CN1938300A

CN1938300A - 作为PPARδ激动剂的噁二唑酮衍生物

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Publication number: CN1938300A
Application number: CNA2005800107436A
Authority: CN
Inventors: S·凯尔; W·文德勒; M·格莱恩; J·格利策; K·尚德罗斯; D·G·麦加里; J·梅里尔; P·伯恩纳尔德里; B·罗南; C·泰里耶
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-19
Publication date: 2007-03-28
Anticipated expiration: 2025-03-19
Also published as: DE602004004631D1; RU2374243C2; DK1740583T3; US20080255212A1; PL1740583T3; US20070179191A1; NO20064981L; GT200500028A; SI1740583T1; CN100582104C; US20080262052A1; DOP2005000051A; PE20060323A1; JP2007530612A; RU2006138498A; SV2006002071A; RS51186B; US7709509B2; KR20060135857A; EP1740583A1

Abstract

本发明涉及表现PPARδ激动剂活性的噁二唑酮类、其生理可接受盐和有生理学作用的衍生物。本发明描述的是基团为所定义的式I化合物、其生理可接受盐和其制备方法。所述化合物适用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病以及涉及胰岛素抗性的疾病；神经变性疾病和/或中枢和周围神经系统的脱髓鞘疾病和/或涉及神经炎性过程的神经疾病和/或其他周围神经病。

Description

作为PPARδ激动剂的二唑酮衍生物

本发明涉及表现PPARδ激动剂活性的二唑酮类、其生理可接受的盐和有生理学作用的衍生物。

现有技术(例如，WO 03/043997、WO 01/00603和WO 02/092590)已经描述了PPARδ激动剂。DE 101 12 768 A1中公开了包含作为因子Xa抑制剂的二唑酮特征的化合物，WO 96/13264中公开了包含作为口服低血糖剂的二唑酮特征的化合物。

本发明基于这样的目标，其提供允许治疗上可用的调节脂类和/或糖类代谢的化合物并因此适于预防和/或治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化以及其种种后遗症。本发明的另一个目的是治疗神经变性疾病和/或中枢和周围神经系统的脱髓鞘病和/或参与神经炎性过程和/或其他周围神经病变的神经疾病。

已经发现了一系列调节PPA受体活性的化合物。这些化合物尤其适于激活PPARδ和PPARα，然而根据化合物的不同，可能在相对活化的程度上不同。

本发明的化合物通过式I以及其生理可接受的盐和互变异构形式描述：

其中：

X为CH2或者键；R1、R2、R3、R4独立地为H、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F；Z为键或者CH2；Y为O、S、S(O)或S(O)2；W为CH2或者CH2CH2；U和V中之一为N，另一个为S或O；R5选自(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C0-C6)亚烷基-苯基、(C1-C6)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C8)链烯基，并且其中(C1-C8)烷基或亚烷基可由OH或O-(C1-C4)烷基取代1-2次；

R6、R7独立地为H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、OCHF2、OCH2F、O-苯基、苯基、NO2。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中X为键。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中一个或多个取代基具有下列意义：

U为S，且V为N；或者U为N，且V为S；或者U为O，且V为N；或者U为N，且V为O；和/或U为S，V为N，Z为键；和/或U为N，V为O，Z为键，X为键；和/或X为键，Z为键；和/或R6在对位；和/或R7为H或F，优选地为H；和/或R2、R3、R4为H，R1为H、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN；和/或Y为O或S，优选地为O；和/或W为CH2和/或R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H或(C1-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可由O-(C0-C4)亚烷基-H取代。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

X为键或者CH2，优选地为键；R1为H、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN；R2为H、F；R3为H、Br、O-(C1-C4)烷基；R4为H；Z为键或者CH2，优选地为键；Y为O、S、S(O)或S(O)2，优选地为O；W为CH2或CH2CH2，优选地为CH2；U为S，V为N或者U为N，V为S或者U为N，V为O；R5为(C1-C6)烷基或者(C2-C6)链烯基，其中(C1-C6)烷基可由OH取代1-2次；R6在对位并且为CF3、SF5、OCH3、苯基；R7为H或F。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

X为键；R1为Cl或CH3；R2、R3、R4为H；Z为键；Y为O；W为CH2；U为S，V为N或者U为N，V为O或者U为O，V为N；R5为(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H，优选地为CH2-O-(C1-C3)亚烷基-H，或者(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可由O-(C1-C4)烷基取代，优选地由甲氧基或乙氧基取代；R6在对位并且为CF3或OCH3；R7为H。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

R1、R2独立地为H、F、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3；X为键并且Z为键；或者X为CH2，Z为键并且W为CH2；或者X为键并且W为CH2；R3、R4独立地为H、OCH3；R6在对位并且为H、F、CF3、CH3、SF5、OCH3、苯基；R7为H。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

X为键；R1为OCH3或F；R2、R3、R4为H；Z为键；Y为O或S；W为CH2或CH2CH2；U为S，且V为N；或者U为N，且V为S；或者U为O，且V为N；或者U为N，且V为O；R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或者(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可由O-(C1-C4)烷基取代；R6在对位并且为CF3或OCH3；R7为H。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

X为键或CH2；R1为H、F、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3；R2为H、F；R3为H、OCH3、Br；R4为H；Z为键或CH2；Y为O、S、S(O)或S(O)2；W为CH2或CH2CH2；U为S，且V为N；或者U为N，且V为S；R5为(C1-C4)烷基或者(C2-C4)链烯基，其中(C1-C4)烷基可由OH取代1-2次，例如CH2CH2CH(OH)CH2OH或者CH2CH2CH2CH2OH；或者R5为(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或者(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可由O-(C1-C4)烷基取代，优选地由甲氧基或乙氧基取代；R6为p-CF3或者p-SF5；且R7为H。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

X为键；R1为Cl、CH3；R2为H；R3为H；R4为H；Z为键；Y为O；W为CH2；U为N，且V为O；或者U为O，且V为N；R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或者(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可由O-(C1-C4)烷基取代，优选地由甲氧基或乙氧基取代；R6为p-OCH3或者对苯基；且R7为H。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

