，８ｍｇ（５８６ミリモル）を
使用し、水浴上で加熱してメ〉チルエステルの混合物を
製造、単離１゛ろ。メンチルアルコール／塩化メチレン
（１：Ｉ）を用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質
を蒸発させて浅１ｂを得、これをクロロホルム／エタノ
ール（１口５０ｍ１に溶解する。粗生成物の収量は５２
９てめろ。実施例３と同様に精製オろ。精製さｉ、１ｆ
ニ工ステル混合物の収量は４３９てＪうろ。
５０ｃｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実１
１＆例１と同様な方法で行った生成物のクロマトグラフ
ィー分析はＲｒ＝０．９３の単一化合物の存在と、ＧＭ
、ガングリオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒ
ｒ＝０．６５および０．７５）の不存在を示す。実施例
１と同様なＮａ２ＣＯ３を用いｆ二加水分解によりガン
グリオシドＧＭ、か生成するっ実施例５Ｉ ガングリオシド混合物のメンチルエステル、ｒ１ｉ合物 実施例２のメチルエステル混合物”ＪＪ造と同ＦＡシ）
方法により、メチルアルコールおよびナトリウムメチラ
ートの代わりにメントールおよびすトリウムメンチラー
トを用い、分子内エステル混合物うｇおよびナトリウム
メンチラートＩ Ｏ３８，８ｍｇ（５８６ミリモル）を
使用し、水浴上で加熱してメ〉チルエステルの混合物を
製造、単離１゛ろ。メンチルアルコール／塩化メチレン
（１：Ｉ）を用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質
を蒸発させて浅１ｂを得、これをクロロホルム／エタノ
ール（１口５０ｍ１に溶解する。粗生成物の収量は５２
９てめろ。実施例３と同様に精製オろ。精製さｉ、１ｆ
ニ工ステル混合物の収量は４３９てＪうろ。
Ｋ Ｌ３ ｒベレットで行った【１七分光試験は１７５
０ｃｍ’で、浅エステルの時打な吸収帯を示す。該生成
物を、％ｊこに調製しｆこクロロホルム／メタ−ノール
／ ｌ Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム（５ラ ・
１５・１０）溶液を用いシリカゲル上でクロマトケラフ
ｒ−に付し、エールリッヒ試薬で測定す・モト、該生成
物ＬｔＲｒ＝０．７０〜０．９３（カンクリオ／ト混り
物０２〜０６０）を示す。実施例２と同様な方法により
完全なエステル交換が証明さ４−ろ。
０ｃｍ’で、浅エステルの時打な吸収帯を示す。該生成
物を、％ｊこに調製しｆこクロロホルム／メタ−ノール
／ ｌ Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム（５ラ ・
１５・１０）溶液を用いシリカゲル上でクロマトケラフ
ｒ−に付し、エールリッヒ試薬で測定す・モト、該生成
物ＬｔＲｒ＝０．７０〜０．９３（カンクリオ／ト混り
物０２〜０６０）を示す。実施例２と同様な方法により
完全なエステル交換が証明さ４−ろ。
実１血例５２
カングリオンドＧＭＩのテトラヒドロフルフリルエステ
ル 実施例Ｉのメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
テトラヒドロフルフリルアルコールおよびナトリウムテ
トラヒドロフルフリラートを用い、実施例１と同じモル
量の分子内エステルおよびナトリウムテトラヒドロフル
フリラートを使用し、水浴上で加熱してＧＭ、のテトラ
ヒドロ−フルフリルエステルをｌｕ造、単離ずろ。テト
ラヒドロフルフリルアルコールを用いダウエックス樹脂
を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これを塩化
メチレン／テトラヒドロフルフリルアルコール（１・Ｉ
）５０ｍｌに溶解する。−粗生成物の収積は５，０ｇで
ある。実施例Ｈと同様に精製する。
ル 実施例Ｉのメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
テトラヒドロフルフリルアルコールおよびナトリウムテ
トラヒドロフルフリラートを用い、実施例１と同じモル
量の分子内エステルおよびナトリウムテトラヒドロフル
フリラートを使用し、水浴上で加熱してＧＭ、のテトラ
ヒドロ−フルフリルエステルをｌｕ造、単離ずろ。テト
ラヒドロフルフリルアルコールを用いダウエックス樹脂
を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これを塩化
メチレン／テトラヒドロフルフリルアルコール（１・Ｉ
）５０ｍｌに溶解する。−粗生成物の収積は５，０ｇで
ある。実施例Ｈと同様に精製する。
ＧＭ、ガングリオシドの精製されたテトラヒドロフルフ
リルエステルの収口１は４２９である。
リルエステルの収口１は４２９である。
ＫＢｒペレットで行なったＩＲＲ光試験は１７５０ｃ＋
ａ−’で該エステルの時打な吸収帯を示すっ実施例Ｉと
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ＝０．７２の単一化合物のａ在と、ＧＭＩガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．６
５および０．７５）の不存在を示す。実施例１と同様な
Ｎ ａ２Ｇ Ｏ＊を用いた加水分解によりガングリオシ
ドＧＭ、が生成する。
ａ−’で該エステルの時打な吸収帯を示すっ実施例Ｉと
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ＝０．７２の単一化合物のａ在と、ＧＭＩガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．６
５および０．７５）の不存在を示す。実施例１と同様な
Ｎ ａ２Ｇ Ｏ＊を用いた加水分解によりガングリオシ
ドＧＭ、が生成する。
実施例５３
ガングリオシド混合物のテトラヒドロフルフリエステル
混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様のブＤｒに
ＬＬ）、メチルアルコールお、ｌ；びナトリウムメチラ
ートの代わりにテトラヒドロフルフリルアルコールおよ
びナトリウムテトラヒドロフルフリラートを用い、分子
内エステル混合物５ｇおよび→・トリ”、） ！、、テ
トラヒドロフル７リラート７２７．５ｍｇ（５，８６ミ
リモル）を使用し、水浴りで加熱して７−トラヒド［１
フルフリルエステルの混合物を製造、単離４−る。テト
ラヒドロフルフリルアルコールを用いダウエックス樹脂
を洗浄し、濾過物質を礪発さ口・て残渣を得、これをク
ロロポルム／エチルアルコール（ｌ：１］５０ｍ１に溶
解する。ｆ１１生成物Ｊ）収；且は５２９である。実施
例２と同様に精製する。精製されたエステル混合物の収
量は４゜２９て♂５ろ。
混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様のブＤｒに
ＬＬ）、メチルアルコールお、ｌ；びナトリウムメチラ
ートの代わりにテトラヒドロフルフリルアルコールおよ
びナトリウムテトラヒドロフルフリラートを用い、分子
内エステル混合物５ｇおよび→・トリ”、） ！、、テ
トラヒドロフル７リラート７２７．５ｍｇ（５，８６ミ
リモル）を使用し、水浴りで加熱して７−トラヒド［１
フルフリルエステルの混合物を製造、単離４−る。テト
ラヒドロフルフリルアルコールを用いダウエックス樹脂
を洗浄し、濾過物質を礪発さ口・て残渣を得、これをク
ロロポルム／エチルアルコール（ｌ：１］５０ｍ１に溶
解する。ｆ１１生成物Ｊ）収；且は５２９である。実施
例２と同様に精製する。精製されたエステル混合物の収
量は４゜２９て♂５ろ。
Ｋ ［３ｒペレ・ソトて行っｒこＩＲ分分域試験１７５
０ ｃｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生
成物を、新たに′Ａ製したクロロホルム／メタ−ノール
／１Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム（５５，１５・
１０）溶液を用いシリカゲル上でクロマトグフフ（−に
付し、エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物は［＝
０．４５〜０．６８（ガングリオシド混合物０．２０〜
０．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全な
エステル交換か証明される。
０ ｃｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生
成物を、新たに′Ａ製したクロロホルム／メタ−ノール
／１Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム（５５，１５・
１０）溶液を用いシリカゲル上でクロマトグフフ（−に
付し、エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物は［＝
０．４５〜０．６８（ガングリオシド混合物０．２０〜
０．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全な
エステル交換か証明される。
実施例５４
ガングリオシドＧＭ、のフェニルエチルエステル
実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラー！・の代イつ
りにテトラヒドロ−２８−ビラン−４−オールおよびナ
トリウムテトラヒドロ−２１１ビラン−４−イラートを
用い、実施例１と同しモル量の分子内エステルおよびナ
トリウムテトラヒドロ−２０−ビラン−４−イラートを
使用し、水浴上で加熱してＧＭ、のテトラヒドロ−２１
−１−ビラン−４−イルエステルを製造、革離する。テ
トラヒドロ−２Ｈ−ビラン−４−オールを用いダウエッ
クス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸、発さ仕て残渣を得、
これを塩化メチレン／テトラヒドロ−２【【−ビラン−
４−オール（１：ｌ）５０ｍｌに７＆Ｍ −４゜・−粗
生成物Ｕ）収量は５１９てＪ５ろ。実施例Ｉと同様に精
製するうＧＭ、の精製されｆニテトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ラン−４−イルエステルの収１１は４゜３９て己うる。
チルアルコールおよびナトリウムメチラー！・の代イつ
りにテトラヒドロ−２８−ビラン−４−オールおよびナ
トリウムテトラヒドロ−２１１ビラン−４−イラートを
用い、実施例１と同しモル量の分子内エステルおよびナ
トリウムテトラヒドロ−２０−ビラン−４−イラートを
使用し、水浴上で加熱してＧＭ、のテトラヒドロ−２１
−１−ビラン−４−イルエステルを製造、革離する。テ
トラヒドロ−２Ｈ−ビラン−４−オールを用いダウエッ
クス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸、発さ仕て残渣を得、
これを塩化メチレン／テトラヒドロ−２【【−ビラン−
４−オール（１：ｌ）５０ｍｌに７＆Ｍ −４゜・−粗
生成物Ｕ）収量は５１９てＪ５ろ。実施例Ｉと同様に精
製するうＧＭ、の精製されｆニテトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ラン−４−イルエステルの収１１は４゜３９て己うる。
Ｋ １３ ｒベレットで行なったＩＲ分光試験は１７５
０ｃｍ’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実弛例１
と同様な方法で行った生成物のクロマトグアーｌイー分
析はＲｆ−０，７３の９１−化合物の存在と、ＧＭ、ガ
ングリオノドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝
０．６５およＵｏ、７５）の不存在を示す。実施例１と
同様なＮ ａ、Ｇ Ｏ、を用いたＩＪ１１水分解により
ガングリオシドＧＭ、が生成する。
０ｃｍ’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実弛例１
と同様な方法で行った生成物のクロマトグアーｌイー分
析はＲｆ−０，７３の９１−化合物の存在と、ＧＭ、ガ
ングリオノドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝
０．６５およＵｏ、７５）の不存在を示す。実施例１と
同様なＮ ａ、Ｇ Ｏ、を用いたＩＪ１１水分解により
ガングリオシドＧＭ、が生成する。
実施例５５
ガンゲリオンドｌ昆合物のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ
ー４−イルエステル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−１１−オールおよ
びナトリウムテトラヒドロ−２ｔｌ−ビラン−４−イラ
ートを用い、分子内エステル混合物５ｇおよびすＩ・リ
ウムテトラヒトロー２ Ｈ−ビラン−１１−イラート７
２７．５ｍｇ（５，８６ミリモルノを使用し、水浴して
加熱してテトラヒドロ−２ｔｌ−ビラン−４−イルエス
テルの混合物を製造、単離する。テトラヒドロ−２１１
−ピラノ−・１−イルアルコールを用いダウエックス樹
１１旨を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これ
をクロロポルム／エチルアルコール（１：Ｉ）５０ｍｌ
に溶解する。粗生成物の収量は５．３ｇである。実施例
３と同様に精製する。精製されたエステル混合物の収量
は４．５９である。
ー４−イルエステル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−１１−オールおよ
びナトリウムテトラヒドロ−２ｔｌ−ビラン−４−イラ
ートを用い、分子内エステル混合物５ｇおよびすＩ・リ
ウムテトラヒトロー２ Ｈ−ビラン−１１−イラート７
２７．５ｍｇ（５，８６ミリモルノを使用し、水浴して
加熱してテトラヒドロ−２ｔｌ−ビラン−４−イルエス
テルの混合物を製造、単離する。テトラヒドロ−２１１
−ピラノ−・１−イルアルコールを用いダウエックス樹
１１旨を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これ
をクロロポルム／エチルアルコール（１：Ｉ）５０ｍｌ
に溶解する。粗生成物の収量は５．３ｇである。実施例
３と同様に精製する。精製されたエステル混合物の収量
は４．５９である。
ＫＢｒベレットで行ったＩＲ分光試験は＋７５０ ｃｔ
ａ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を
、新ｆこに調製したクロロホルム／メタ−ノール／１Ｍ
水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：１１５：１０
）溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
、エールリヅヒ試薬で測定すると、該生成物はＦＬｒ＝
０．４８〜０．７２（ガニｚグリオシト混合物０．２０
〜０．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全
なエステル交換が証明される。
ａ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を
、新ｆこに調製したクロロホルム／メタ−ノール／１Ｍ
水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：１１５：１０
）溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し
、エールリヅヒ試薬で測定すると、該生成物はＦＬｒ＝
０．４８〜０．７２（ガニｚグリオシト混合物０．２０
〜０．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全
なエステル交換が証明される。
実施例５６