R1为F、Cl、CH3、OCH3，优选地为F、Cl。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

R5为(C1-C4)烷基。

本发明的另一个实施方案为式I的化合物，其中：

R6为CF3、SF5、苯基、OCH3，优选地为CF3。

最优选的化合物为：3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-(4-{2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-氯-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苄基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2，6-二氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-溴-4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-(4-羟基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-(3，4-二羟基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、5-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-苄腈、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基硫烷基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基亚磺酰基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲磺酰基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基亚磺酰基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基磺酰基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-2-氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-[4-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-(2-氯-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[5-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-乙氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-苄氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[5-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{5-溴-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮、3-{2-氯-4-[4-(3-羟基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

本发明也包括本文所述发明的优选方面的所有组合。

取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基和链烯基可为直链或分支的。

式I的化合物可以其外消旋物、外消旋混合物、纯的对映异构体、非对映异构体、和非对映异构体混合物形式以及其互变异构形式存在。本发明包括式I的化合物的所有这些同分异构形式和互变异构形式。即使不在一些情况下具体描述，这些同分异构形式也可通过已知的方法获得。

因为可药用盐在水中的溶解性高于初始或者碱性化合物的溶解性，所以它们特别适于医疗应用。这些盐必需具有可药用的阴离子或阳离子。适当的本发明化合物的可药用酸加成盐为无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、甲磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙二醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适当的可药用碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)和氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。

与不可药用阴离子形成的盐，如与三氟乙酸形成的盐作为制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用例如体外应用的有用中间体同样属于本发明的框架之内。

本文所用的术语“有生理学作用的衍生物”指本发明式I的化合物的任何生理上耐受的衍生物，例如酯，其给哺乳动物如人施用能(直接或间接地)形成式I的化合物或其活性代谢物。

有生理学作用的衍生物也包括本发明化合物的前体药物，如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。此类前体药物可在体内代谢成本发明的化合物。这些前体药物可本身为有活性的或无活性的。

本发明的化合物也可以多种多晶型形式存在，例如无定形或结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的框架之内并为本发明的进一步的方面。

所有下文谈及的“式I的化合物”指如上所述的式I的化合物、它们的盐、溶剂合物和本文所述的有生理学作用的衍生物。

用途

本发明还涉及式I的化合物和其药物组合物用作PPAR配体的用途。本发明的PPAR配体适于用作PPAR活性的调节剂。

过氧化物酶体增殖蛋白激活性受体(PPAR)为可由配体活化的转录因子并且属于核激素受体类型。存在三种不同基因编码的PPAR同种型：

PPARα、PPARγ和PPARδ(与PPARβ相同)(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diverse functions：Motojima K.，Cell StructFunct.，1993，18(5)，267-77)。

PPARγ在人类中存在三种变体：PPARγ1、γ2、和γ3，这是启动子选择使用和不同mRNA剪接的结果。不同的PPARs具有不同的组织分布并调节不同的生理功能。PPARs在大量基因调节的多个方面发挥重要作用，这些基因的产物直接或间接地决定性地参与脂类和糖类代谢。因此，例如PPARα受体在肝脏的脂肪酸分解代谢和脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ决定性地参与了例如调节脂肪细胞分化。然而PPARs此外也参与许多其他生理过程的调节，这包括那些与糖类或脂类代谢不直接相关的生理过程。不同PPARs的活性可在不同程度由多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物调节。关于功能、生理作用和病理生理学的相关综述见于：Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63；Moller，D.E.和Berger，J.P.，Int J Obes Relat MetabDisord.，2003，27 Suppl 3，17-21；Ram，V.J.，Drugs Today，2003，39(8)，609-32)。

在三种PPAR同种型中，PPARδ的生理功能一直是一个迷。第一个提出的PPARδ药学作用是调节胆固醇稳态。研究表明多少具有选择性的PPARδ配体L-165041在糖尿病动物模型中提高血浆胆固醇(Berger J.等人，J.Biol.Chem.，1999，274，6718-6725；Leibowitz M.D.等人，FEBS Lett.，2000，473(3)，333-336)。在肥胖、胰岛素抗性的猕猴中，有效且选择性的PPARδ配体GW501516提高HDL-胆固醇，降低血浆LDL-胆固醇、三酰甘油和胰岛素水平(Oliver，W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，5306-5311)。双相PPARδ/PPARα激动剂YM-16638显著地降低猕猴和短尾猴的血浆脂类(Goto，S.等人，Br.J.Pharm.，1996，118，174-178)并且在两周的健康志愿者临床试验中以相似的方式发挥作用(Shimokawa，T.等人，Drug Dev.Res.，1996，38，86-92)。

最近的出版物强调PPARδ是治疗血脂障碍、胰岛素抗性、2型糖尿病、动脉粥样硬化和X综合征的重要靶标(Wang，Y-X.等人，Cell，2003，113，159-170；Luquet，S.等人，FASEB J.，2003，17，209-226；Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929；Hoist，D.等人，BioChem.Biophys.Acta，2003，1633，43-50；Dressel，U.等人，Mol. Endocrin.，2003，17，2477-2493；Lee，C.H.等人，Science，2003，302，453-457)。

除了作为脂类、葡萄糖和胆固醇代谢的调节剂，已知PPARδ在胚胎发育、移植和骨骼形成中发挥作用(Lim，H.and Dey，S.K.，TrendsEndocrinol Metab.，2000，11(4)，137-42；Ding，N.Z.等人，Mol Reprod Dev.，2003，66(3)，218-24；Mano，H.等人，J Biol Chem.，2000，275(11)，8126-32)。

大量的出版物证明PPARδ触发角质形成细胞的增殖和分化，指出了它在皮肤疾病和伤口愈合中的作用(Di-Poi，N.等人，J Steroid BiochemMol Biol.，2003，85(2-5)，257-65；Tan，N.S.等人，Am J Clin Dermatol.，2003，4(8)，523-30；Wahli，W.，Swiss Med Wkly.，2002，132(7-8)，83-91)。

PPARδ在中枢神经系统中显著地表达，但是它的许多功能还没有发现。然而令人特别感兴趣的是发现PPARδ在啮齿动物中枢神经系统的主要脂类产生细胞-少突胶质细胞中表达(J.Granneman，等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。此外，也发现PPARδ选择性激动剂显著地增加小鼠培养物中少突胶质髓磷脂基因表达和髓磷脂鞘直径(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因此PPARδ激活剂可用于治疗脱髓鞘疾病和髓鞘异常疾病。