ガングリオシドＧ Ｍ＋のＬ−ヘプチルエステル
実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
１．−ヘプタツールおよびナトリウムＩ−へブチラード
を用い、実施例１と同じモル量の分子内エステルおよび
ナトリウムｌ−へブチラードを使用し、水浴上で加熱し
てＧＭ、の１−へブチルチルエステルを製造、単離する
。■−ヘプヂルアルコールを用いダウエックス樹脂を洗
浄し、１１！過物質を蒸発させて残渣を得、これを塩化
メチレン／Ｉ−ヘプタツール（１：ｌ）５０ｍｌに溶解
する。粗生成物の収量は３，９９である。実施例１と同
様に精製する。ＧＭ、ガングリオシドの精製された１−
へブチルチルエステルの収量は４゜３９である。
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
１．−ヘプタツールおよびナトリウムＩ−へブチラード
を用い、実施例１と同じモル量の分子内エステルおよび
ナトリウムｌ−へブチラードを使用し、水浴上で加熱し
てＧＭ、の１−へブチルチルエステルを製造、単離する
。■−ヘプヂルアルコールを用いダウエックス樹脂を洗
浄し、１１！過物質を蒸発させて残渣を得、これを塩化
メチレン／Ｉ−ヘプタツール（１：ｌ）５０ｍｌに溶解
する。粗生成物の収量は３，９９である。実施例１と同
様に精製する。ＧＭ、ガングリオシドの精製された１−
へブチルチルエステルの収量は４゜３９である。
ＫＢｒペレットで行ったＩＲ分光試験は１７５（１ｃｍ
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例！と同
様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析ばＲ
ｆ＝０．８９の単一化合物の存在と、Ｇ１１ｌ、ガング
リオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝ＯＪ
５およ（Ｊ’０．７５）の不存在を示す。
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例！と同
様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析ばＲ
ｆ＝０．８９の単一化合物の存在と、Ｇ１１ｌ、ガング
リオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝ＯＪ
５およ（Ｊ’０．７５）の不存在を示す。
実施例１と同様なＮ ａｔ ＣＯｓを用いた加水分解に
よりガングリオシドＧＭ、が生成する。
よりガングリオシドＧＭ、が生成する。
実施例５７
ガングリオシドＩ足金物のＬ−ヘプチルエステル混合物
実施ｆ１２のメチルエステル混合物製造と同様の方法に
より、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの
代わりにＩ−ヘプタツールおよびナトリウムｌ−へブチ
ラードを用い、分子内エステル混合物５ｇおよびナトリ
ウムｌ−へブチラード８０９．８ｍｇ（５，８６ミリモ
ル）を使用し、水浴上で加熱して１−ヘプチルエステル
を製造、単離する。！−ヘプチルアルコールを用いダウ
エックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得
、これをクロロホルム／エタノール（１：ｌ）５０ｍｌ
に溶解する。粗生成物の収量は５．２ｇである。実竜例
３と同様に精製する。精製されたエステル混合物の収量
は４．３ｇである。
より、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの
代わりにＩ−ヘプタツールおよびナトリウムｌ−へブチ
ラードを用い、分子内エステル混合物５ｇおよびナトリ
ウムｌ−へブチラード８０９．８ｍｇ（５，８６ミリモ
ル）を使用し、水浴上で加熱して１−ヘプチルエステル
を製造、単離する。！−ヘプチルアルコールを用いダウ
エックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得
、これをクロロホルム／エタノール（１：ｌ）５０ｍｌ
に溶解する。粗生成物の収量は５．２ｇである。実竜例
３と同様に精製する。精製されたエステル混合物の収量
は４．３ｇである。
ＫＢｒペレブトで行った■Ｒ分光試験は１７５０ ｃｍ
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を、
折たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／ ｌ Ｍ
水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０）
溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
エールリッヒ試薬で測定すルト、該生成物ｆｉＲｆ＝０
．６８〜０．９０（ガングリオシド混合物０，２０〜０
．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエ
ステル交換が証明される。
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を、
折たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／ ｌ Ｍ
水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０）
溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
エールリッヒ試薬で測定すルト、該生成物ｆｉＲｆ＝０
．６８〜０．９０（ガングリオシド混合物０，２０〜０
．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエ
ステル交換が証明される。
実施例５８
ガングリオシドＧＭ、の２−メチル−１−ペンチルエス
テル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
２−メチル−１−ペンチルアルコールおよびナトリウム
２−メチル−１−ペンチラードを用い、実施例１と同じ
モル量の分子内エステルおよびナトリウム２−メチル−
１−ペンチラードを使用し、水浴上で加熱してＧ１１４
．の２−メチル−１−ペンチルエステルを製造、単離す
る。
テル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
２−メチル−１−ペンチルアルコールおよびナトリウム
２−メチル−１−ペンチラードを用い、実施例１と同じ
モル量の分子内エステルおよびナトリウム２−メチル−
１−ペンチラードを使用し、水浴上で加熱してＧ１１４
．の２−メチル−１−ペンチルエステルを製造、単離す
る。
２−メチル−１−ペンチルアルコールを用いダウエック
ス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これ
を塩化メチレン／２−メチル−１−ペンチタノール（１
：１）５０Ｉｌｌに溶解する。粗生成物の収量は５．１
ｇである。実施例１と同様に精製する。ＧＭ、ガングリ
オシドの精製された２−メチル−１−ペンチルエステル
の収量は４．４９である。
ス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これ
を塩化メチレン／２−メチル−１−ペンチタノール（１
：１）５０Ｉｌｌに溶解する。粗生成物の収量は５．１
ｇである。実施例１と同様に精製する。ＧＭ、ガングリ
オシドの精製された２−メチル−１−ペンチルエステル
の収量は４．４９である。
ＫＢｒペレットで行なったＩ’Ｒ分光試験は１７５０ｃ
ｉ＋−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１
と同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析
はＲｆ＝０．９０の単一化合物の存在と、ＧＭ、ガング
リオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．
６５および０．７５）の不存在を示す。実施例Ｉと同様
なＮａｔＣＯ３を用いた加水分解によりガングリオシド
ＧＭ、が生成する。
ｉ＋−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１
と同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析
はＲｆ＝０．９０の単一化合物の存在と、ＧＭ、ガング
リオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．
６５および０．７５）の不存在を示す。実施例Ｉと同様
なＮａｔＣＯ３を用いた加水分解によりガングリオシド
ＧＭ、が生成する。
実施例５９
ガングリオシド混合物の２−メチル−１−ペンデルエス
テル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに２−メチル−１−ペンタノールおよびナトリウム
２−メチル−１−ペンチラード用い、分子内エステル混
合物５ｇおよびナトＩＪウム２−メチルー１−ペンチラ
ード７２７．７ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水
浴上で加熱して２−メチル−１−ペンチルエステルの混
合物を製造、＠４離する。２−メチル−■−ペンチルア
ルコールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を
蒸発さ仕て＄Ａａを得、これをクロロホルム／エタノー
ル（１： １ ）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量
は５，３９である。実施例２と同様に精製する。
テル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに２−メチル−１−ペンタノールおよびナトリウム
２−メチル−１−ペンチラード用い、分子内エステル混
合物５ｇおよびナトＩＪウム２−メチルー１−ペンチラ
ード７２７．７ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水
浴上で加熱して２−メチル−１−ペンチルエステルの混
合物を製造、＠４離する。２−メチル−■−ペンチルア
ルコールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を
蒸発さ仕て＄Ａａを得、これをクロロホルム／エタノー
ル（１： １ ）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量
は５，３９である。実施例２と同様に精製する。
精製されたエステル混合物の収量は４，４ｇである。
ＫＢｒペレットで行った［Ｒ分光試験は！７５０ ｃｌ
ｌ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を
、新たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／ ｌ
Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０
）溶液を用いシリカゲル上てクロマトグラフィーに付し
、エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物！１Ｒｆ＝
０．７０〜０．９３（ガングリオシド混合物０６２０〜
０．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全な
エステル交換が証明される。
ｌ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を
、新たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／ ｌ
Ｍ水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０
）溶液を用いシリカゲル上てクロマトグラフィーに付し
、エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物！１Ｒｆ＝
０．７０〜０．９３（ガングリオシド混合物０６２０〜
０．６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全な
エステル交換が証明される。
実施例６０
ガングリオシドＧＭ、の３−メチル−２−ペンチルエス
テル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
３−メチル−２−ペンチルアルコールおよびナトリウム
３−メチル−２−ペンチラードを用い、実施例１と同じ
モル量の分子内エステルおよびナトリウム３−メチル−
２−ペンチラードを使用し、水浴上で加熱してＧＭ、の
３−メチル−２−ペンチルエステルを製造、単離する。
テル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
３−メチル−２−ペンチルアルコールおよびナトリウム
３−メチル−２−ペンチラードを用い、実施例１と同じ
モル量の分子内エステルおよびナトリウム３−メチル−
２−ペンチラードを使用し、水浴上で加熱してＧＭ、の
３−メチル−２−ペンチルエステルを製造、単離する。
３−メチル−２−ペンチルアルコールを用いダウエック
ス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これ
を塩化メチレン／３−メチル−２−ペンタノール（１：
ｌ）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量は５．１９で
ある。実施例１と同様に精製する。ＧＭ、ガングリオシ
ドの精製された３−メチル−２−ペンチルエステルの収
量は４．２ｇである。
ス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これ
を塩化メチレン／３−メチル−２−ペンタノール（１：
ｌ）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量は５．１９で
ある。実施例１と同様に精製する。ＧＭ、ガングリオシ
ドの精製された３−メチル−２−ペンチルエステルの収
量は４．２ｇである。
ＫＢｒベレットで行なったＩＲ分光試験は１７５０ｃｍ
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１と同
様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析はＲ
［’＝０．９２の単一化合物の存在と、Ｇ Ｍ ｌガン
グリオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０
．６５および０．７５）の不存在を示す。実施例１と同
様なＮ ａ ｔ ＣＯ３を用いた加水分解によりガング
リオシドＧ Ｍ’１が生成する。
−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１と同
様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析はＲ
［’＝０．９２の単一化合物の存在と、Ｇ Ｍ ｌガン
グリオシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０
．６５および０．７５）の不存在を示す。実施例１と同
様なＮ ａ ｔ ＣＯ３を用いた加水分解によりガング
リオシドＧ Ｍ’１が生成する。
実施例６１
ガングリオシド混合物の３−メチル−２−ペンチルエス
テル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに３−メチル−２−ペンタノールおよびナトリウム
３−メチル−２−ベンチラードを用い、分子内エステル