脱髓鞘疾病证明是髓磷脂即覆盖许多神经纤维的多重致密脂类和蛋白质层的丢失。这些层由中枢神经系统(CNS)的少突神经胶质细胞和周围神经系统(PNS)的施旺氏细胞提供。在脱髓鞘疾病患者中脱髓鞘作用是不可逆的，通常伴随轴突退化或在其后的轴突退化，并且经常在其后细胞退化。脱髓鞘作用可作为神经损伤或髓磷脂自身破坏的结果发生，其中所述的神经损伤或髓磷脂自身的破坏是由于异常免疫反应、局部损伤、局部缺血、代谢紊乱、毒性剂或病毒感染(Prineas和McDonald，DemyelinatingDiseases，在Greenfield′s Neuropathology，6.sup.th ed.(Edward Arnold：New York，1997)813-811，Beers和Berkow编辑，The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy，17.sup.th ed.(Whitehouse Station，N.J.：MerckResearch Laboratories，1999)1299，1437，1473-76，1483)。

数种疾病中出现中枢脱髓鞘作用(中枢神经系统的脱髓鞘作用)，其中所述的疾病经常是不确定病因，已知为原发性脱髓鞘疾病。这些疾病中多发性硬化(MS)是主要的。其他的原发性脱髓鞘疾病包括肾上腺白质退化症(ALD)、肾上腺髓周围神经病、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV相关的脊髓病、Leber遗传性视神经萎缩、进行性多灶性白质脑病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、格林-巴利综合征和热带下肢痉挛性瘫痪。此外，存在脱髓鞘作用发生在中枢神经系统的急性疾病，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。此外，急性横向脊髓炎也可造成脱髓鞘作用，其中所述的横向脊髓炎是不确定原因的急性脊索横断影响一个或多个邻近胸椎的灰质和白质的综合征。同样地，形成髓鞘质的神经胶质细胞受到损伤的疾病也包括脊髓损伤、神经病和神经损伤。

本发明涉及式I的化合物，其适于调节PPARs的活性，尤其适于调节PPARδ和PPARα的活性。取决于调节的模式，式I的化合物适于治疗、控制和预防下文所述的适应症，并适于与其相关的许多其他药学应用(见于例如，Berger，J.，等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Wilson，T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Kliewer，S.等人，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Fruchart，J.C.等人，2001，PharmacologicalResearch，44(5)，345-52；Kersten，S.等人，Nature，2000，405，421-424；Torra，I.P.等人，Curr Opin Lipidol，2001，12，245-254)。

这种类型的化合物尤其适于治疗和/或预防：

1.-脂肪酸代谢的紊乱和葡萄糖利用的紊乱。

-涉及胰岛素抗性的紊乱

2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。

在本上下文中特别的方面是：

-高血糖症，

-胰岛素抗性的改善，

-葡萄糖耐受的改善，

-胰脏β细胞的保护

-大血管和微血管紊乱的预防

3.血脂障碍及其后遗症，如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等等，尤其是那些(但不限于此)特征为下列因素的一种或多种疾病：

-高血浆甘油三酯浓度、高的饭后血浆甘油三酯浓度，

-低HDL胆固醇浓度

-低ApoA脂蛋白浓度

-高LDL胆固醇浓度

-小致密LDL胆固醇颗粒

-高ApoB脂蛋白浓度

4.多种与代谢综合征相关的其他疾病，如：

-肥胖症(超重)，包括中心肥胖症

-血栓形成、血凝过快和促血栓形成状态(动脉和静脉)

-高血压

-心脏衰竭，如(但不限于此)心肌梗死、高血压心脏病和心肌病后的心脏衰竭

5.有炎性反应参与的紊乱或疾病：

-动脉粥样硬化，如(但不限于此)冠状血管硬化，包括心绞痛或心肌梗死、中风

-血管再狭窄或再闭塞

-慢性炎性肠疾病，如克罗恩氏病和结肠炎

-哮喘

-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，如类风湿关节炎

-其他炎症状态

6.细胞周期或细胞分化过程的疾病：

-脂肪细胞瘤

-脂肪瘤，如脂质肉瘤

-实体瘤和肿瘤，如(但不限于此)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等等

-急性和慢性骨髓增殖病和淋巴瘤

-血管发生

7.神经变性疾病和/或中枢和周围神经系统的脱髓鞘病和/或涉及神经炎症过程的神经疾病和/或其他周围神经病

-阿尔茨海默氏病

-多发性硬化

-帕金森病

-肾上腺白质退化症(ALD)

-肾上腺髓周围神经病

-AIDS-空泡性脊髓病

-HTLV相关的脊髓病

-Leber遗传性视神经萎缩

-进行性多灶性白质脑病(PML)

-亚急性硬化性全脑炎

-格林-巴利综合征

-热带下肢痉挛性瘫痪

-急性播散性脑脊髓炎(ADEM)

-急性病毒性脑炎

-急性横断脊髓炎

-脊索和脑外伤

-沙-马-图病

8.皮肤紊乱和伤口愈合过程的紊乱：

-红斑鳞屑皮肤病，如牛皮癣

-寻常痤疮

-PPAR调节的其他皮肤紊乱和皮肤疾病

-湿疹和神经性皮炎

-皮炎，如脂溢性皮炎或光照性皮炎

-角膜炎和角化病，如脂溢性角化病、老年性角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病

-瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩预防

-疣，包括湿疣和尖锐湿疣

-人乳头瘤病毒(HPV)感染，如性交传染的乳头瘤病，病毒疣如传染性软疣、粘膜白斑病

-丘疹性皮肤病，如扁平苔癣

-皮肤癌，如基细胞癌、黑素瘤或表皮T细胞淋巴瘤

-局部良性表皮瘤，如皮肤角化病、表皮痔

-冻疮

-伤口愈合

9.其他疾病

-高血压

-胰腺炎

-X综合征

-多囊卵巢综合征(PCOS)