混合物５ｇおよびナトリウム３−メチル−２−ペンチラ
ード７２７゜７ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水
浴上で加熱して３−メチル−２−ペンチルエステルの混
合物を製造、単離する。３−メチル−２−ペンチルアル
コールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸
発させて残渣を得、これをクロロホルム／エタノール（
１：ｌ）５０ｍ＋に溶解する。粗生成物の収量は５，３
９である。実施例２と同様に精製する。精製されたエス
テル混合物の収量は４．４９である。
テル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに３−メチル−２−ペンタノールおよびナトリウム
３−メチル−２−ベンチラードを用い、分子内エステル
混合物５ｇおよびナトリウム３−メチル−２−ペンチラ
ード７２７゜７ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水
浴上で加熱して３−メチル−２−ペンチルエステルの混
合物を製造、単離する。３−メチル−２−ペンチルアル
コールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸
発させて残渣を得、これをクロロホルム／エタノール（
１：ｌ）５０ｍ＋に溶解する。粗生成物の収量は５，３
９である。実施例２と同様に精製する。精製されたエス
テル混合物の収量は４．４９である。
ＫＢｒペレットで行ったＩＲ分光試験は１７５０ ｃＩ
ｌｌ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物
を、新たに調製したクロロホルム／メタ ノール／１Ｍ
水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０）
溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物はＲ［＝０．
７２〜ｏ、９５（ガングリオシド混合物０．２０〜０６
０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエステ
ル交換が証明される。
ｌｌ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物
を、新たに調製したクロロホルム／メタ ノール／１Ｍ
水酸化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：１０）
溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物はＲ［＝０．
７２〜ｏ、９５（ガングリオシド混合物０．２０〜０６
０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエステ
ル交換が証明される。
実施例６２
ガングリオシドＧＭｌの２−メトキシエチルエステル
実施例Ｉのメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
２−メトキシエチルアルコニルおよびナトリウム２−メ
トキシエチラートを用い、実施例１と同じモル量の分子
内エステルおよびナトリウム２−メトキシエチラートを
使用し、水浴上で加熱してＧＭ、の２−メトキシエチル
エステルを製造、単離する。２−メトキシエチルアルコ
ールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発
さＵ゛て残渣を得、これを塩化メチレン／２−メトキシ
エタノール（１：ｊ）５０ｍｌに溶解する。
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
２−メトキシエチルアルコニルおよびナトリウム２−メ
トキシエチラートを用い、実施例１と同じモル量の分子
内エステルおよびナトリウム２−メトキシエチラートを
使用し、水浴上で加熱してＧＭ、の２−メトキシエチル
エステルを製造、単離する。２−メトキシエチルアルコ
ールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発
さＵ゛て残渣を得、これを塩化メチレン／２−メトキシ
エタノール（１：ｊ）５０ｍｌに溶解する。
粗生成物の収量は４．９９である。実施例１と同様に精
製する。Ｇｙ、ガングリオシドの精製された２−メトキ
シエチルエステルの収量は４．３ｇである。
製する。Ｇｙ、ガングリオシドの精製された２−メトキ
シエチルエステルの収量は４．３ｇである。
ＫＢｒペレットで行なったｌｒ（分光試験は１７５０ｃ
ｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１と
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ−０，７７の単一化合物の存在と、ＣＭ＋ガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．６
５および０７５）の不存在を示す。実施例１と同様なＮ
ａｔＣＯ３を用いた加水分解によりガングリオシドＧＭ
Ｉが生成する。
ｍ−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１と
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ−０，７７の単一化合物の存在と、ＣＭ＋ガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．６
５および０７５）の不存在を示す。実施例１と同様なＮ
ａｔＣＯ３を用いた加水分解によりガングリオシドＧＭ
Ｉが生成する。
実施例６３
ガングリオシド混合物の２−メトキシエチルエステル混
合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに２−メトキシエタノールおよびナトリウム２−メ
トキシエチラートを用い、分子内エステル混合物５ｇお
よびナトリウム２−メトキシエチラート５７’４．９ｍ
ｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水浴上で加熱して２
−メトキシエチルエステルの混合物を製造、単離する。
合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに２−メトキシエタノールおよびナトリウム２−メ
トキシエチラートを用い、分子内エステル混合物５ｇお
よびナトリウム２−メトキシエチラート５７’４．９ｍ
ｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水浴上で加熱して２
−メトキシエチルエステルの混合物を製造、単離する。
２−メトキシエチルアルコールを用いダウエックス樹脂
を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これをりａ
ｃｔホルム／エタノール（１：Ｉ）５０＋ｎｌに溶解゛
ａ−る。粗生成物の収量は５２９である。精製は、実施
例３と同様に行なった。粗生成物をエステル混合物４．
３９で精製した。
を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣を得、これをりａ
ｃｔホルム／エタノール（１：Ｉ）５０＋ｎｌに溶解゛
ａ−る。粗生成物の収量は５２９である。精製は、実施
例３と同様に行なった。粗生成物をエステル混合物４．
３９で精製した。
ＫＢｒベレットで行ったＩＲ分売先試験１７５０ｃｍ−
’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を、新
たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／ ｌ Ｍ水
酸化テトラメチルアンモニウム（５５：＝１５：１０）
溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物はｒ（ｆ＝０
．５１〜０７８（ガングリオノド混合物０．２０〜０．
６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエス
テル交換が証明される。
’で該エステルの特有な吸収帯を示す。該生成物を、新
たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／ ｌ Ｍ水
酸化テトラメチルアンモニウム（５５：＝１５：１０）
溶液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、
エールリッヒ試薬で測定すると、該生成物はｒ（ｆ＝０
．５１〜０７８（ガングリオノド混合物０．２０〜０．
６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエス
テル交換が証明される。
実施例６４
ガングリオノドＧＭ、のｌ−メトキシ−２−プロピルエ
ステル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
１＝メトキン−２−プロピルアルコールおよびナトリウ
ムｌ−メトキシ−２−プロピラードを用い、実施例１と
同じモル量の分子内エステルおよびナトリウムｌ−メト
キシ−２−プロピラードを使用し、水浴上で加熱してＧ
Ｍ、のｌ−メトキシ−２−プロピルエステルを製造、単
離する。ｌ−メトキシ−２−プロピルアルコールを用い
ダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣
を得、これを塩化メチレン／ｌ−メトキシ−２−プロパ
ツール（１：１）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量
は４．９９である。実施例１と同様に精製する。ＧＭ、
ガングリオシドの精製されたｌ−メトキシ−２−プロピ
ルエステルの収量は４．２ｇである。
ステル 実施例１のメチルエステル製造と同様の方法により、メ
チルアルコールおよびナトリウムメチラートの代わりに
１＝メトキン−２−プロピルアルコールおよびナトリウ
ムｌ−メトキシ−２−プロピラードを用い、実施例１と
同じモル量の分子内エステルおよびナトリウムｌ−メト
キシ−２−プロピラードを使用し、水浴上で加熱してＧ
Ｍ、のｌ−メトキシ−２−プロピルエステルを製造、単
離する。ｌ−メトキシ−２−プロピルアルコールを用い
ダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発させて残渣
を得、これを塩化メチレン／ｌ−メトキシ−２−プロパ
ツール（１：１）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量
は４．９９である。実施例１と同様に精製する。ＧＭ、
ガングリオシドの精製されたｌ−メトキシ−２−プロピ
ルエステルの収量は４．２ｇである。
ＫＢｒペレットで行なったＩＲＲ光試験は１７５０ｃａ
＋−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１と
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ＝０．８１の単一化合物の存在と、Ｇｙ、ガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．６
５および０．７５）の不存在を示す。実施例１と同様な
Ｎａ、Ｃｏ３を用いた加水分解によりガングリオノドＧ
Ｍ、１が生成する。
＋−’で該エステルの特有な吸収帯を示す。実施例１と
同様な方法で行った生成物のクロマトグラフィー分析は
Ｒｆ＝０．８１の単一化合物の存在と、Ｇｙ、ガングリ
オシドおよびその分子内エステル（各々、Ｒｆ＝０．６
５および０．７５）の不存在を示す。実施例１と同様な
Ｎａ、Ｃｏ３を用いた加水分解によりガングリオノドＧ
Ｍ、１が生成する。
実施例６５
ガングリオノド混合物の１−メトキシ−２−プロピルエ
ステル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに１−メトキシ−２−プロパツールおよびナトリウ
ム！−メトキンー２−プロピラードを用い、分子内エス
テル混合物５ｇおよびナトリウム１−メトキノプロビラ
−トロ５７゜０ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水
浴上で加熱してｌ−メトキンプロピルエステルの混合物
を製造、単離する。ｌ−メトキシ−２−プロピルアルコ
ールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発
させて残渣を得、これをクロロホルム／エタノール（１
：１）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量は５．２９
である。実施例２と同様に精製ずろ。精製エステル、混
合物の収量は４．３９である。
ステル混合物 実施例２のメチルエステル混合物製造と同様の方法によ
り、メチルアルコールおよびナトリウムメチラートの代
わりに１−メトキシ−２−プロパツールおよびナトリウ
ム！−メトキンー２−プロピラードを用い、分子内エス
テル混合物５ｇおよびナトリウム１−メトキノプロビラ
−トロ５７゜０ｍｇ（５，８６ミリモル）を使用し、水
浴上で加熱してｌ−メトキンプロピルエステルの混合物
を製造、単離する。ｌ−メトキシ−２−プロピルアルコ
ールを用いダウエックス樹脂を洗浄し、濾過物質を蒸発
させて残渣を得、これをクロロホルム／エタノール（１
：１）５０ｍｌに溶解する。粗生成物の収量は５．２９
である。実施例２と同様に精製ずろ。精製エステル、混
合物の収量は４．３９である。
ＫＢｒペレットで行った［Ｒ分光試験は１７５ｏ ｃｍ
−’で該エステルの特ａな吸収帯を示す。該生成物を、
新たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／１Ｍ水酸
化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：ｌ Ｏ）溶
液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、エ
ールリッヒ試薬で測定すると、該生成物Ｇ！Ｒｆ＝０．
５２〜０．８０（ガングリオノド混合物０．２０〜０．
６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエス
テル交換が証明される。
−’で該エステルの特ａな吸収帯を示す。該生成物を、
新たに調製したクロロホルム／メタ−ノール／１Ｍ水酸
化テトラメチルアンモニウム（５５：４５：ｌ Ｏ）溶
液を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、エ
ールリッヒ試薬で測定すると、該生成物Ｇ！Ｒｆ＝０．
５２〜０．８０（ガングリオノド混合物０．２０〜０．
６０）を示す。実施例２と同様な方法により完全なエス
テル交換が証明される。
実施例６６
ガングリオシドＧａｌ！、のシクロヘキノルエステル。
ガングリオ２ド６
をＤＭＳ０５０１ＷＩ２に溶かし、プロモンクロヘキサ
ン６ ６ １．５ｍｇ（３．７ ５ｍＭ）およびＫ Ｉ
６ ２ ５ｉ９（３７５ｍＭ）を溶液に加える。これ
を２５℃で４８時間反応させる。反応終了後、溶液をｎ
−ブタノール／ＨｚＯ（２：１）で分配してＤＭＳＯと
塩を除く。ブタノール溶液を蒸発乾固し、残渣をり［１
０ポルム／メタノール（ｌ・Ｉ）５’Ｏｄで回収し、生
成物をアセトン２５０犯ρで沈澱させる。得られたｆ［
ｉｕ物（５，２ｇ）をノリカゲル上でクロロホルム／メ
タ２１−ル／水（６０：３５：８）混合物を溶媒として
Ａｌ１１！用カラムクロマトグラフイーで精製する。
ン６ ６ １．５ｍｇ（３．７ ５ｍＭ）およびＫ Ｉ
６ ２ ５ｉ９（３７５ｍＭ）を溶液に加える。これ
を２５℃で４８時間反応させる。反応終了後、溶液をｎ
−ブタノール／ＨｚＯ（２：１）で分配してＤＭＳＯと
塩を除く。ブタノール溶液を蒸発乾固し、残渣をり［１
０ポルム／メタノール（ｌ・Ｉ）５’Ｏｄで回収し、生
成物をアセトン２５０犯ρで沈澱させる。得られたｆ［
ｉｕ物（５，２ｇ）をノリカゲル上でクロロホルム／メ
タ２１−ル／水（６０：３５：８）混合物を溶媒として
Ａｌ１１！用カラムクロマトグラフイーで精製する。
純粋なフラクションを混合し、濃縮し、クロロホルム、
／′イソプロパツール（ｌ・１）ｌｊ！＆に再溶解し、
生成物をアセトン７５靜て沈澱させる。純ンタロヘキン
ルエステルの収量は４ ｌ（ｇでアル。
／′イソプロパツール（ｌ・１）ｌｊ！＆に再溶解し、
生成物をアセトン７５靜て沈澱させる。純ンタロヘキン
ルエステルの収量は４ ｌ（ｇでアル。
１りＢ「ベレットで行ったｔ ｉｔ分光試験は１７５０
Ｃｍ−’にエステル結合の特性吸収を示す。シリカゲル
プレート上でクロロホルム／メタノール１０３％ＣａＣ
１２（６０：４０ ： ９ ）とクロロホルム／メタノ
ール／２５Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）により
クロマトグラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出す
ると、生成物はそれぞれＲｒＯ，７０および０５８の単
一化合物であり、原料のガングリオシドＧ ｖ ＋ （
Ｒｒそれぞれ０．４０および０゜４５）か存在しないこ
とを示す。０ 、 Ｉ Ｎ ＮａｔＣＯ３により６０
℃で１時間処理するとエステル結合か解裂し、原料のガ
ングリオノドＣ１１４，を生ずる。
Ｃｍ−’にエステル結合の特性吸収を示す。シリカゲル
プレート上でクロロホルム／メタノール１０３％ＣａＣ
１２（６０：４０ ： ９ ）とクロロホルム／メタノ
ール／２５Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）により
クロマトグラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出す
ると、生成物はそれぞれＲｒＯ，７０および０５８の単
一化合物であり、原料のガングリオシドＧ ｖ ＋ （
Ｒｒそれぞれ０．４０および０゜４５）か存在しないこ
とを示す。０ 、 Ｉ Ｎ ＮａｔＣＯ３により６０
℃で１時間処理するとエステル結合か解裂し、原料のガ
ングリオノドＣ１１４，を生ずる。
実施例６７
ガングリオノドＧＭ、のウンデノルエステル。
ガングリオノドＧＭ、カリウム塩５ｇ（３，ｌ＝１ｍｌ
ｖｌ）をＤＭＳ０５０ｉ１２に溶かし、１−ブＣ７モウ
ノデカ、／８８２． ｌ ｉ！ｙ（３，７５ｍＭ）およ
びＫ［を溶液に加える。これを２５℃で４８時間反応さ
せろっ反応終了後、溶液をｎ−ブタノール／ｌ−１，０
（２１１）で分配してＤＭＳＯと塩を除く。ブタノール
溶液を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム／メタノール（
１：１）５０Ｉｌ（！で回収し、生成物をアセトン２５
０ｔｘＱで沈澱させる。得られた粗製物（５，３９）を
ノリ力ゲル上でクロロホルム／メタノール／水（６０３
５・８）混合物を溶媒として調製用カラムクロマトグラ
フィーで精製する。純粋なフラクションを混合し、濃縮
し、クロロホルム／イソプロパツール（Ｉ・１Ｎ５ｘ（
７に再溶解し、生成物をアセトン７５ｘ（で沈澱させる
。純つンデンルエステルの収量は４９９である。
ｖｌ）をＤＭＳ０５０ｉ１２に溶かし、１−ブＣ７モウ
ノデカ、／８８２． ｌ ｉ！ｙ（３，７５ｍＭ）およ
びＫ［を溶液に加える。これを２５℃で４８時間反応さ
せろっ反応終了後、溶液をｎ−ブタノール／ｌ−１，０
（２１１）で分配してＤＭＳＯと塩を除く。ブタノール
溶液を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム／メタノール（
１：１）５０Ｉｌ（！で回収し、生成物をアセトン２５
０ｔｘＱで沈澱させる。得られた粗製物（５，３９）を
ノリ力ゲル上でクロロホルム／メタノール／水（６０３
５・８）混合物を溶媒として調製用カラムクロマトグラ
フィーで精製する。純粋なフラクションを混合し、濃縮
し、クロロホルム／イソプロパツール（Ｉ・１Ｎ５ｘ（
７に再溶解し、生成物をアセトン７５ｘ（で沈澱させる
。純つンデンルエステルの収量は４９９である。
ＫＢｒベレットで行ったＩＲ分売先試験＋７５０ｃｘ−
’にエステル結合の特性吸収を示す。シリカゲルプレー
ト上でクロロホルム／メタノール７０３％ＣａＣｌ、（
６０：４０ ：９）とりａロホルム／メタノール／２．
５Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）によりクロマト
グラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出すると、生
成物はそれぞれＲｆＯ，６８および０．５６の単一化合
物であり、原料のガングリオシドＧＭ、（Ｒｆそれぞれ
０．４０および０５１ｔ５）か存在しなイコとを示す。
’にエステル結合の特性吸収を示す。シリカゲルプレー
ト上でクロロホルム／メタノール７０３％ＣａＣｌ、（
６０：４０ ：９）とりａロホルム／メタノール／２．
５Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）によりクロマト
グラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出すると、生
成物はそれぞれＲｆＯ，６８および０．５６の単一化合
物であり、原料のガングリオシドＧＭ、（Ｒｆそれぞれ
０．４０および０５１ｔ５）か存在しなイコとを示す。
０−ＬＮ−ＮａｔＣＯ３により６０℃で１時間処理する
とエステル結合か解裂し、原料のガングリオシドＧＭＩ
を生ずる。
とエステル結合か解裂し、原料のガングリオシドＧＭＩ
を生ずる。
実施例６８
ガングリオシドＧＭ、のＩ〜ヒドロキシウンデカン−Ｉ
Ｉ−イルエステル。
Ｉ−イルエステル。
ガングリオノドＧＭ、カリウム塩５９（３，１４ｍＭ）
をＤＭＳＯ５０屑Ｑに溶かし、ＩＩ−ブロモ−１−ウン
デカノール０．４２ｙ（３，７５ｍＭ）およびに！を溶
液に加える。これを２５℃で４８時間反応させろ。反応
終了後、溶液をｎ−ブタノール／１４２０（２： ｌ
）テ分配Ｌ ”’ＣＤ Ｍ Ｓ Ｏと塩を除く。ブタノ
ール溶液を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム／メタノー
ル（１：１）５０ｉＱで回収し、生成物をアセトン２５
０ｉ１２で沈澱させる。得られた粗製物（５，３ｇ）を
ンリカゲル上でクロロホルム／メタノール／水（６０：
３５：８）混合物を溶媒として３！Ｊ製用カラムクロマ
トグラフイーで精製する。純粋なフラクションを混合し
、濃縮し、クロロホルム／イソプロパツール（１：ｌ）
１５ｍ（に再溶解し、生成物をアセトン７５村で沈澱さ
せる。純１−ヒドロキノウンデカン−１１−イルエステ
ルの収量は４．８ｇである。
をＤＭＳＯ５０屑Ｑに溶かし、ＩＩ−ブロモ−１−ウン
デカノール０．４２ｙ（３，７５ｍＭ）およびに！を溶
液に加える。これを２５℃で４８時間反応させろ。反応
終了後、溶液をｎ−ブタノール／１４２０（２： ｌ
）テ分配Ｌ ”’ＣＤ Ｍ Ｓ Ｏと塩を除く。ブタノ
ール溶液を蒸発乾固し、残渣をクロロホルム／メタノー
ル（１：１）５０ｉＱで回収し、生成物をアセトン２５
０ｉ１２で沈澱させる。得られた粗製物（５，３ｇ）を
ンリカゲル上でクロロホルム／メタノール／水（６０：
３５：８）混合物を溶媒として３！Ｊ製用カラムクロマ
トグラフイーで精製する。純粋なフラクションを混合し
、濃縮し、クロロホルム／イソプロパツール（１：ｌ）
１５ｍ（に再溶解し、生成物をアセトン７５村で沈澱さ
せる。純１−ヒドロキノウンデカン−１１−イルエステ
ルの収量は４．８ｇである。
Ｋ Ｂ ｒベレットで行ったＩ Ｒ分光試験は１７５０
ｃｍ””にエステル結合の特性吸収を示す。シリカゲル
プレート上でクロロホルム／メタノール１０３％ＣａＣ
Ｌ（６０：４０：９）とクロａホルム／メタノール／２
．５Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）によりクロマ
トグラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出すると、
生成物はそれぞれＲｆＯ，６５才しよび０５２の単一化
合物であり、原料のガングリオノドＧｙ、（Ｒ１’それ
ぞれ０．４０および０１５）か存在しないことを示す。
ｃｍ””にエステル結合の特性吸収を示す。シリカゲル
プレート上でクロロホルム／メタノール１０３％ＣａＣ
Ｌ（６０：４０：９）とクロａホルム／メタノール／２
．５Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）によりクロマ
トグラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出すると、
生成物はそれぞれＲｆＯ，６５才しよび０５２の単一化
合物であり、原料のガングリオノドＧｙ、（Ｒ１’それ
ぞれ０．４０および０１５）か存在しないことを示す。
Ｑ、ｌＮ−Ｎａ、ＣＯｌにより６０°Ｃて１時間処理す
るとエステル結合か解裂し、原料のガングリオノドＧＭ
、を生ずる。
るとエステル結合か解裂し、原料のガングリオノドＧＭ
、を生ずる。
実施例６９
ガングリオシドＧＭ、のシアノブチル−４−イルエステ
ル ガングリオシドＧＭ、カリウム塩５９（３，１４ｍＭ）
をＤＭＳＯ５０ｉｙ１２に溶かし、４−ブロモブチｏ＝
トリル５５０ａ９（３，７５ｍＭ）およびＫ［を溶液に
加える。これを２５℃で４８時間反応させる。
ル ガングリオシドＧＭ、カリウム塩５９（３，１４ｍＭ）
をＤＭＳＯ５０ｉｙ１２に溶かし、４−ブロモブチｏ＝
トリル５５０ａ９（３，７５ｍＭ）およびＫ［を溶液に
加える。これを２５℃で４８時間反応させる。
反応終了後、溶液をｎ−ブタノール／Ｈ，Ｏ（２・ｌ）
で分配してＤ Ｍ Ｓ Ｏと塩を除く。ブタノール溶液
を蒸発乾固し、ＰＵ渣をクロロ７１；シム／メタノール
（１：１）５０λＱて回収し、生成物をアセトン２５０
ｙｒＱで沈澱させる。得られた粗製物（５，１ｇ）をシ
リカゲル上でクロロホルム／メタノール／水（６０：３
５：８）混合物を溶媒として調製用カラムクロマトグラ
フィーで精製する。純粋なフラクションを混合し、濃縮
し、クロロホルム／イソプロパツール（１：ｌ）１５ｍ
１２に再溶解し、生成物をアセトン７５ｉｆ２で沈澱さ
ｄ−る。純ノクロヘキノルエステルの収量は４．６９で
ある。
で分配してＤ Ｍ Ｓ Ｏと塩を除く。ブタノール溶液
を蒸発乾固し、ＰＵ渣をクロロ７１；シム／メタノール
（１：１）５０λＱて回収し、生成物をアセトン２５０
ｙｒＱで沈澱させる。得られた粗製物（５，１ｇ）をシ
リカゲル上でクロロホルム／メタノール／水（６０：３
５：８）混合物を溶媒として調製用カラムクロマトグラ
フィーで精製する。純粋なフラクションを混合し、濃縮
し、クロロホルム／イソプロパツール（１：ｌ）１５ｍ
１２に再溶解し、生成物をアセトン７５ｉｆ２で沈澱さ
ｄ−る。純ノクロヘキノルエステルの収量は４．６９で
ある。
ＫＢｒベレットで行ったＩＲ分光試験は１７５０Ｃ〔１
にエステル結合の特性吸収を示す〜ンリ力ゲルプレート
上でクロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ１ｚ（
６０：４０ ：９）とクロロホルム／メタノール７２５
Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）によりクロマトグ
ラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出すると、生成
物はそれぞれＲｆＯ，４２および０．４５の単一化合物
であり、原料のガングリオシドＧＭ、（Ｒｆそれぞれ１
４０および１４５）か存在しないことを示す。０ 、
Ｉ Ｎ −ＮａｍＣＯ３により６０℃で１時間処理する
とエステル結合か解裂し、原料のガングリオノドＧ１１
１．を生する。
にエステル結合の特性吸収を示す〜ンリ力ゲルプレート
上でクロロホルム／メタノール１０．３％ＣａＣ１ｚ（
６０：４０ ：９）とクロロホルム／メタノール７２５
Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）によりクロマトグ
ラフィーを行い、エールリッヒ試薬で検出すると、生成
物はそれぞれＲｆＯ，４２および０．４５の単一化合物
であり、原料のガングリオシドＧＭ、（Ｒｆそれぞれ１
４０および１４５）か存在しないことを示す。０ 、
Ｉ Ｎ −ＮａｍＣＯ３により６０℃で１時間処理する
とエステル結合か解裂し、原料のガングリオノドＧ１１
１．を生する。
実施例７０
ガングリオシドＧＭ、のピロリジンアミド。
この誘導体は、ガングリオシドＧＭ、分子内エステル５
９（３、２７ｍＭ）およびピロリジン２Ｆｉｍσから実
施例１６と同様に製造し、同様な精製法を１１つ。純ガ
ングリオシドＧｈ１１．ピロリジンアミドｈ・５１ｇの
収量で得られる。
９（３、２７ｍＭ）およびピロリジン２Ｆｉｍσから実
施例１６と同様に製造し、同様な精製法を１１つ。純ガ
ングリオシドＧｈ１１．ピロリジンアミドｈ・５１ｇの
収量で得られる。
（Ｒスペクトルデータは実施例１６のメチルアミドと同
様てあり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、ｌえ「（直
はそれぞれ０．２９および１４ｂ（〔；ｖｌのＲｆ１直
はそれぞれ０．３５および０．４０）でｄ５ろ。
様てあり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、ｌえ「（直
はそれぞれ０．２９および１４ｂ（〔；ｖｌのＲｆ１直
はそれぞれ０．３５および０．４０）でｄ５ろ。
欠施例７１
カングリオノド混合物のピロリノンアミド混合物。
二Ｊ″）１誘導体は、実１血例１７て用いたガングリオ
ノド分子内エステル混合物５９およびピロリノン２５裡
を使用して実施例Ｉ７と同様に製造し、同様な精製法を
行う。ガングリオノド混合物ピロリツノアミド混合物が
４９９の収量で得られる。
ノド分子内エステル混合物５９およびピロリノン２５裡
を使用して実施例Ｉ７と同様に製造し、同様な精製法を
行う。ガングリオノド混合物ピロリツノアミド混合物が
４９９の収量で得られる。
ノリカケルプレート上でクロロポルム／メタノール／ｉ
Ｎアンモニア（５５：４５：１０）およびりＣＬ Ｃｌ
ホルム／メタノール１０３％Ｃａ Ｃｌ ２によりクロ
マトグラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出する
と、Ｒｆ値はそれぞれ０．０８−０．４０および０．３
５−０．４８（原料ガングリオシド混合物のＲｆ値はそ
れぞれ０．１５−０．７０および０．０５−０．４０）
である。
Ｎアンモニア（５５：４５：１０）およびりＣＬ Ｃｌ
ホルム／メタノール１０３％Ｃａ Ｃｌ ２によりクロ
マトグラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出する
と、Ｒｆ値はそれぞれ０．０８−０．４０および０．３
５−０．４８（原料ガングリオシド混合物のＲｆ値はそ
れぞれ０．１５−０．７０および０．０５−０．４０）
である。
実施例７２
ガングリオシドＧＭ、のピペリノンアミド。
この誘導体は、ガングリオシド０Ｍ、分子内エステル５
９（３，２７ｍＭ）およびピペリノン２５＊１２から実
施例１６と同様に製造し、同様な精製法を行う。純ガン
グリオシドＧＭＩピペリノンアミドか５．２９の収量で
得られる。
９（３，２７ｍＭ）およびピペリノン２５＊１２から実
施例１６と同様に製造し、同様な精製法を行う。純ガン
グリオシドＧＭＩピペリノンアミドか５．２９の収量で
得られる。
ＩＲスペクトルデータは実施例１６のメチルアミドと同
様てあり、上記実１血例と同−条（’ｌ ｌこのタロマ
ドグラフィーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、
Ｒｆ値はそれぞれ０３０および０５０ （Ｇ Ｍ 、の
Ｒｆ値はそれぞれ０．３５および０．４０）である。