-哮喘

-骨关节炎

-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性疾病如类风湿关节炎

-血管炎

-消瘦(质病)

-痛风

-局部缺血/再灌注综合征

-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

剂型

实现所需生物学作用必需的式I化合物的量取决于很多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、施用方式和患者的临床症状。日剂量通常在为每天每千克体重0.001-100mg(一般地为0.01-50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉注射剂量可为例如0.001-1.0mg/kg，其适于每分钟每千克10-100ng的输注施用。这些目的的适当输注溶液可含有例如每毫升0.1ng-10mg，一般地含有每毫升1ng-10mg。单一剂量可含有例如1mg-10g的活性成分。这样，注射用的安瓿剂可含有例如1-100mg，并且如可经口施用的单剂量制剂，如胶囊剂或片剂，可含有例如0.05-1000mg，一般地含有0.5-600mg。为治疗上面提到的疾病，式I的化合物可以化合物本身使用，但是它们优选地为具有可接受载体的药物组合物形式。当然，载体必需在与组合物的其他成分相容的意义上可以接受并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与化合物配制成单剂量，如作为片剂，它可以包含重量为0.05％到95％的活性化合物。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一生产，它基本由混合成分与可药用载体和/或赋形剂组成。

本发明的药物组合物是那些适合于经口的、直肠的、局部的、经口(例如舌下的)、肠胃外的(例如皮下的、肌肉内的、皮内的或静脉内的)施用的组合物，虽然最适合的施用方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的特性及其严重性以及取决于用于每个病例中的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

用于经口施用的合适的药物组合物可以是独立单位的形式，如胶囊剂、扁囊剂、可吸片剂或片剂，它们每种包含规定量的式I化合物；如粉剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液或悬液；或如水包油或油包水乳液。如已经提到的那样，这些组合物可以通过合适的药学方法制备，包括将活性成分和载体(它可以由一种或多种额外组分组成)接触在一起的步骤。组合物一般通过将活性成分与液体和/或细磨的固体载体均一和匀质混合，如果需要的话，随后将产物成形，而得以生产。因此，如片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒根据需要与一种或多种额外成分一起压缩或模压得以生产。压缩的片剂可以通过在合适的机器中将易流动形式的化合物，如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合压片得以生产。模压的片剂可以在合适的机器中通过模压粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物得以生产。

适合经口(舌下的)施用的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。

适合肠胃外施用的药物组合物优选包含式I化合物的无菌液制剂，它优选地是和目的受试者血液等渗。尽管施用也可以通过皮下的、肌肉内的或皮内的注射进行施用，但这些制剂优选静脉内施用。这些制剂可以优选地通过混合化合物和水并且将得到的溶液灭菌并使它和血液等渗而得以制备。可注射的本发明的组合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。

适合直肠施用的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物和一种或多种常规的固体载体如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制备。

适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种这些物质的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1到15％浓度存在，例如从0.5到2％。

也可经皮施用。适合经皮使用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，它适合长期与患者表皮紧密接触。这种硬膏剂适当地包含液体溶液中的活性化合物，它可以在粘合剂中或在聚合物中根据需要进行缓冲、溶解和/或扩散。合适的活性成分浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。特别可能的是，对于活性化合物，通过按照如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。

式I的化合物由于对代谢疾病具良好的作用而不同。它们有利地影响脂类和糖类代谢，特别地是它们降低甘油三酯水平并适于预防和治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化和其多种后遗症。

与其它药物的组合

本发明化合物能够单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢疾病或常常与之相关联的疾病的药学活性物质联合施用。这些药物例如是，

1.能降低血糖、抗糖尿病的药物，

2.用于治疗血脂异常的活性成分，

3.抗动脉粥样硬化药，

4.抗肥胖药，

5.抗炎活性成分，

6.用于治疗性肿瘤的活性成分，

7.抗血栓形成的活性成分，

8.用于治疗高血压的活性成分，

9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及

10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的治疗和/或预防的活性成分。

特别是为了效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。通过分别施用活性成分给患者，或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产物的形式，进行活性成分的联合施用。

可提及的例子是：

抗糖尿病药

合适的抗糖尿病药是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(InternationalDrug Names)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公开的。

抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus^(见www.Lantus.com)或Apidra^，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。

经口的活性低血糖活性成分优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、经口的GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性成分。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。

在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。

在一个实施方案中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分联合施用，如与甲磺丁脲、优降糖、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈(repaglinide)联合施用。

在一个实施方案中，式I的化合物与双胍类联合施用，如与二甲双胍联合施用。

在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单基取代苯磺酸盐)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(Lovastatin)等联合施用。

脂类调节剂

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸收剂如消胆胺、colesevelam联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax^(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种制剂中或通过式I化合物和Caromax^的分别施用，与Caromax^的联用是可能的。此外，Caromax^能够以食品的形式，例如，在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529，414(torcetrapib)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。

抗肥胖剂

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。

在一个实施方案中，其它活性成分是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。

在另一实施方案中，其它活性成分是西布曲明(sibutramine)。

在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(叔丁基6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸盐(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EPO 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。

在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。

在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。

在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。

可以理解，本发明化合物和一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合认为是属于本发明授予保护的范围内。

化合物的活性按如下进行测试：

在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定

原理

使用了稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。

PPARα报告细胞系的构建

PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4(登录号AF264724)的五个结合位点克隆进68bp长的最小MMTV启动子(登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，ColdSpring Harbor Laboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeocin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocolsin molecular biology，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeocin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。

第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定的细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。

试验方法

PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下：

第一天

将PPARα报告细胞系在具有如下添加物：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO2时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO₂下的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，在此培养基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。

测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。

通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。

为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO₂的培养箱中孵育24小时。

第三天

将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。

计算

将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的用法说明用程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC₅₀值。

在此测定法中，实施例1到32的化合物的PPARαEC₅₀值范围是100nM到＞10μM。本发明的式I化合物的活化PPARα受体。在PPARδ细胞试验中测定PPAR激动剂的EC50值