様てあり、上記実１血例と同−条（’ｌ ｌこのタロマ
ドグラフィーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、
Ｒｆ値はそれぞれ０３０および０５０ （Ｇ Ｍ 、の
Ｒｆ値はそれぞれ０．３５および０．４０）である。
実施例７３
ガングリオント混合物のピペリノンアミド混合物。
この誘導体は、実施例１７で用いたガングリオシド分子
内エステル混合物５９およびピペリジン２５１１Ｑを使
用して実施例１７と同様に製造し、同Ｇ９な精製法を行
う。ガングリオシド昆合物ピペリノンアミド混合物か５
．１ｇの収量で得られる。
内エステル混合物５９およびピペリジン２５１１Ｑを使
用して実施例１７と同様に製造し、同Ｇ９な精製法を行
う。ガングリオシド昆合物ピペリノンアミド混合物か５
．１ｇの収量で得られる。
シリカゲルプレート上でクロロポルム／メタノール／４
Ｎアンモニア（５５：４５・１０）およびクロロホルム
／メタノール１０３％ＣａＣＬによりクロマトグラフィ
ーを行い、レゾルシノール試薬で検出ずろと、Ｒｆ値は
それぞれ０．１０−０．４２および０．３７−０．５０
（原料ガングリオシド混合物のＲｆ値はそれぞれ０．１
５−０．７０および０．０５−０．４０）である。
Ｎアンモニア（５５：４５・１０）およびクロロホルム
／メタノール１０３％ＣａＣＬによりクロマトグラフィ
ーを行い、レゾルシノール試薬で検出ずろと、Ｒｆ値は
それぞれ０．１０−０．４２および０．３７−０．５０
（原料ガングリオシド混合物のＲｆ値はそれぞれ０．１
５−０．７０および０．０５−０．４０）である。
実施例７４
ガングリオシドＧＭｌのテトラヒドロフルフリルアミド
。
。
この誘導体は、ガングリオシドＧＭ、分子内エステル５
９（３，２７ｍＭ）およびテトラヒドロフルフリルアミ
ン２５村から実施例１６と同様に製造し、同様な精製法
を行う。純ガングリオントＧＭ１テトラヒドロフルフリ
ルアミドか５．３９の収量で得られる。
９（３，２７ｍＭ）およびテトラヒドロフルフリルアミ
ン２５村から実施例１６と同様に製造し、同様な精製法
を行う。純ガングリオントＧＭ１テトラヒドロフルフリ
ルアミドか５．３９の収量で得られる。
ＩＲスペクトルデータは実施例」６のメチルアミドと同
様てあり、上記実施例と同一条件ドのタロマドグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｃ値はそ
れぞれ０．３３および０５２ （Ｇ Ｍ 、のＲ「値は
それぞれ０．３５および１４０）である。
様てあり、上記実施例と同一条件ドのタロマドグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｃ値はそ
れぞれ０．３３および０５２ （Ｇ Ｍ 、のＲ「値は
それぞれ０．３５および１４０）である。
実施例７５
ガングリオシド混合物のテトラヒドロフルフリルアミド
混合物。
混合物。
この誘導体は、実施例１７で用いたガングリオシド分子
内エステル混合物５７およびテトラヒドロフルフリルア
ミン２５１１１２を使用して実施例■７と同様に製造し
、同様な精製法を行う。ガングリオシド混合物テトラヒ
ドロフルフリルアミド混合物が５．２ｇの収量で得られ
る。
内エステル混合物５７およびテトラヒドロフルフリルア
ミン２５１１１２を使用して実施例■７と同様に製造し
、同様な精製法を行う。ガングリオシド混合物テトラヒ
ドロフルフリルアミド混合物が５．２ｇの収量で得られ
る。
シリカゲルプレート上でクロロホルム／メタノール／４
Ｎアンモニア（５５・４５：、ＩＯ）およびクロロホル
ム／メタノール１０３％ＣａＣ１ｔによりり【ｌマドグ
ラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると、Ｒ
ｆ値はそれぞれ０．１２−”０．４５および０．４０−
０．５７（原料ガングリオシド混合物のｌｔｒ値はそれ
ぞれ０．１５−０．７０および０．０５−０．４０）で
める。
Ｎアンモニア（５５・４５：、ＩＯ）およびクロロホル
ム／メタノール１０３％ＣａＣ１ｔによりり【ｌマドグ
ラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると、Ｒ
ｆ値はそれぞれ０．１２−”０．４５および０．４０−
０．５７（原料ガングリオシド混合物のｌｔｒ値はそれ
ぞれ０．１５−０．７０および０．０５−０．４０）で
める。
実施例７６
ガングリオシドＧ Ｍ ｌの２−メチルピペリジンアミ
ド。
ド。
この誘導体は、ガングリオシド０１１１．分子内エステ
ル５ ｇ（３、２７ｍＭ）および２−メチルビペリノン
２５ｉｆ２から実施例１６と同様に製造し、同様な精製
法を行う。純ガングリオシドＣＭ＋２−メチルビペリノ
ンアミドが５゜２ｇの収量で得られる。
ル５ ｇ（３、２７ｍＭ）および２−メチルビペリノン
２５ｉｆ２から実施例１６と同様に製造し、同様な精製
法を行う。純ガングリオシドＣＭ＋２−メチルビペリノ
ンアミドが５゜２ｇの収量で得られる。
【Ｒスペクトルデータは実施例１６のメチルアミドと同
様であり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｆ値はそ
れぞれ０．３３および０．５４ （Ｇ Ｍ 、のＩｆｆ
値はそれぞれ０．３５および０．４０）である。
様であり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｆ値はそ
れぞれ０．３３および０．５４ （Ｇ Ｍ 、のＩｆｆ
値はそれぞれ０．３５および０．４０）である。
実施例７７
ガングリオシド混合物の２−メチルピペリジノアミド混
合物。
合物。
この誘導体は、実施例１７で用いたガングリオシド分子
内エステル混合物５ｇおよび２−メチルビペリノン２５
ＲＩ２を使用して実施例１７と同様に製造し、同様な精
製法を行う。ガングリオシド混合物２−メチルピペリジ
ンアミド混合物が５，４ｇの収量で得られる。
内エステル混合物５ｇおよび２−メチルビペリノン２５
ＲＩ２を使用して実施例１７と同様に製造し、同様な精
製法を行う。ガングリオシド混合物２−メチルピペリジ
ンアミド混合物が５，４ｇの収量で得られる。
シリカゲルプレート上でクロロポルム／メタノール／４
Ｎアンモニア（５５：＝ｉ５：１０）およびクロロホル
ム／メタノール１０．３％ＣａＣｌ２によりクロマトグ
ラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると、Ｒ
ｆ値はそれぞれ０．１４−０．４６および０．３９−０
．５９（原料ガングリオノド混合物のＲｆ値はそれぞれ
Ｑ、ｌ ５−０．７０および０．０５−０．４０）であ
る。
Ｎアンモニア（５５：＝ｉ５：１０）およびクロロホル
ム／メタノール１０．３％ＣａＣｌ２によりクロマトグ
ラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると、Ｒ
ｆ値はそれぞれ０．１４−０．４６および０．３９−０
．５９（原料ガングリオノド混合物のＲｆ値はそれぞれ
Ｑ、ｌ ５−０．７０および０．０５−０．４０）であ
る。
実施例７８
ガングリオシドＧａ１１．の■−メチルビペラジンアミ
ド。
ド。
二Ｊ″）誘導体は、ガングリオノドＧＭ、分子内エステ
ル５ｇ（３，２７ｍＭ）およびｌ−メチルビベラノン２
５２１２から実施例１６と同様に製造し、同様な精製法
を行う。純ガングリオノドＧＭ、ｌ−メチルビペラノン
アミドか５．１９の収量で得られる。
ル５ｇ（３，２７ｍＭ）およびｌ−メチルビベラノン２
５２１２から実施例１６と同様に製造し、同様な精製法
を行う。純ガングリオノドＧＭ、ｌ−メチルビペラノン
アミドか５．１９の収量で得られる。
］Ｒスペクトルデータは実施例１６のメチルアミドと同
様であり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｆ値はそ
れぞれ０１４およびｏＯ８（Ｇ Ｍ 、）Ｒｆ値ハソれ
ぞれ０．３５および０．４０）である。
様であり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｆ値はそ
れぞれ０１４およびｏＯ８（Ｇ Ｍ 、）Ｒｆ値ハソれ
ぞれ０．３５および０．４０）である。
実施例７９
カングリオシト混合物の１−メチルビペラノンアミド混
合物。
合物。
この誘導体は、実施例１７で用いたガングリオノド分子
内エステル混合物５ｇおよび１−メチルピペラジン２５
ｘ（！を使用して実施例１７と同様に製造し、同様な精
製法を行う。ガングリオシド混合物ｌ−メチルピペラジ
ンアミド混合物が５．５９の収量で得られる。
内エステル混合物５ｇおよび１−メチルピペラジン２５
ｘ（！を使用して実施例１７と同様に製造し、同様な精
製法を行う。ガングリオシド混合物ｌ−メチルピペラジ
ンアミド混合物が５．５９の収量で得られる。
ンリ力ゲルプレート上でクロロホルム／メタノール／４
Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）およびクロロホル
ム／メタノール１０３％ｃａｃ１２によりクロマトグラ
フィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると、Ｒｒ
値はそれぞれ０．０１−０．０６および０．０１−０．
１２（原料ガングリオノド混合物のＲｆ値はそれぞれｏ
、ｔｓｍｏ、７ｏおよび０．０５−０．４０）である。
Ｎアンモニア（５５：４５：ｌ Ｏ）およびクロロホル
ム／メタノール１０３％ｃａｃ１２によりクロマトグラ
フィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると、Ｒｒ
値はそれぞれ０．０１−０．０６および０．０１−０．
１２（原料ガングリオノド混合物のＲｆ値はそれぞれｏ
、ｔｓｍｏ、７ｏおよび０．０５−０．４０）である。
実施例８０
ガングリオシドＧ１１１１．の２−フェニルエチルアミ
ド。
ド。
この誘導体は、ガングリオシドＧ１１４．分子内エステ
ル５ ｇ（３、２７ｍＭ）および２−フエニルエチルア
ミン２５Ｊ１１２から実施例１６と同様に製造し、同様
な精製法を行う。純ガングリオシドＧＭ、２−フェニル
エチルアミドか５．３９の収量で得られる。
ル５ ｇ（３、２７ｍＭ）および２−フエニルエチルア
ミン２５Ｊ１１２から実施例１６と同様に製造し、同様
な精製法を行う。純ガングリオシドＧＭ、２−フェニル
エチルアミドか５．３９の収量で得られる。
ＩＲスペクトルデータは実施例Ｉ６のメチルアミドと同
様であり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｒ値はそ
れぞれ０．３３および０．７３ （Ｇ ｙ ＋ ）Ｒｒ
値ハソれ”ａＯ，３５および０．４０）である。
様であり、上記実施例と同一条件下のクロマトグラフィ
ーによると生成物は単一でＧＭＩを含まず、Ｒｒ値はそ
れぞれ０．３３および０．７３ （Ｇ ｙ ＋ ）Ｒｒ
値ハソれ”ａＯ，３５および０．４０）である。
実施例８１
ガングリオシド、ｆＡ合物の２−フェニルエチルアミド
混合物。
混合物。
この誘導体は、実施例！７で用いたガングリオシド分子
内エステル混合物５９および２−フエニルエチルアミン
２５ｉＱを使用して実施例１７と同Ｆ、ρに製造し、同
様な精製法を行う。ガングリオシド混合物２−フェニル
エチルアミド混合物が５゜５９の収量で得られる。
内エステル混合物５９および２−フエニルエチルアミン
２５ｉＱを使用して実施例１７と同Ｆ、ρに製造し、同
様な精製法を行う。ガングリオシド混合物２−フェニル
エチルアミド混合物が５゜５９の収量で得られる。
ノリ力ゲルプレート上でクロロホルム／メタノール／４
Ｎ７ンー１−＝７（５５：４５：１０）およＵ’）コロ
ホルム／メタノール１０．３％ＣａＣｌ２によりクロマ
トグラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると
、ｔｔｒ値はそれぞれ０．１２−０’、４・１および０
．６０−０．７８（原料ガングリオシド、混合物）ＲＩ
’１ｔＮｉそれぞれ０．１５−０．７０および０．０５
−０．４０）である。
Ｎ７ンー１−＝７（５５：４５：１０）およＵ’）コロ
ホルム／メタノール１０．３％ＣａＣｌ２によりクロマ
トグラフィーを行い、レゾルシノール試薬で検出すると
、ｔｔｒ値はそれぞれ０．１２−０’、４・１および０
．６０−０．７８（原料ガングリオシド、混合物）ＲＩ
’１ｔＮｉそれぞれ０．１５−０．７０および０．０５
−０．４０）である。
［医薬製剤１
前述のように、前記の新規〃ングリオシド誘導体、特に
ガングリオシドＡおよびＢグループから誘導した誘導体
および先に列挙した特殊誘体の１個またはそれ以上を、
活性物質として含有している医薬製剤はこの発明の目的
の１つに属する。また、この発明の医薬製剤は、前記の
既知誘導体および新規誘導体から成るエステル化誘導体
またはアミド類およびこれらの７シル化誘導体を含有し
ている。５ｆｊに好ましいものは、ガングリオシドＧＨ
３およびＧＭ、のメチルエステルおよびこれらの過アシ
ル化誘導体および〃ングリオシドＧＭ、の７ミド等であ
る。
ガングリオシドＡおよびＢグループから誘導した誘導体
および先に列挙した特殊誘体の１個またはそれ以上を、
活性物質として含有している医薬製剤はこの発明の目的
の１つに属する。また、この発明の医薬製剤は、前記の
既知誘導体および新規誘導体から成るエステル化誘導体
またはアミド類およびこれらの７シル化誘導体を含有し
ている。５ｆｊに好ましいものは、ガングリオシドＧＨ
３およびＧＭ、のメチルエステルおよびこれらの過アシ
ル化誘導体および〃ングリオシドＧＭ、の７ミド等であ
る。
この発明め医薬製剤は、経口、経直腸（坐剤）非経口、
局所または皮内適用可能な製剤等を包含する。したがっ
て、これらはピル（丸薬）、錠剤、ゼラチン被覆カプセ
ル、カプセル、坐薬または軟カプセル等のように固形ま
たは半固形剤型である。
局所または皮内適用可能な製剤等を包含する。したがっ
て、これらはピル（丸薬）、錠剤、ゼラチン被覆カプセ
ル、カプセル、坐薬または軟カプセル等のように固形ま
たは半固形剤型である。
非経口投与適用のためには、筋肉内、皮下または皮内投
与を目的とする剤型または点滴または静注を目的とする
剤型への使用が可能であり、したかって、これらは活性
化合物の溶液または活性化合物の凍結乾燥品粉末として
提供され、さらにこれに、上記適用に好適で、しかも生
理的体液と適合し得る浸透圧を有する１個またはそれ以
上の製薬上許容し得る賦形剤または希釈剤を加えて提供
すうことができる。経鼻スプレーのような噴霧剤型、局
所適用用のクリームまたは軟膏、皮内投与用として好適
に調整された硬膏剤型等の製剤は、局所適用に使用する
ことができる。この発明の製剤はヒトまたは動物に投与
可能である。好ましくは、溶液、噴霧剤、軟膏およびク
リーム等の組成物では０．０１％〜１０％の活性成分を
含有すべきであり、また固形製剤では１゛〜１００％、
好ましくは５％〜５０％の活性成分を含有する。投与量
は、医学的摘要症、所望される効果および選択した投与
経路によって定められる。実施例８２〜８３に、この発
明における医薬製剤を例示する。
与を目的とする剤型または点滴または静注を目的とする
剤型への使用が可能であり、したかって、これらは活性
化合物の溶液または活性化合物の凍結乾燥品粉末として
提供され、さらにこれに、上記適用に好適で、しかも生
理的体液と適合し得る浸透圧を有する１個またはそれ以
上の製薬上許容し得る賦形剤または希釈剤を加えて提供
すうことができる。経鼻スプレーのような噴霧剤型、局
所適用用のクリームまたは軟膏、皮内投与用として好適
に調整された硬膏剤型等の製剤は、局所適用に使用する
ことができる。この発明の製剤はヒトまたは動物に投与
可能である。好ましくは、溶液、噴霧剤、軟膏およびク
リーム等の組成物では０．０１％〜１０％の活性成分を
含有すべきであり、また固形製剤では１゛〜１００％、
好ましくは５％〜５０％の活性成分を含有する。投与量
は、医学的摘要症、所望される効果および選択した投与
経路によって定められる。実施例８２〜８３に、この発
明における医薬製剤を例示する。
実施例８２
注射用溶液医薬品製剤
（製剤例］）
１バイアル（２社）中に下記の成分を含有する。
・活性物質 ５旬