原理

使用稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚胎肾)分析结合人PPARδ并以激动剂方式激活它的物质的功效，其中所述的细胞系在本文称为PPARδ报告细胞系。与为PPARα所述的试验类似，PPARδ报告细胞系也包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)，PPARδ融合蛋白依赖PPARδ配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定且组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARδ-LBD在PPARδ报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白质部分与萤光素酶报告元件的GAL4 DNA结合基元5’上游结合，其中所述的萤光素酶报告元件稳定地整合到细胞系的基因组中。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARδ配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARδ配体结合并激活了PPARδ融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。

PPARδ报告细胞系的构建

稳定的PPARδ报告细胞系的产生基于用萤光素酶报告元件稳定转染的稳定HEK细胞克隆。这个步骤已经在上面的“PPARα报告细胞系的构建”部分中描述。在第二步中，将PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARδ受体的配体结合结构域(氨基酸S139-Y441；登录号L07592)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARδ-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARδ融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARδ报告细胞系可以通过zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。

试验方法和评价

与已经为PPARα报告细胞系所述的方法完全类似地在3天测定法中测定PPARδ激动剂的活性，但是其中使用PPARδ报告细胞系和特定的PPARδ激动剂用作对照检测效力的标准品。

测定本申请所述的实施例1-51的PPAR激动剂的PPARδEC50值范围为0.2nM到大于10μM。式I的本发明化合物活化PPARδ受体。

表I中给出的实施例用于描述本发明，但不限制本发明。

表I

实施例	X	Z	Y	W	U	V	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7
实施例	X	Z	Y	W	U	V	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	1	-	-	O	-CH2-	S	N	F	H	H	H	CH3-	p-CF3	H
2	-	-	O	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-	p-CF3	H	1	-	-	O	-CH2-	S	N	F	H	H	H	CH3-	p-CF3	H
2	-	-	O	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-	p-CF3	H	3	-	-	O	-CH2-	S	N	H	H	CH3O-	H	CH3-	p-CF3	H
4	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-	p-CF3	H	3	-	-	O	-CH2-	S	N	H	H	CH3O-	H	CH3-	p-CF3	H
4	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-	p-CF3	H	5	-	-	S	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-	p-CF3	H
6	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	5	-	-	S	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-	p-CF3	H
6	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	7	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-SF5	H
8	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-	p-SF5	H	7	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-SF5	H

9	-	-	O	-CH2-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
9	-	-	O	-CH2-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	10	-CH2-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
11	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3O-	H	H	H	CH3-	p-CF3	H	10	-CH2-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
11	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3O-	H	H	H	CH3-	p-CF3	H	12	-	-	O	-CH2-	S	N	F	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
13	-	-	O	-CH2-	S	N	F	F	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	12	-	-	O	-CH2-	S	N	F	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
13	-	-	O	-CH2-	S	N	F	F	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	14	-	-	S	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
15	-	-	O	-CH2-	S	N	CF3	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	14	-	-	S	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
15	-	-	O	-CH2-	S	N	CF3	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	16	-	-	O	-CH2-	S	N	-CH3	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
17	-	-	O	-CH2-	S	N	Br	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	16	-	-	O	-CH2-	S	N	-CH3	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
17	-	-	O	-CH2-	S	N	Br	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	18	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3O-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
19	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH2＝CH-CH2-CH2-	p-CF3	H	18	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3O-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
19	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH2＝CH-CH2-CH2-	p-CF3	H	20	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	HO-CH2-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
21	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	HO-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-	p-CF3	H	20	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	HO-CH2-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
21	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	HO-CH2-CH(OH)-CH2-CH2-	p-CF3	H	22	-	-	O	-CH2-	S	N	CN	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
23	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3S-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	22	-	-	O	-CH2-	S	N	CN	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H

24	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3S(O)-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
24	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3S(O)-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	25	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3S(O)2-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
26	-	-	S(O)	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	25	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3S(O)2-	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
26	-	-	S(O)	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	27	-	-	S(O)2	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
28	-	-CH2-	O	-CH2-	S	N	F	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	27	-	-	S(O)2	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
28	-	-CH2-	O	-CH2-	S	N	F	H	H	H	CH3-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	29	-	-CH2-	O	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-	p-CF3	H
30	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-	p-苯基	H	29	-	-CH2-	O	-CH2-	S	N	H	H	H	H	CH3-	p-CF3	H
30	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-	p-苯基	H	31	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-	p-OCH3	H
32	-	-	O	-CH2-CH2-	N	S	Cl	H	H	H	CH3-	p-SF5	H	31	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-	p-OCH3	H
32	-	-	O	-CH2-CH2-	N	S	Cl	H	H	H	CH3-	p-SF5	H	33	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-CF3	H
34	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-CF3	H	33	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-CF3	H
34	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-CF3	H	35	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-CF3	H
36	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-	p-CF3	H	35	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-CF3	H

37	-	-	O	-CH2-	N	O	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H
37	-	-	O	-CH2-	N	O	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	38	-	-	O	-CH2-	N	O	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
39	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	38	-	-	O	-CH2-	N	O	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
39	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	40	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
41	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H	40	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
41	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H	42	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
43	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H	42	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
43	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	CH3-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H	44	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	Ph-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
45	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	44	-	-	O	-CH2-	O	N	-CH3	H	H	H	Ph-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
45	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	46	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
47	-	-	O	-CH2-	O	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	46	-	-	O	-CH2-	N	O	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
47	-	-	O	-CH2-	O	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-	p-OCH3	H	48	-	-	O	-CH2-	O	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
49	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3O-	H	Br	H	CH3-	p-CF3	H	48	-	-	O	-CH2-	O	N	Cl	H	H	H	CH3-O-CH2-CH2-CH2-O-CH2-	p-OCH3	H
49	-	-	O	-CH2-	S	N	CH3O-	H	Br	H	CH3-	p-CF3	H	50	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	Ph-CH2-O-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H
51	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	HO-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H	50	-	-	O	-CH2-	S	N	Cl	H	H	H	Ph-CH2-O-CH2-CH2-CH2-	p-CF3	H

一些所述实施例的效力示于下表中：

实施例	PPARαEC50(μM)	PPARδEC50(μM)
实施例	PPARαEC50(μM)	PPARδEC50(μM)	4	1.66	0.056
5	1.33	0.068	4	1.66	0.056
5	1.33	0.068	10	0.77	0.011
13	0.36	0.010	10	0.77	0.011
13	0.36	0.010	15	0.15	0.003
18	＞10	0.015	15	0.15	0.003
18	＞10	0.015	20	1.56	0.055
28	0.12	0.023	20	1.56	0.055
28	0.12	0.023	30	0.25	0.016
32	0.32	0.31	30	0.25	0.016
32	0.32	0.31	34	0.23	0.001
50	0.42	0.0007	34	0.23	0.001

方法

根据本发明的通式I的化合物可如下面描述的反应方案获得：

方法A

其中Y为-OH或-SH且X、Z、R1、R2、R3和R4为所定义基团的通式A-1的化合物与其中R＝卤化物且U、V、W、R5、R6和R7为所定义基团的通式A-2的化合物在存在溶于如二甲基甲酰胺的溶剂中的碱，如碳酸铯或氢化钠的条件下反应，或者与其中R＝OH且U、V、W、R5、R6和R7为所定义的基团的通式A-2的醇于非极性溶剂如二氯甲烷中在Mitsunobu反应条件下(例如三苯膦，二乙基偶氮二羧酸酯)反应以得到通式A-5的化合物。备选地，可通过使其中R＝卤化物，Z＝-CH2且X、R1、R2、R3和R4为所定义基团的通式A-3的化合物与其中Y为-OH且U、V、W、R5、R6和R7为所定义基团的通式A-4的化合物在存在溶于如二甲基甲酰胺的溶剂的碱，如氢化钠的条件下反应以得到通式A-5的化合物。如果通式A-5的化合物中Y＝S，那么可通过本领域已知的方法在非极性溶剂如二氯甲烷中例如用如间-氯过苯甲酸的氧化剂氧化硫原子(Y＝SO或Y＝SO2)。通式A-5的化合物在存在溶于如四氢呋喃和甲醇的溶剂中的碱，如三乙胺的条件下与盐酸羟胺反应以获得通式A-6的化合物。

通式A-6的化合物通过在存在如吡啶的碱的条件下与氯甲酸苯酯反应并在溶剂如乙腈中用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理此中间体转变成通式A-7的产物。

实施例1-9、12-14、28-32和45-48根据方法A获得。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法B

其中Y为-OH或-SH且Z、R1、R2、R3和R4为所定义基团的通式B-1的化合物与其中R＝卤化物且U、V、W、R5、R6和R7为所定义基团的通式B-2的卤化物在存在溶于溶剂如二甲基甲酰胺的碱，如碳酸铯或氢化钠的条件下反应，或者与其中R＝OH且U、V、W、R5、R6和R7为所定义基团的通式B-2的醇于非极性溶剂如二氯甲烷中在Mitsunobu反应条件下(三苯膦，二乙基偶氮二羧酸酯)反应以得到通式B-3的化合物。通式B-3的化合物经过在溶剂如四氢呋喃中用还原剂如硼氢化钠处理转变成通式B-4的醇。通式B-4的醇在存在溶于溶剂如二氯甲烷中的碱如三乙胺的条件下与甲磺酰氯反应以得到通式B-5的化合物。通式B-5的化合物在溶剂如乙腈中与四丁基氰化铵反应以得到通式B-6的化合物。通式B-6的化合物在存在溶于溶剂如四氢呋喃和甲醇中的碱如三乙胺的条件下与盐酸羟胺反应以获得通式B-7的化合物。通式B-7的化合物通过在存在碱如吡啶的条件下与氯甲酸苯酯反应并在溶剂如乙腈中用碱，如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理此中间体转变成通式B-8的产物。

实施例10根据方法B获得。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法C

其中R1＝F且U、V、W、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6和R7为所定义基团的通式C-1的化合物与亲核体，如甲醇钠反应以获得通式C-2的化合物。通式C-2的化合物在存在溶于溶剂如四氢呋喃和甲醇中的碱，如三乙胺的条件下与盐酸羟胺反应以获得通式C-3的化合物。通式C-3的化合物通过在存在碱如吡啶的条件下与氯甲酸苯酯反应并在溶剂如乙腈中用碱，如8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理此中间体转变成通式C-4的产物。

实施例11、22和23根据方法C获得。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法D：

其中R为-OH或-SH且U、V、W、R5、R6、和R7为所定义基团的通式D-2的化合物与其中R1、R2、R3和R4为上面所定义基团的通式D-1的氟腈在存在溶于溶剂如二甲基甲酰胺中的碱，如碳酸铯或氢化钠的条件下反应以得到其中U、V、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为所定义基团的通式D-3的化合物。如果通式D-3的化合物中Y＝S，可在非极性溶剂如二氯甲烷中用氧化剂如间-氯过苯甲酸通过本领域已知的方法氧化硫原子(Y＝SO或Y＝SO2)。如方法A中所述，化合物D-3在存在溶于溶剂如四氢呋喃和甲醇中的的碱，如三乙胺的条件下用盐酸羟胺处理以获得通式D-4的化合物。化合物D-4通过在存在碱如吡啶的条件下与氯甲酸苯酯反应并在溶剂如乙腈中用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理该中间体转变成通式D-5的产物。

实施例15-19、37-44和50根据方法D获得。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法E：

这个方法用于合成结构单元E-4，其中U、V、R5、R6和R7为上面所定义的基团。

其中U、V、R5、R6且R7为上面所定义基团的通式E-1的卤化物与四丁基氰化铵在溶剂如乙腈中反应以获得通式E-2的化合物。此通式E-2的化合物用碱如氢氧化钠水解以获得通式E-3的羧酸。通式E-3的羧酸用还原剂如硼烷还原成通式E-4的醇。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法F：

这个方法用于合成结构单元F-5和F-6，其中R5、R6和R7为上面所定义的基团且U为S或O。

其中R5为上面所定义基团的通式F-1的3-氧代-丁酸甲酯或乙酯与硫酰氯反应成通式F-2的氯取代化合物。此通式F-2的化合物与其中U为S或O且R7和R8为所定义基团的通式F-3的苯甲酰胺或硫代苯甲酰胺反应以获得通式F-4的苯基噻唑或苯基唑酯。通式F-4的酯用还原剂如氢化锂铝还原成通式F-5的醇。通式F-5的醇与甲磺酰氯在溶剂如二氯甲烷中于碱如三乙胺存在条件下反应以获得其中R5、R6和R7为上面所定义基团的通式F-6的结构单元。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法G：