・塩化ナトリウム １６Ｒｇ
クエン酸緩衝剤（ｐＨ６）を添加しパイロジエン（発熱
性物質）を含まない蒸留水を加え、全量２ｚ＆とする。
性物質）を含まない蒸留水を加え、全量２ｚ＆とする。
活性物質は、実施例１４．１５．１６．１７．１８．１
９．２０．２１．２２．２３および２４のいずれか１つ
に記載のガングリオシド誘導体の中から選択することが
できる。
９．２０．２１．２２．２３および２４のいずれか１つ
に記載のガングリオシド誘導体の中から選択することが
できる。
（製剤例２）
１バイフル（２ｚ＆）中に下記の成分を含有する。
・活性物質 ５０す
・塩化ナトリウム １６ｚｙ
クエン酸塩緩衝剤（ｐＨ６）を添加しパイロツエンを含
まない蒸留水を加え、全量２ｘＮとする。
まない蒸留水を加え、全量２ｘＮとする。
活性物質は、実施例２５．２６．２７．２８．２９．３
０．３１．３２．３３．３４．３５．３６．３７．３８
および３９のいずれか１つに記載のガングリオシド誘導
体の中から選択することができる。
０．３１．３２．３３．３４．３５．３６．３７．３８
および３９のいずれか１つに記載のガングリオシド誘導
体の中から選択することができる。
（製剤例３）
栓付き瓶（４ｄ’）１個中に下記の成分を含有する。
・活性物質 １００肩９
・塩化ナトリウム ３２ｍｇ
クエン酸塩緩衝剤（ｐＨ６）を添加しパイロツエンを含
まない蒸留水を加え、全量４ｚ１とする。
まない蒸留水を加え、全量４ｚ１とする。
活性物質は、実施例２０〜３９のいずれか１つに記載の
ガングリオシド誘導体の中から選択することができる。
ガングリオシド誘導体の中から選択することができる。
製剤例１．２および３は前記経路のいずれが１つによっ
て、動物またはヒトに直接投与することができる。また
化合物は、池の活性物質を含有することができる。
て、動物またはヒトに直接投与することができる。また
化合物は、池の活性物質を含有することができる。
実施例８３
ダブル瓶（粉末注射）製剤として調製する医薬組成物
この実施例に例示する製剤は２本の瓶で調製される。第
１の瓶には、凍結乾燥品粉末の形の活性物質を、池の医
薬上許容し得る賦形剤、グリシンまたはマンニトール等
とともに、１０〜９０（重量）％の範囲で変化し得る量
で含有する。第２の瓶は、塩化ナトリウムおよびクエン
酸緩衝剤のような溶液を溶解剤として含有する。
１の瓶には、凍結乾燥品粉末の形の活性物質を、池の医
薬上許容し得る賦形剤、グリシンまたはマンニトール等
とともに、１０〜９０（重量）％の範囲で変化し得る量
で含有する。第２の瓶は、塩化ナトリウムおよびクエン
酸緩衝剤のような溶液を溶解剤として含有する。
２つの瓶の内容物は、使用直前に混和し、活性物質の凍
結乾燥品粉末をすみやかに溶解することにより、注射可
能な溶液が得られる。活性物質の凍結乾燥品粉末を含有
している瓶は、この発明の好ましい医薬製剤である。
結乾燥品粉末をすみやかに溶解することにより、注射可
能な溶液が得られる。活性物質の凍結乾燥品粉末を含有
している瓶は、この発明の好ましい医薬製剤である。
（様式１）
ａ、凍結乾燥した２社栓付き瓶１個に下記の成分を含有
する。
する。
・活性成分 ５Ｊｌｌ？
・グリシン ３０ｘｇ
ｂ、１バイアル（２ｄ）中に下記成分から成る溶解剤を
含有する。
含有する。
・塩化ナトリウム １６ｘｇ
クエン酸塩緩衝剤を添加しパイロジエンを含んでいない
水を加え、全Ｈ２ｄとする。
水を加え、全Ｈ２ｄとする。
活性物質は、実施例１・ｔ、１５．１６．１７．１８．
１９．２０，２１．２２．２３および２４のいずれか１
つに記載のガングリオシド誘導体の中から選択すること
ができる。
１９．２０，２１．２２．２３および２４のいずれか１
つに記載のガングリオシド誘導体の中から選択すること
ができる。
（様式２）
ａ、凍結乾燥した１バイフル（３ｚｅ）中に下記の成分
を含有する。
を含有する。
・活性物質 ５肩２
φマンニトール ４０ｚｇ
ｂ、１バイアル（２′Ｒ１）中に下記成分から成る溶解
剤を含有する。
剤を含有する。
・塩化ナトリウム １６ク
クエン酸塩緩衝剤を添加しパイロツエンを含んでいない
水を加え、全量２ｚｎとする。
水を加え、全量２ｚｎとする。
活性物質は、実施例１．２．４．５．６．７．８．９．
１０．１１．１２および１３のいずれが１つに記載のガ
ングリオシド誘導体の中から選択することができる。
１０．１１．１２および１３のいずれが１つに記載のガ
ングリオシド誘導体の中から選択することができる。
（様式３）
ａ、２ｆｉ、結乾燥した１バイフル（３ｚ７）中に下記
の成分を含有士る。
の成分を含有士る。
・活性物質 ５０朽
・グリシン ２５ｚｇ
ｂ、ｌバイアル（３１１）中に下記成分から成る溶解剤
を含有する。
を含有する。
・塩化ナトリウム ２４濁９
クエン酸塩緩衝剤を添加しパイロジエンを含んでいない
水を加え、全量３社とする。
水を加え、全量３社とする。
活性物質は、実施例１４．１５．１６．１７．２１．３
７．３８および３９のいずれか１つに記載のがングリオ
シド誘導体の中から選択することができる。
７．３８および３９のいずれか１つに記載のがングリオ
シド誘導体の中から選択することができる。
（様式４）
ａ、凍結乾燥した１バイアル（３ｚｆ）中に下記の成分
を含有する。
を含有する。
・活性物質 ５０Ｒｇ
拳マンニトール ２０肩ｇ
ｂ、 １バイアル（３ｉｊ）中に下記成分から成る溶
解剤を含有する。
解剤を含有する。
・塩化ナトリウム ２４ｚｇ
クエン酸塩緩衝剤を添加しパイロツエンを含んでいない
水を加え、全量３１１１とする。
水を加え、全量３１１１とする。
活性物質は、゛実施例１０〜１３および６ロー６７のい
ずれか１つに記載のガングリオシド誘導体の中から選択
することができる。
ずれか１つに記載のガングリオシド誘導体の中から選択
することができる。
（様式５）
ａ、凍結乾燥したｌバイフル（５ｉ１）中に下記の成分
を含有する。
を含有する。
・活性物質 １５０ｚ１Ｆ
・グリシン Ｓｏｚｇ
ｂ、 １バイフル（４ｄ）中に下記成分から成る溶解
剤を含有する。
剤を含有する。
・塩化ナトリウム ３２βｇ
クエン酸緩衝剤を添加しパイロツエンを含んでいない水
を加え、全量４ｄとする。
を加え、全量４ｄとする。
活性物質は、実施例１４〜３９のいずれか１つに記載の
ガングリオシド誘導体の中から選択することができる。
ガングリオシド誘導体の中から選択することができる。
（様式６）
ａ、凍結乾燥しｔこ５ｊ＋＆栓付き１ｔＫ１個に下記の
成分を含有する。
成分を含有する。
・活性物質 １００ＪＩＩＦ
働マンニトール ４０ｍｇ
ｂ、 １バイアル（４ａｊり中に下記成分から成る溶
解剤を含有する。
解剤を含有する。
・塩化ナトリウム ３２１１？
クエン酸緩衝剤を添加しパイロジエンを含んでいない水
を加え、全量４ｗｌとする。
を加え、全量４ｗｌとする。
活性物質は、実施例５〜９のいずれか１つに記載のガン
グリオシド誘導体の中から選択することかでする６ （様式７） ａ、３ｄ栓付き瓶１個に下記の成分を含有する。
グリオシド誘導体の中から選択することかでする６ （様式７） ａ、３ｄ栓付き瓶１個に下記の成分を含有する。
・滅菌微粒子化した活性物質 ４０ＪＩｌ？ｂ、
１バイフル（３ｚ１）中に下記成分から成る溶解剤を
゛含有している。
１バイフル（３ｚ１）中に下記成分から成る溶解剤を
゛含有している。
・ツイーンｉ３０ １０ｘｇ
・塩化ナトリウム ２４ク
リン酸塩ｔ１衝剤を添加しパイロジエンを含んでいない
水を加え、全９２３Ｒ１とする。
水を加え、全９２３Ｒ１とする。
活性物質は、実施例４０〜４５のいずれか１つに記載の
ガングリオシド誘導体の中から選択することができる。
ガングリオシド誘導体の中から選択することができる。
（様式８）
ａ、５ｚｊ！栓付き瓶１個に下記の成分を含有する。
・滅菌微粒子化した活性物質 １０１００ｚ、 １
バイアル（４ｚ１）中に下記成分から成る溶解剤を含有
している。
バイアル（４ｚ１）中に下記成分から成る溶解剤を含有
している。
・ツイーン８０ １５ｚｙ・大豆レシ
チン ５１１ｇ・塩化ナトリウム
３６ｚｌ？クエン酸塩緩衝剤を添加し
パイロツエンを含んでいない水を加え、全ｆｉ４．（と
する。
チン ５１１ｇ・塩化ナトリウム
３６ｚｌ？クエン酸塩緩衝剤を添加し
パイロツエンを含んでいない水を加え、全ｆｉ４．（と
する。
活性物質は、実施例４０〜４５のいずれか１つに記載の
がングリオシド誘導体の中から選択することができる。
がングリオシド誘導体の中から選択することができる。
（治療活性）
前記した新規なガングリオシド誘導体、とくにＡ群およ
びＢ群のがングリオシド誘導体および前記した具体的な
化合物は、全て本発明の医薬組成物中の活性成分に含ま
れる。さらに、本発明の医薬Ｍ放物は前記したタイプお
よびすでに文献中により公知のガングリオシド誘導体、
例えば〃ングリオシドＧＭ、のメチルエステルまたはそ
の過（完全）アセチル化誘導体をも含有することができ
る。また、本発明には新規および公知を問わずこれら全
てのガングリオシド誘導体の治療用途を目的とする適用
が包含される。
びＢ群のがングリオシド誘導体および前記した具体的な
化合物は、全て本発明の医薬組成物中の活性成分に含ま
れる。さらに、本発明の医薬Ｍ放物は前記したタイプお
よびすでに文献中により公知のガングリオシド誘導体、
例えば〃ングリオシドＧＭ、のメチルエステルまたはそ
の過（完全）アセチル化誘導体をも含有することができ
る。また、本発明には新規および公知を問わずこれら全
てのガングリオシド誘導体の治療用途を目的とする適用
が包含される。
前記したように、本発明の生成物のようなガングリオシ
ドおよびその誘導体の治療活性は、神経細胞の側芽形成
現象の刺激に基づくもので、これによって神経伝達の回
復を獲得することができる。
ドおよびその誘導体の治療活性は、神経細胞の側芽形成
現象の刺激に基づくもので、これによって神経伝達の回
復を獲得することができる。
例えば、実施例２で記載したようなウシの脳から得たガ
ングリオシド混合物（ＧＡ混合物）のインビボ投与は挫
滅後のラットの座骨神経の側芽形成を刺激し、神経筋結
合レベルでの該神経の電気的な活性の回復を促進するこ
とができる。
ングリオシド混合物（ＧＡ混合物）のインビボ投与は挫
滅後のラットの座骨神経の側芽形成を刺激し、神経筋結
合レベルでの該神経の電気的な活性の回復を促進するこ
とができる。
神経突起の発芽は極在化した神経細胞の分化と考えられ
るので、〃ングリオシド分子がこの作用を生み出す生化
学的メカニズムについて、細胞分化に対する作用に基づ
き、インビトロでの７エオクロモチトーマｐｃ、２の細
胞培養を用いて実験した。ＰＣ１□培地中で、ｐｃ、、
細胞の分化誘発剤である神経成長因子（ＮＧＦ）にガン
グリオシドを添加するとニューロン膜内が刺激される。
るので、〃ングリオシド分子がこの作用を生み出す生化
学的メカニズムについて、細胞分化に対する作用に基づ
き、インビトロでの７エオクロモチトーマｐｃ、２の細
胞培養を用いて実験した。ＰＣ１□培地中で、ｐｃ、、
細胞の分化誘発剤である神経成長因子（ＮＧＦ）にガン
グリオシドを添加するとニューロン膜内が刺激される。
この作用はその機能特性（すなわち酵素活性）の修飾を
誘発する神経細胞膜内へのガングリオシドのとり“□こ
みに帰することができる。実際にニューロン膜内へのガ
ングリオシドのとりこみが（Ｎａ”、Ｋ”）−ＡＴＰア
ーゼ活性を刺激することができる。細胞膜と連結された
この酵素の活性化の重要性については何人かの研究者が
培養液中における神経細胞の生存および結果として生ず
る該細胞の分化をＮＣ，Ｆによるこの酵素の活性化にま
でさかのぼって研究している。これに対し、電気的な活
性においてこの酵素が果す主要な役割もよく知られてお
り、軸索膜に沿った神経インパルスの伝播に従うイオン
性メカニズムが関係している。
誘発する神経細胞膜内へのガングリオシドのとり“□こ
みに帰することができる。実際にニューロン膜内へのガ
ングリオシドのとりこみが（Ｎａ”、Ｋ”）−ＡＴＰア
ーゼ活性を刺激することができる。細胞膜と連結された
この酵素の活性化の重要性については何人かの研究者が
培養液中における神経細胞の生存および結果として生ず
る該細胞の分化をＮＣ，Ｆによるこの酵素の活性化にま
でさかのぼって研究している。これに対し、電気的な活
性においてこの酵素が果す主要な役割もよく知られてお
り、軸索膜に沿った神経インパルスの伝播に従うイオン
性メカニズムが関係している。
前記した方法に基づき、本発明の新規なガングリオシド
誘導体について、Ｐ１２細胞中の神経突起の発芽によっ
て示される薬理活性を測定した。いくつかの誘導体のイ
ンビトロにおける（Ｎａ”。
誘導体について、Ｐ１２細胞中の神経突起の発芽によっ
て示される薬理活性を測定した。いくつかの誘導体のイ
ンビトロにおける（Ｎａ”。
Ｋ” ）ＡＴＰアーゼを用いて得られた結果を以下に
示す。（ＰＣ，２細胞における神経突起発芽についての
ガングリオシドの作用） 材料およゾ方法 サブクローンＩＡ由来のｐｃ、２細ね株はビイ・カリイ
サノＩＣ，Ｎ、Ｒ，ラボラトリイ・オブ・セラー・ハイ
オロジイ（Ｄｒ、 Ｐ、 Ｃａ１ｉｓｓａｎｏ、 Ｌａ
１）ｏｒａｔｏｒｙ ｏｒ Ｃｅ１ｌｕｌａｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ） 、ローマ］から入手した。
示す。（ＰＣ，２細胞における神経突起発芽についての
ガングリオシドの作用） 材料およゾ方法 サブクローンＩＡ由来のｐｃ、２細ね株はビイ・カリイ
サノＩＣ，Ｎ、Ｒ，ラボラトリイ・オブ・セラー・ハイ
オロジイ（Ｄｒ、 Ｐ、 Ｃａ１ｉｓｓａｎｏ、 Ｌａ
１）ｏｒａｔｏｒｙ ｏｒ Ｃｅ１ｌｕｌａｒ Ｂｉｏ
ｌｏｇｙ） 、ローマ］から入手した。
細胞（１０００００／プレート）をヘラエウス・インキ
ュベーター（Ｈｅｒａｅｕｓ １ｎｃｕｂａｔｏｒ）（
Ｃｏ２５％および湿潤空気９５％）中で３７℃に保持し
、以下の培地の存在下にコラーデン支持体上ファルコン
・不ンテグリッド・プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｉｎｔｅ
ｇｒｉｄ Ｐ １ａＬｅ） ６０１１１１１１上に接種
する。８５％ＲＦ’ Ｍ１６４０（ギブ：Ｉ （Ｇ １
ｂｃｏ）） １０％熱熱情活性化ウマ血清５％子牛血清
（ギブコ）、Ｓｏｕ／ｍｅペニシリンおよび２５ｍｇ／
ｍ、０−ストレプトマイシン。
ュベーター（Ｈｅｒａｅｕｓ １ｎｃｕｂａｔｏｒ）（
Ｃｏ２５％および湿潤空気９５％）中で３７℃に保持し
、以下の培地の存在下にコラーデン支持体上ファルコン
・不ンテグリッド・プレート（Ｆａｌｃｏｎ Ｉｎｔｅ
ｇｒｉｄ Ｐ １ａＬｅ） ６０１１１１１１上に接種
する。８５％ＲＦ’ Ｍ１６４０（ギブ：Ｉ （Ｇ １
ｂｃｏ）） １０％熱熱情活性化ウマ血清５％子牛血清
（ギブコ）、Ｓｏｕ／ｍｅペニシリンおよび２５ｍｇ／
ｍ、０−ストレプトマイシン。
ついで細胞を血清非含有媒質中で３回洗浄する。
３回洗浄後、細胞を５０ｎｇ／ ｍ（ＩＮＧＦおよび濃
度１０−’Ｍの本発明のガングリオシド誘導体または対
称として用いたガングリオシド混合物を含有する血清非
含有媒質中でインキエベートする。
度１０−’Ｍの本発明のガングリオシド誘導体または対
称として用いたガングリオシド混合物を含有する血清非
含有媒質中でインキエベートする。
５０ｎｇ７’＋ｙρＮＧＦを含有する血清非含有媒質の
添加により細胞増殖を阻止し、神経突起を形成し３日目
のような早期に分化が得られる。この効果は３日目に神
経突起を有する細胞数を計数することによって評価する
。
添加により細胞増殖を阻止し、神経突起を形成し３日目
のような早期に分化が得られる。この効果は３日目に神
経突起を有する細胞数を計数することによって評価する
。
結果
結果を、実施例２の方法により得られたガングリオシド
混合物および単一のモノシフ０ガングリオシド・７ラク
シヨンＧＭ、を用いて得られた比較値として以下の第１
表に示す。
混合物および単一のモノシフ０ガングリオシド・７ラク
シヨンＧＭ、を用いて得られた比較値として以下の第１
表に示す。
第１表
１）Ｃ，、細胞の神経突起発芽に対する本発明のガング
リオノド誘導体およびガングリオシド第１表（つづり 第１表（つづき）− （＝、−０ン膜の（Ｎａ ” 、に−）ＡＴＰアーゼに