这个方法用于合成结构单元G-4，其中V＝S或O且R5、R6和R7为上面所定义的基团。

R’＝甲基或乙基

Hal＝Cl，Br

其中Hal＝氯或溴，R′＝甲基或乙基且R5为上面所定义基团的通式G-1的卤化物与其中V＝O或S且R6和R7为上面所定义基团的通式G-2的苯甲酰胺或硫代苯甲酰胺反应以获得通式G-3的酯。通式G-3的酯用还原剂如氢化锂铝还原成通式G-4的醇。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法H¹：

这个方法用于合成结构单元H-4和H-5，其中R5、R6和R7为上面

¹US 10/788,997；US 10/788,996；US 10/789,017所定义的基团。

在乙醇中并使用氯化氢，其中R5为所定义基团的化合物H-1与其中R6和R7为上面所定义基团的醛H-2反应以得到化合物H-3。

化合物H-3在磷酰氯中加热回流得到化合物H-4。此化合物在丙酮中用碘化钠加热回流。这得到化合物H-5。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法I

其中X、Y、Z、W、R1、R2、R3、R4、R6和R7为所定义基团且PG是指保护基如四氢吡喃基醚的通式I-1的化合物(其可根据方法A、B和D合成，其中结构单元A-2、B-2和D-2的取代基R5为-CH2-OPG；这些结构单元的合成在方法J和K中描述)。在PG为四氢吡喃基醚的情况下例如通过在极性溶剂如甲醇中用酸处理去掉通式I-1的化合物的保护基以获得通式I-2的化合物。通过在溶剂如二氯甲烷中于碱如三乙胺存在条件下用甲磺酰氯处理将通式I-2的化合物的羟基转变成离去基团(LG)如甲磺酸根以获得通式I-3的化合物。通式I-3的化合物与醇在存在碱如氢化钠的条件下反应以获得通式I-4的化合物，其中-CH2-O-R8的定义包含在所述的R5的定义中。通式I-4的化合物与盐酸羟胺在溶剂如四氢呋喃和甲醇中于碱如三乙胺存在条件下反应以获得通式I-5的化合物。通式I-5的化合物通过与氯甲酸苯酯在存在碱如吡啶的条件下反应并在溶剂如乙腈中用碱如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯处理此中间体转变成通式I-6的产物。

实施例33-36根据方法I获得。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法J：

这个方法用于合成结构单元A-2、B-2和D-2，其中R5＝-CH2-OPG(PG＝保护基)，U为S或O，W＝-CH2，R＝-OH或-Cl且R6和R7为上面所定义的基团。

其中U为S或O，R′为烷基如甲基或乙基且R6和R7为上面所定义基团的通式J-1的化合物(其可根据方法F合成(J-1为F-4的一部分))在非极性溶剂如四氯甲烷中用N-溴丁二酰亚胺处理溴化以获得通式J-2的化合物。通式J-2的溴化物经过在溶剂如二甲基甲酰胺中用三氟醋酸银处理并随后在溶剂如乙醇中加热得到的三氟乙酸转变成通式J-3的醇。通过在酸如对甲苯磺酸吡啶存在条件下在溶剂如二氯甲烷中用3，4-二氢-2H-吡喃处理将通式J-2化合物的羟基作为四氢吡喃基醚保护以获得通式J-4的化合物。通式J-4的化合物的酯在溶剂如四氢呋喃中用如氢化锂铝的试剂还原以获得通式A-2、B-2或D-2的化合物，其中R为OH。羟基可通过在溶剂如二氯甲烷中在存在碱如三乙胺的条件下用甲磺酰氯处理转变成氯化物以获得通式A-2、B-2或D-2的化合物，其中R为Cl。

其他化合物可相应地或通过已知方法获得。

方法K：

这个方法用于合成结构单元A-2、B-2和D-2，其中R5＝-CH2-OPG(PG＝保护基)，V为N且U为O，W＝-CH2-，R＝-OH或-Cl并且R6和R7为上面所定义的基团。

甲基2-重氮-3-氧代丁酸酯(R′＝Me)或乙基-2-重氮-3-氧代丁酸酯(R′＝Et)与其中R6和R7为上面所定义基团的通式K-1的苯甲酰胺在非极性溶剂如1，2-二氯乙烷中在存在四乙酸二铑的条件下反应以获得通式K-2的化合物。环化通式K-2的化合物以在非极性溶剂如二氯甲烷中经过用三苯膦和碘处理后获得通式K-3的化合物。通式K-3的化合物在非极性溶剂如四氯甲烷中经过用N-溴丁二酰亚胺处理溴化以获得通式K-4的化合物。通式K-4的溴化物经过在溶剂如二甲基甲酰胺中用三氟醋酸银处理并随后在溶剂如乙醇中加热得到的三氟乙酸后转变成通式K-5的醇。通过在存在酸如对甲苯磺酸吡啶的条件下在溶剂如二氯甲烷中用3，4-二氢-2H-吡喃处理将通式K-5的化合物的羟基保护为如四氢吡喃基醚获得通式K-6的化合物。在溶剂如四氢呋喃中用还原剂如氢化锂铝将通式K-6的化合物的酯还原以获得通式A-2、B-2或D-2的化合物，其中R为OH。可在溶剂如二氯甲烷中在存在碱如三乙胺的条件下用甲磺酰氯处理将羟基转变成氯以获得通式A-2、B-2或D-2的化合物，其中R为Cl。

缩写表：

Ac 乙酰基

Bn 苄基

iBu 异丁基

tBu 叔丁基

BuLi 正丁基锂

Bz 苯甲酰基

Cy 环己基

DCI 直接化学电离(MS)

DCM 二氯甲烷

DMAP N，N-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EE 乙酸乙酯

eq 当量

ESI 电喷电离(MS)