対するガングリオシド誘導体の作用） 材料および方法 ＜ａ）ラント脳の本■製ミトコンドリア７ラクシシン（
７ラクシヨンＰ、）の調製 モルガン・工・コール［バイオケミカル・エト・バイオ
フィシ力・７クタ（Ｍｏｒｇａｎ ｅ ｃｏｌｌ、 。
リオノド誘導体およびガングリオシド第１表（つづり 第１表（つづき）− （＝、−０ン膜の（Ｎａ ” 、に−）ＡＴＰアーゼに
対するガングリオシド誘導体の作用） 材料および方法 ＜ａ）ラント脳の本■製ミトコンドリア７ラクシシン（
７ラクシヨンＰ、）の調製 モルガン・工・コール［バイオケミカル・エト・バイオ
フィシ力・７クタ（Ｍｏｒｇａｎ ｅ ｃｏｌｌ、 。
Ｂｉｏｃｂｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ） 、
２４１．３７（１９７１）］からＰ２７ラクシコンの製
造に用いる方法を採用した（種々の捏作は０〜４°Ｃで
行なった。Ｘｇの値は遠心分離力の平均値である）成熟
雄性スプラーグ・トウリー・ラント［チャールス・リバ
ー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）から入手、体重１５
０〜１７５６１の首を切断し、直ちにその脳を摘出して
水冷等張渡で洗浄した。小脳を切Ｉ）取った後、脳をホ
モジナイズ用溝′ｔＬ（１ｆｆ１Ｍリン酸カルシウム緩
衝液および０．１ ｎＭ ＥＤＴＡ２ナトリウムを
含有する０、３２Ｍシ３糖、 ｐＨ７，２７）４容量を
用い、モーター駆動ガラスおよびテフロンホモジナイザ
ー（ラジアルクリアランス公表値０．２５ｍｍ、 ８１
１０ｒｇ＋、ｍ ）中で上下に１２回振動させてホモジ
ナイズした。ホモジナイズした物質を細目〃−ゼの４つ
の層に通してン濾過し、１４） ００ ｒ、ｐ、ｍ、で
１５分間遠心分離した。
２４１．３７（１９７１）］からＰ２７ラクシコンの製
造に用いる方法を採用した（種々の捏作は０〜４°Ｃで
行なった。Ｘｇの値は遠心分離力の平均値である）成熟
雄性スプラーグ・トウリー・ラント［チャールス・リバ
ー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）から入手、体重１５
０〜１７５６１の首を切断し、直ちにその脳を摘出して
水冷等張渡で洗浄した。小脳を切Ｉ）取った後、脳をホ
モジナイズ用溝′ｔＬ（１ｆｆ１Ｍリン酸カルシウム緩
衝液および０．１ ｎＭ ＥＤＴＡ２ナトリウムを
含有する０、３２Ｍシ３糖、 ｐＨ７，２７）４容量を
用い、モーター駆動ガラスおよびテフロンホモジナイザ
ー（ラジアルクリアランス公表値０．２５ｍｍ、 ８１
１０ｒｇ＋、ｍ ）中で上下に１２回振動させてホモジ
ナイズした。ホモジナイズした物質を細目〃−ゼの４つ
の層に通してン濾過し、１４） ００ ｒ、ｐ、ｍ、で
１５分間遠心分離した。
得られたベレットを前記と同容量のホモジナイズ用溶液
で洗浄し、前記したように遠心分離した。
で洗浄し、前記したように遠心分離した。
集めた上澄液を１７５００ｒ、ｐ、伯、で２５分間遠心
分ｊ！ＩＬ（この条件の重力遠心分離力を用いて７ラク
シタン中の神経末端が最も豊富な部分を得た）、ベレン
）を、各回ごとにホモジナイズ用溶液９容量で４回洗浄
し、遠心分離した（１？５００ｒ、ｐ。
分ｊ！ＩＬ（この条件の重力遠心分離力を用いて７ラク
シタン中の神経末端が最も豊富な部分を得た）、ベレン
）を、各回ごとにホモジナイズ用溶液９容量で４回洗浄
し、遠心分離した（１？５００ｒ、ｐ。
ｍ、２５分間）。
Ｐ２７ラクシジンとして知られている最終ベレットはそ
の主要な成分としてミトコンドリア自体および神経末端
を含む。最終ベレットを、適当な容量のホモジナイズ用
溶液で、ガラスおよびテフロンホモジナイザーにより均
一に再懸濁し、直ちにテストに用いた。該物質の保存状
態による変動をさけるために、各使用前に新鮮なＰ２７
ラクシ３ンを調製した。Ｐ２７ラクシ１ン調製物は蛋白
質１ ＋ｏ）； ’５ ’）結合シフル酸３３，９±２
．８（標準偏Ｍ）、、モルのガングリオシド、成分を有
していた。
の主要な成分としてミトコンドリア自体および神経末端
を含む。最終ベレットを、適当な容量のホモジナイズ用
溶液で、ガラスおよびテフロンホモジナイザーにより均
一に再懸濁し、直ちにテストに用いた。該物質の保存状
態による変動をさけるために、各使用前に新鮮なＰ２７
ラクシ３ンを調製した。Ｐ２７ラクシ１ン調製物は蛋白
質１ ＋ｏ）； ’５ ’）結合シフル酸３３，９±２
．８（標準偏Ｍ）、、モルのガングリオシド、成分を有
していた。
（ＩＪ３ Ａ ＴＰ ７−ゼ酵素の活性化ワーリフクお
よびコールの方法１ツヤ−ナル・オブ・７ＴラマコＵシ
イ・７ンド・エクスベリメンタルーテラボウティクＸ（
Ｗａｌｌｉｃｋ ａｎｄ ｃｏｌＬ、１− Ｐｌ＋ａ
ｒｍ−Ｅｘｐｅｌ、 Ｔｈｅｒａｐ、 ）、 」−刀
ヨ９．４３４（１９７４）Ｉに従い、分光光度法でＡＴ
Ｐ７−ゼ活性を測定した。特に断わらない限り、反応混
合物は最終ｐｆ（７，２であって、最終容量３Ｔａｐ。
よびコールの方法１ツヤ−ナル・オブ・７ＴラマコＵシ
イ・７ンド・エクスベリメンタルーテラボウティクＸ（
Ｗａｌｌｉｃｋ ａｎｄ ｃｏｌＬ、１− Ｐｌ＋ａ
ｒｍ−Ｅｘｐｅｌ、 Ｔｈｅｒａｐ、 ）、 」−刀
ヨ９．４３４（１９７４）Ｉに従い、分光光度法でＡＴ
Ｐ７−ゼ活性を測定した。特に断わらない限り、反応混
合物は最終ｐｆ（７，２であって、最終容量３Ｔａｐ。
中、５０＋ｎＭシヨ糖、ｌ）、２ ｍＭ ＥＤＴＡ２
ナトリウム（ｐＨ７，４にしたもの）、１００＋ａＭＮ
ａＣｅ、５ ｍＭ ＭｇＣＬ、１０ｗＭＫＣ乏、２
ｍＭホスホ（エノール）ピルビン酸（ＰＥＰ）のモノ
カリウム塩（ｐＨ７，４にしたもの）、３＋ａＭＡＴＰ
、５０ｍＭ）リスーＨＣ乏（ｐＨ７，４）、０．３３
ｍＭ ＮＡＤＨ、ピルベート−キナーゼ（Ｐ Ｋ ）
（３０ｇ／ｍＱ ）およびラクテート・デハイドロデナ
ーゼ（ＬＤＨ）（１０ｇ／ｍ、ｉいを有する。蛋白質と
してＰ、７ラクシ３ン５０〜７５μｇを添加して反応を
開始する。（Ｎａ ” 、Ｋ” ）ＡＴＰアーゼ活性は
、つ７バイン３Ｘ１０−５Ｍの存在下に測定したＡＴＰ
７−ゼの総括性と依存ＡＴＰアーゼＭｇ１−活性との差
異によって決定する。各１回のテストに要した時開は３
〜５分であった。ＡＴＰ７−ゼ活性は国際単位（１，Ｕ
、）（加水分解されｒ１− Ａ Ｔ Ｐマイクロモル／
蛋白質１＋ｍｇ／分）として示した。〃ングリオシＦ誘
導体５０ｎＭの活性はニューロン膜と共に３７°Ｃで２
時間インキュベートして得た。
ナトリウム（ｐＨ７，４にしたもの）、１００＋ａＭＮ
ａＣｅ、５ ｍＭ ＭｇＣＬ、１０ｗＭＫＣ乏、２
ｍＭホスホ（エノール）ピルビン酸（ＰＥＰ）のモノ
カリウム塩（ｐＨ７，４にしたもの）、３＋ａＭＡＴＰ
、５０ｍＭ）リスーＨＣ乏（ｐＨ７，４）、０．３３
ｍＭ ＮＡＤＨ、ピルベート−キナーゼ（Ｐ Ｋ ）
（３０ｇ／ｍＱ ）およびラクテート・デハイドロデナ
ーゼ（ＬＤＨ）（１０ｇ／ｍ、ｉいを有する。蛋白質と
してＰ、７ラクシ３ン５０〜７５μｇを添加して反応を
開始する。（Ｎａ ” 、Ｋ” ）ＡＴＰアーゼ活性は
、つ７バイン３Ｘ１０−５Ｍの存在下に測定したＡＴＰ
７−ゼの総括性と依存ＡＴＰアーゼＭｇ１−活性との差
異によって決定する。各１回のテストに要した時開は３
〜５分であった。ＡＴＰ７−ゼ活性は国際単位（１，Ｕ
、）（加水分解されｒ１− Ａ Ｔ Ｐマイクロモル／
蛋白質１＋ｍｇ／分）として示した。〃ングリオシＦ誘
導体５０ｎＭの活性はニューロン膜と共に３７°Ｃで２
時間インキュベートして得た。
結果
ＡＴＰアーゼ活性の比較実験の結果を第２表に示す。
第２表
ニュ、 （７７＋Ｅ４の（Ｎａ ＝ 、に＝”）Ａｉ’
Ｐアーゼ（こに・ｔするカングリオノドおよびその誘導
体のりＪ果 本発明のガングリオシド誘導体は、ガングリオシド類と
比較して活性が延長され、したがって「遅延形」薬剤と
して有用であることに注目すべきであるにの現象は、例
えばガングリオシドエステルの動力学的吸収に基づく以
下に示す実験によって説明される。
Ｐアーゼ（こに・ｔするカングリオノドおよびその誘導
体のりＪ果 本発明のガングリオシド誘導体は、ガングリオシド類と
比較して活性が延長され、したがって「遅延形」薬剤と
して有用であることに注目すべきであるにの現象は、例
えばガングリオシドエステルの動力学的吸収に基づく以
下に示す実験によって説明される。
（ガングリオシド誘導体のインビボ血液分布）（１）ラ
ベル生成物の調製 スズキら［ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（Ｓ
ｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ、 ＋Ｊ、 Ｌｉｐｉｄ Ｒ
ｅｓ、 ） 、 １１．６８７〜６９０（１９７２）
］の方法およびギド１−ら［インターナショナル・ジャ
ーナル・オブａバイオケミストリイ（Ｇｈｉｄｏｎｉ
ｅＬ ａｌ、 、 Ｉ ｔａｌ、Ｊ、 ＢｉｏＣｈｅ
ｍ、 ） 、 ２３．３２ ＋３−３２８ （１９７
４）の変法によりラベルガングリオシドを調製する。こ
のラベルガングリオシドをエステル化してエチルおよび
イソプロピルエステルを調製する。比放射能をガングリ
オシドおよびエステルの両方について測定する。
ベル生成物の調製 スズキら［ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ（Ｓ
ｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ、 ＋Ｊ、 Ｌｉｐｉｄ Ｒ
ｅｓ、 ） 、 １１．６８７〜６９０（１９７２）
］の方法およびギド１−ら［インターナショナル・ジャ
ーナル・オブａバイオケミストリイ（Ｇｈｉｄｏｎｉ
ｅＬ ａｌ、 、 Ｉ ｔａｌ、Ｊ、 ＢｉｏＣｈｅ
ｍ、 ） 、 ２３．３２ ＋３−３２８ （１９７
４）の変法によりラベルガングリオシドを調製する。こ
のラベルガングリオシドをエステル化してエチルおよび
イソプロピルエステルを調製する。比放射能をガングリ
オシドおよびエステルの両方について測定する。
（２）動物の処理
チャールズ・リバー（カルコロ）から入手したスイスマ
ウス（体重的２０〜２５ｇ）を、生成物１０μＣを用い
て静脈内経路で処理した。投与後２．４．８．１２．１
６時間の後、動物の頭部を切断して殺し、その血液をペ
パリン添加７う又コに採取した。非揮発性放射能を血液
試料についてバラカード・トリカーボ・シンチレータ−
（ＰａｃｋａｒｄＴ ＲＩ ＣＡ ＲＢ ５ｃｉｎｔｉ
ｌｌａｔｏｒ）で測定し、’Ｈ，ｆｆングリオシドおよ
びエステルについてＴＬＣで同定した。
ウス（体重的２０〜２５ｇ）を、生成物１０μＣを用い
て静脈内経路で処理した。投与後２．４．８．１２．１
６時間の後、動物の頭部を切断して殺し、その血液をペ
パリン添加７う又コに採取した。非揮発性放射能を血液
試料についてバラカード・トリカーボ・シンチレータ−
（ＰａｃｋａｒｄＴ ＲＩ ＣＡ ＲＢ ５ｃｉｎｔｉ
ｌｌａｔｏｒ）で測定し、’Ｈ，ｆｆングリオシドおよ
びエステルについてＴＬＣで同定した。
（３）結果
トリチウム化ガングリオシドの静脈内投与後、動力学的
曲線は約３時間のｔ／２で減退し、その後１６時間まで
一定につづく緩速排泄期の２期からなる。Ｇ〜Ｉｌ〃ン
グリオシドのエチルおよびイソプロピルエステルについ
て、初期に同定された生成物のレベルは天然の生成物に
関し観察された最大値には達しないが、時間の経過につ
れてより高い値を示し、このレベルが長時間維持される
。
曲線は約３時間のｔ／２で減退し、その後１６時間まで
一定につづく緩速排泄期の２期からなる。Ｇ〜Ｉｌ〃ン
グリオシドのエチルおよびイソプロピルエステルについ
て、初期に同定された生成物のレベルは天然の生成物に
関し観察された最大値には達しないが、時間の経過につ
れてより高い値を示し、このレベルが長時間維持される
。
このように分布量が増加し、治療用量の維持時間が増大
する。（第１図） 前記した薬理特性により、本発明のガングリオシド誘導
体は神経系疾患、とくに、末梢神経および中枢神経系の
処置用の種々の治療における薬剤として用いることがで
きる。
する。（第１図） 前記した薬理特性により、本発明のガングリオシド誘導
体は神経系疾患、とくに、末梢神経および中枢神経系の
処置用の種々の治療における薬剤として用いることがで
きる。
本発明は特に、例えばガングリオシドＡおよびＢの誘導
体群および具体的に詳記した生成物のような前記したガ
ングリオシド誘導体の治療用途、ならびにこれら誘導体
全ての以下に示す用量での投与を提供する。さらに詳し
くは、本発明のガングリオシド誘導体は、神経筋機能の
回復および神経の再生を刺激する必要がある外傷性、圧
迫性、増殖性または毒素感染性の末梢神経系の疾患の治
療に、ならびに機能回復を得るために神経側芽形成現象
を刺激する必要がある外傷性、酸素欠乏性、変性性また
は毒素感染性の中枢神経線系疾患の治療に用いることが
できる。その遅延された作用により、本発明のガングリ
オシド誘導体はこれまで前記症例で用いられてきた薬剤
である〃ングリオシトと比較してはるかに優れた利点を
有する。
体群および具体的に詳記した生成物のような前記したガ
ングリオシド誘導体の治療用途、ならびにこれら誘導体
全ての以下に示す用量での投与を提供する。さらに詳し
くは、本発明のガングリオシド誘導体は、神経筋機能の
回復および神経の再生を刺激する必要がある外傷性、圧
迫性、増殖性または毒素感染性の末梢神経系の疾患の治
療に、ならびに機能回復を得るために神経側芽形成現象
を刺激する必要がある外傷性、酸素欠乏性、変性性また
は毒素感染性の中枢神経線系疾患の治療に用いることが
できる。その遅延された作用により、本発明のガングリ
オシド誘導体はこれまで前記症例で用いられてきた薬剤
である〃ングリオシトと比較してはるかに優れた利点を
有する。
投与量は所望の効果および選択した投与経路に、より異
なる。投与は、通常筋肉内、皮下、静脈内、皮内または
肺内経路により、好ましくは緩衝水性担体中に入れて行
なわれる。該物質を保存するための医薬形態は、この場
合、上記誘導体の溶液を含み、本発明の医薬組成物につ
いて記載したような池の補助成分を同時に含有してもよ
いバイフルである。前記のような非経口経路による治療
的または予防的適用についての投与量は、好ましくは体
重ＩＫｇ当り有効成分０．０５−５ｍｇ１日、とくに好
ましくは０．０５〜２ＩＩＩｇである。
なる。投与は、通常筋肉内、皮下、静脈内、皮内または
肺内経路により、好ましくは緩衝水性担体中に入れて行
なわれる。該物質を保存するための医薬形態は、この場
合、上記誘導体の溶液を含み、本発明の医薬組成物につ
いて記載したような池の補助成分を同時に含有してもよ
いバイフルである。前記のような非経口経路による治療
的または予防的適用についての投与量は、好ましくは体
重ＩＫｇ当り有効成分０．０５−５ｍｇ１日、とくに好
ましくは０．０５〜２ＩＩＩｇである。
本発明の新規な治療的適用は、一般に中枢または末梢神
経系の神経刺激作用に関連する全ての疾患に対し適当で
あるが、以下の具体的な疾患には特に有用である。球後
視神経炎、動服神経の麻痺、三叉神経の神経炎、顔面神
経のベル麻痺および麻痺、〃ルシン症候群、神経根炎、
末梢神経の外傷、糖乳病性およびアルコール性多発性神
経炎、産科性麻痺、麻痺性坐骨神経痛、運動ニューロン
疾患、を髄ロウ性筋萎縮−萎絽性側索硬化症、進行外球
麻痺、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、筋
ノストロフイー、中枢神経系および末梢神経系における
シナプス神経伝達の衰退、錯乱、脳振とう、血栓症、塞
栓症等のような意識の障害。
経系の神経刺激作用に関連する全ての疾患に対し適当で
あるが、以下の具体的な疾患には特に有用である。球後
視神経炎、動服神経の麻痺、三叉神経の神経炎、顔面神
経のベル麻痺および麻痺、〃ルシン症候群、神経根炎、
末梢神経の外傷、糖乳病性およびアルコール性多発性神
経炎、産科性麻痺、麻痺性坐骨神経痛、運動ニューロン
疾患、を髄ロウ性筋萎縮−萎絽性側索硬化症、進行外球
麻痺、重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、筋
ノストロフイー、中枢神経系および末梢神経系における
シナプス神経伝達の衰退、錯乱、脳振とう、血栓症、塞
栓症等のような意識の障害。
この発明の実施態様は以下の通りである。
（１） オリゴ糖部分、少なくとも１種のセラミド残
基および少なくとも１種のシアル酸残基を含むガングリ
オシドのガングリオシド誘導体であって、上記ガングリ
オシド誘導体は、下記群すなわち、上記シアル酸残基の
カルボキシル基のエステル類であって上記オリゴ糖部分
、上記セラミド残基および上記シアル酸残基のヒドロキ
シル基が所望により過アシル化されていてもよいもの、
上記シアル酸残基のカルボキシル基のアミド類であって
上記オリゴ糖部分、上記セラミド残基および上記シアル
酸残基のヒドロキシル基が所望により過アシル化されて
いてもよいもの、および上記ヒドロキシル基の過アシル
化誘導体であって上記シアル酸残基が遊離カルボキシル
基を有するものからなる群から選ばれたガングリオシド
誘導体の宵効量を投与することからなる、神経系疾患の
処置方法。
基および少なくとも１種のシアル酸残基を含むガングリ
オシドのガングリオシド誘導体であって、上記ガングリ
オシド誘導体は、下記群すなわち、上記シアル酸残基の
カルボキシル基のエステル類であって上記オリゴ糖部分
、上記セラミド残基および上記シアル酸残基のヒドロキ
シル基が所望により過アシル化されていてもよいもの、
上記シアル酸残基のカルボキシル基のアミド類であって
上記オリゴ糖部分、上記セラミド残基および上記シアル
酸残基のヒドロキシル基が所望により過アシル化されて
いてもよいもの、および上記ヒドロキシル基の過アシル
化誘導体であって上記シアル酸残基が遊離カルボキシル
基を有するものからなる群から選ばれたガングリオシド
誘導体の宵効量を投与することからなる、神経系疾患の
処置方法。
（２）処置か神経の側芽形成に有効なものである上記１
項記載の方法。
項記載の方法。
（３）特許請求の範囲第４．８．９、ｌｏおよび１１項
記載のガングリオシド０．０５−５−ｙ／体ｍ−を経口
投与することからなる、上記１項記載の方法。
記載のガングリオシド０．０５−５−ｙ／体ｍ−を経口
投与することからなる、上記１項記載の方法。
第１図は、放射性ガングリオシドまたはその誘導体をマ
ウスに投与したときの経時的血中比放射能レベルを示す
図である。
ウスに投与したときの経時的血中比放射能レベルを示す
図である。
Claims (38)
- （１）オリゴ糖部分、少なくとも１種のセラミド残基お
よび少なくとも１種のシアル酸残基を含むガングリオシ
ドからのガングリオシド誘導体であつて、上記ガングリ
オシド誘導体は、下記群すなわち、上記シアル酸残基の
カルボキシル基のエステル類であつて上記オリゴ糖部分
、上記セラミド残基および上記シアル酸残基のヒドロキ
シル基が所望により過アシル化されていてもよいもの、
上記シアル酸残基のカルボキシル基のアミド類であつて
上記オリゴ糖部分、上記セラミド残基および上記シアル
酸残基のヒドロキシル基が所望により過アシル化されて
いてもよいもの、および上記ヒドロキシル基の過アシル
化誘導体であつて上記シアル酸残基が遊離カルボキシル
基を有するものからなる群から選ばれたガングリオシド
誘導体（但し、上記ガングリオシド誘導体はガングリオ
シドＧ＿Ｍ＿１のもしくはその過アシル化誘導体、ガン
グリオシドＧ＿Ｍ＿３のメチルエステルもしくはその過
アシル化誘導体ではないものとする）。 - （２）オリゴ糖が、グルコースおよびガラクトースから
なる群から選ばれた最高４個のヘキソースまたはＮ−ア
セチルグルコサミンおよびＮ−アセチルガラクトサミン
から選ばれたＮ−アセチルヘキソサミンから形成され、
少なくとも１個のヘキソース残基が存在し、オリゴ糖が
化学構造上単一であり、セラミド残基が、飽和であるか
または１個の２重結合を有し炭素原子数１６−２２の鎖
を有するアシルスフィンゴシン類の集団に由来し、シア
ル酸残基が、Ｎ−アセチルノイラミン酸およびＮ−グリ
コリルノイラミン酸並びにヒドロキシ基の１つがアシル
化された対応する酸類からなる群に由来するものである
、特許請求の範囲第１項記載のガングリオシド誘導体。 - （３）セラミド残基が炭素原子数１８−２０のスフイン
ゴシン鎖と炭素原子数１８−２０の長さのアシル基を有
する、特許請求の範囲第２項記載のセラミド誘導体。 - （４）基本ガングリオシドがＧ＿Ｍ＿１、Ｇ＿Ｄ＿１＿
ａ、Ｇ＿Ｄ＿１＿ｂおよびＧ＿Ｔ＿１＿ｂからなる群か
ら選ばれる、特許請求の範囲第１−３項の何れか１項記
載のガングリオシド誘導体。 - （５）カルボキシルのエステル化基が炭素原子数最高１
２個の脂肪族アルコール、またはベンゼン環を１個のみ
有するアラリフアテイツクアルコールであつて、所望に
よりＣ＿１＿−＿４アルキル基１−３個で置換されてい
てもよく、脂肪族鎖が炭素原子数最高４個のものに由来
するか、または炭素原子数最高１２個でＮ、ＳおよびＯ
からなる群から選ばれたヘテロ原子を有する複素環を１
個のみ有する複素環式アルコール、またはＣ＿１＿−＿
１＿４脂環式もしくは脂肪族−脂環式アルコールによる
ものである、特許請求の範囲第１−４項の何れか１項記
載のガングリオシド誘導体。 - （６）アミド形成基が炭素原子数最高１２個の開環もし
くは環状鎖の脂肪族アミン、ベンゼン環１個のみを有し
所望によりＣ＿１＿−＿４アルキル基１−３個で置換さ
れていてもよく脂肪族部分が炭素原子数最高４個のアラ
リフアテイツクアミン、またはアンモニアに由来する、
特許請求の範囲第１−４項の何れか１項記載のガングリ
オシド誘導体。 - （７）オリゴ糖部分、セラミド残基およびシアル酸残基
のヒドロキシル基がＣ＿１＿−＿１０脂肪族カルボン酸
または安息香酸もしくはそのメチル、ヒドロキシ、アミ
ノもしくはカルボキシル基置換誘導体からなる群から選
ばれた芳香族カルボン酸で過アシル化されている、特許
請求の範囲第１−６項の何れか１項記載のガングリオシ
ド誘導体。 - （８）ガングリオシドＧ＿Ｍ＿１、Ｇ＿Ｄ＿１＿ｂ、Ｇ
＿Ｄ＿１＿ａおよびＧ＿Ｔ＿１＿ｂのメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ウンデシル、ヒドロキシデシル、ヘプチル、
２−メチル−１−ペンチル、アリル、エトキシカルボニ
ルメチル、メトキシエチル、１−メトキシ−２−プロピ
ル、ベンジル、フエネチル、シクロヘキシル、メンチル
、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロピラニルおよ
びシアノブチリルエステルからなる群から選ばれたもの
である、特許請求の範囲第１項記載のガングリオシド誘
導体。 - （９）ガングリオシドＧ＿Ｍ＿１、Ｇ＿Ｄ＿１＿ｂ、Ｇ
＿Ｄ＿１＿ａおよびＧ＿Ｔ＿１＿ｂの非置換メチルアミ
ド、エチルアミド、プロピルアミド、ジメチルアミド、
ジエチルアミド、ブチルアミド、ピロリジンアミド、ピ
ペリジンアミド、２−メチルピペリジンアミド、ピペラ
ジンアミド、１−メチルピペラジンアミド、モルホリン
アミド、チオモルホリンアミド、エタノールアミド、ベ
ンジルアミド、エチルメチルアミド、ジメチルアミノプ
ロピル−１−アミド、ジメチルアミノエチルアミド、６
−ヒドロキシヘキシル−１−アミド、テトラヒドロフル
フリルアミドおよびフエニルエチルアミドからなる群か
ら選ばれたものである、特許請求の範囲第１項記載のガ
ングリオシド誘導体。 - （１０）エステル類またはアミド類の過アセチレート、
過プロピオニレート、過ブチリレート、マレイニレート
およびスクシニレートから なる群から選ばれたものである、特許請求の範囲第８ま
たは９記載のガングリオシド誘導体。 - （１１）ガングリオシド類Ｇ＿Ｍ＿１、Ｇ＿Ｄ＿１＿ｂ
、Ｇ＿Ｄ＿１＿ａおよびＧ＿Ｔ＿１＿ｂの過アセチレー
ト、過プロピオニレート、過ブチリレート、マレイニレ
ートおよびスクシニレートから選ばれたものである、特
許請求の範囲第１項記載のガングリオシド誘導体。 - （１２）有効成分として、オリゴ糖部分、少なくとも１
種のセラミド残基および少なくとも１種のシアル酸残基
を含むガングリオシドからのガングリオシド誘導体であ
つて、上記ガングリオシド誘導体は、下記群すなわち、
上記シアル酸残基のカルボキシル基のエステル類であつ
て上記オリゴ糖部分、上記セラミド残基および上記シア
ル酸残基のヒドロキシル基が所望により過アシル化され
ていてもよいもの、上記シアル酸残基のカルボキシル基
のアミド類であつて上記オリゴ糖部分、上記セラミド残
基および上記シアル酸残基のヒドロキシル基が所望によ
り過アシル化されていてもよいもの、および上記ヒドロ
キシル基の過アシル化誘導体であつて上記シアル酸残基
が遊離カルボキシル基を有するものからなる群から選ば
れたガングリオシド誘導体の神経病理学的処置有効量を
含む、医薬組成物。 - （１３）有効成分として、特許請求の範囲第１−１１項
の何れか１項記載のガングリオシド誘導体の神経病理学
的処置有効量を含む、医薬組成物。 - （１４）基本ガングリオシドがＧ＿Ｍ＿１、Ｇ＿Ｄ＿１
＿ａ、Ｇ＿Ｄ＿１＿ｂおよびＧ＿Ｔ＿１＿ｂからなる群
から選ばれたものである、特許請求の範囲第１２項記載
の医薬組成物。 - （１５）有効成分として、特許請求の範囲第８項記載の
ガングリオシド誘導体の神経病理学的処置有効量を含む
、医薬組成物。 - （１６）有効成分として、特許請求の範囲第９項記載の
ガングリオシド誘導体の神経病理学的処置有効量を含む
、医薬組成物。 - （１７）有効成分として、特許請求の範囲第１０項記載
のガングリオシド誘導体の神経病理学的処置有効量を含
む、医薬組成物。 - （１８）有効成分として、特許請求の範囲第１１項記載
のガングリオシド誘導体の神経病理学的処置有効量を含
む、医薬組成物。 - （１９）（ａ）酸タイプのイオン交換体で、ガングリオ
シド、ガングリオシドの混合物またはそれらの過アシル
化誘導体（該ガングリオシドのヒドロキシ基は過アシル
されている）を処理して該ガングリオシド、ガングリオ
シドの混合物またはその過アシル化誘導体の金属塩を生
成させ、 （ｂ）得られた該ガングリオシド、ガングリオシドの混
合物またはそれらの過アシル化誘導体の金属塩を対応す
るアルコール中でジアゾ−アルカンで処理することを特
徴とするガングリオシド誘導体の製造方法。 - （２０）（ａ）酸タイプのイオン交換体でガングリオシ
ド、ガングリオシドの混合物またはそれらの過アシル化
誘導体（該ガングリオシドのヒドロキシ基は過アシルさ
れている）を処理して該ガングリオシド、ガングリオシ
ドの混合物またはその過アシル化誘導体の金属塩を生成
させ、 （ｂ）得られた該ガングリオシド、ガングリオシドの混
合物またはそれらの過アシル化誘導体の金属塩を該ガン
グリオシドのシアル酸残基のカルボン酸と結合したエス
テルとなるべき炭化水素を含むエステル化剤で処理する
ことを特徴とするガングリオシド誘導体の製造方法。 - （２１）エステル化剤が炭化水素ハロゲン化物である、
特許請求の範囲第２０項の方法。 - （２２）金属塩がナトリウムまたはカリウム塩である、
特許請求の範囲第１９〜２１項のいずれか１項記載の方
法。 - （２３）ガングリオシド、ガングリオシド混合物または
それらの過アシル化誘導体の金属塩の処理が２０〜１２
０℃の温度で非プロトン溶媒中で行なわれる、特許請求
の範囲第１９〜２１項のいずれか１項記載の方法。 - （２４）溶媒がジオキサンまたはＤＭＳＯである、特許
請求の範囲第２３項記載の方法。 - （２５）ガングリオシド分子内エステルまたはそれらの
混合物をアルコールで処理して上記ガングリオシド分子
内エステルまたはそれらの混合物のシアル酸残基のカル
ボキシル基における対応するエステルを得ることからな
る、ガングリオシド誘導体の製造方法。 - （２６）該処理が該アルコールに対応する金属アルコラ
ートの存在下に行なわれる特許請求の範囲第２５項記載
の方法。 - （２７）アルコールが、炭素原子数最高１２個の脂肪族
アルコール、またはベンゼン環を１個のみ有するアラリ
フアテイツクアルコールであつて、所望によりＣ＿１＿
−＿４アルキル基１−３個で置換されていてもよく、脂
肪族鎖が炭素原子数最高４個のもの、または炭素原子数
最高１２個でＮ、ＳおよびＯからなる群から選ばれたヘ
テロ原子を有する複素環を１個のみ有する複素環式アル
コール、またはＣ＿１＿−＿１＿４脂環式もしくは脂肪
族−脂環式アルコールである、特許請求の範囲第２６項
記載の方法。 - （２８）アルコールが、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ウ
ンデシル、ヒドロキシデシル、ヘプチル、２−メチル−
１−ペンチル、アリル、エトキシカルボニルメチル、メ
トキシエチル、１−メトキシ−２−プロピル、ベンジル
、フエネチル、シクロヘキシル、メンチル、テトラヒド
ロフルフリル、テトラヒドロピラニルおよびシアノブチ
リルアルコールからなる群から選ばれたものである、特
許請求の範囲第２６項記載の方法。 - （２９）炭化水素ハロゲニドの炭化水素基が、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ウンデシル、ヒドロキシデシル、ヘ
プチル、２−メチル−１−ペンチル、アリル、エトキシ
カルボニルメチル、メトキシエチル、１−メトキシ−２
−プロピル、ベンジル、フエネチル、シクロヘキシル、
メンチル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロピラ
ニルまたはシアノブチリルである、特許請求の範囲第２
１項記載の方法。 - （３０）アルコラートが該アルコールのアルカリ性金属
アルコラートである、特許請求の範囲第２８項記載の方
法。 - （３１）ガングリオシドもしくはガングリオシド類混合
物、ガングリオシド分子内エステルもしくはガングリオ
シド分子内エステル類混合物、またはガングリオシドも
しくはガングリオシド類混合物のカルボキシルエステル
を、アンモニアまたはアミンで処理することからなる、
ガングリオシド誘導体の製造方法。 - （３２）アミンが、炭素原子数最高１２個の開環もしく
は環状鎖の脂肪族アミン、ベンゼン環１個のみを有し所
望によりＣ＿１＿−＿４アルキル基１−３個で置換され
ていてもよく脂肪族部分が炭素原子数最高４個のアラリ
フアテイツクアミンである、特許請求の範囲第３１項記
載の方法。 - （３３）アミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロ
ピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジ
エチルアミン、ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン
、２−メチルピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペ
ラジン、エタノールアミン、ベンジルアミン、エチルメ
チルアミン、ジメチルアミノプロピル−１−アミン、ジ
メチルアミノエチルアミン、６−ヒドロキシヘキシル−
１−アミン、テトラヒドロフルフリルアミンおよび２−
フエニルエチルアミンからなる群から選ばれたものであ
る、特許請求の範囲第３２項記載の方法。 - （３４）ガングリオシドもしくはガングリオシド類、ま
たはそのエステルもしくはアミド誘導体を、塩基の存在
下にアシル化剤で処理することからなる、ガングリオシ
ド誘導体の製造法。 - （３５）アシル化剤が、Ｃ＿１＿−＿１＿０脂肪族カル
ボン酸、または安息香酸およびそのメチル、ヒドロキシ
ル、アミノもしくはカルボキシ基で置換された誘導体か
ら選ばれた芳香族カルボン酸である、特許請求の範囲第
３４項記載の方法。 - （３６）アシル化剤が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マ
レイン酸およびこはく酸からなる群から選ばれたもので
ある、特許請求の範囲第３５項記載の方法。 - （３７）塩基が第３級アミンである、特許請求の範囲第
３６項記載の方法。 - （３８）プシル化剤が無水物であり、塩基が第３級アミ
ンである、特許請求の範囲第３４項記載の方法。
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