FG 离去基团

Hal 卤素

HPLC 高效液相色谱法

LC-MS 与质谱偶联的液相色谱

LG 离去基团

Me 甲基

MS 质谱

MsCl 甲磺酰氯

NBS N-溴丁二酰亚胺

NMR 核磁共振

p 对位

Pd/C 钯碳

PG 保护基

iPr 异丙基

nPr 正丙基

Rf 保留时间(TLC)

tert 叔

TLC 薄层层析

式I的其他化合物可相应地或通过已知方法制备。

制备上面提到的实施例的实验方法在下面描述。

根据方法F合成结构单元：

4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯

将5.0g3-氧代-庚酸甲酯溶于80ml无水二氯甲烷中并加入2.82ml磺酰氯。室温搅拌反应混合物30分钟。加入20ml水并每次用30ml二氯甲烷提取反应混合物，共5次。用水和饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机提取物并在MgSO4上干燥。在减压条件下去除溶剂以获得6.0g作为原料的2-氯-3-氧代-庚酸甲酯。不经进一步纯化使用此材料。将6.0g2-氯-3-氧代-庚酸甲酯溶解于50ml乙醇中并加入6.4g4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。在回流条件下加热反应混合物过夜。在减压条件下去除溶剂并通过用洗脱液正庚烷∶乙酸乙酯＝100∶1＝＞60∶1的色谱法纯化残余物。这样得到了7.4g黄色油状的4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯。

C16H16F3NO2S(343.37)，MS(ESI)：344.1(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.62。

[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇

将1.2g氢化锂铝溶解于100ml无水四氢呋喃中。加入5.3g溶解于100ml四氢呋喃的4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸甲酯。室温搅拌反应混合物1个小时，然后加入50ml饱和氯化铵溶液和50ml的1摩尔盐酸溶液。每次用60ml乙酸乙酯提取反应混合物，共5次。在MgSO4上干燥合并的有机层并在减压条件下去除溶剂以提供4.6g黄色油状的[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇，其通过室温静置固化。

C15H16F3NOS(315.36)，MS(ESI)：316.4(M+H⁺)。

4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

将1.0g[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇溶解于50ml二氯甲烷中，加入0.88ml三乙胺和0.39ml甲磺酰氯。室温搅拌反应混合物3小时然后加入100ml二氯甲烷，用50ml饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤反应混合物。在MgSO4上干燥有机层并在减压条件下去除溶剂。这提供了1.0g黄色油状的4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。

C15H15ClF3NS(333.81)，MS(ESI)：334.3(M+H⁺)。

[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇

根据为[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇所述的方法，从3-氧代-庚-6-烯酸乙酯和4-(三氟)硫代苯甲酰胺获得[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇。

C15H14F3NOS(313.34)，MS(ESI)：312(M-H⁺)。

[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇

根据为4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇所述的方法，从已知的6-苄氧基-3-氧代-己酸甲酯和4-(三氟)硫代苯甲酰胺获得[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇。

C21H20F3NO2S(407.45)，MS(ESI)：408(M+H⁺)。

4-丁基-5-氯甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑

根据为4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑所述的方法，从可商业获得的3-氧代-庚酸甲酯和4-(五氟硫烷基)硫代苯甲酰胺获得4-丁基-5-氯甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑。

C14H15ClF5NS2(391.86)，MS(ESI)：392.3(M+H⁺)。

5-氯甲基-4-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑

根据为4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑所述的方法，从可商业获得的2-氯乙酰乙酸乙酯和4-(五氟硫烷基)硫代苯甲酰胺获得5-氯甲基-4-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑。

C11H9ClF5NS2(349.77)，MS(ESI)：350.4(M+H⁺)。

2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-唑-5-羧酸乙酯

将40.0g4-甲氧基苯甲酰胺溶解于400ml乙醇中。将混合物加热到50℃并一次加入48.8ml2-氯乙酰乙酸乙酯。回流得到的混合物4天。冷却反应混合物并在减压条件下去除溶剂。通过在硅胶上快速层析纯化得到的残余物获得23.5g固体2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-唑-5-羧酸乙酯。

C14H15NO4(261.28)，MS(ESI)：262.1(M+H⁺)。

根据方法E合成结构单元：

2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇

[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈

将3.0g4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑溶解于50ml乙腈中。向此溶液中加入2.89g四丁基氰化铵。室温搅拌此反应混合物30分钟。然后加入饱和NaHCO3溶液、冰和乙酸乙酯的混合物。分离水相并用30ml乙酸乙酯分步提取3次。用冰冷的水和盐水洗涤合并的有机层并在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂。通过用洗脱液正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1快速层析纯化残余物以提供1.1g油状的[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈。

C16H15F3N2S(324.37)，MS(ESI)：325.3(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.32。

[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸

将1.1g[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙腈溶解于1ml水和6ml异丙醇的混合物中。加入1.36g氢氧化钠并将混合物加热到100℃。3小时后用浓盐酸中和冷却的反应混合物并用50ml乙酸乙酯分步提取三次。在MgSO4上干燥合并的有机提取物并在真空中去除溶剂以提供1.15g棕色油状的粗[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸。此原料不经纯化而使用。

C16H16F3NO2S(343.37)，MS(ESI)：344.4(M+H⁺)。

2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇

将1.15g粗[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酸溶解于50ml四氢呋喃中并在冰浴中冷却到0℃。在0℃加入9.3ml1M硼烷四氢呋喃复合物溶液。将反应混合物加温到55℃并在此温度搅拌1小时。在冰浴中冷却此反应混合物并加入50ml水。加入有机层。在真空中去除四氢呋喃并用80ml乙酸乙酯分步提取残余物3次。用盐水洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并在真空中去除溶剂以提供1.1g棕色油状的粗2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇。此原料不经纯化而使用。

C16H18F3NOS(329.39)，MS(ESI)：330.4(M+H⁺)。

根据方法G合成结构单元：

2-[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇

4-五氟硫烷基-苯甲酰胺

将20g4-五氟硫烷基-苯甲酸在300ml亚硫酰氯中回流3小时。在减压条件下去除亚硫酰氯，得到的残余物溶于100ml四氢呋喃中。将此溶液滴加到80ml浓缩的氨溶液中。在真空中去除溶剂，将得到的残余物溶于300ml水中并用250ml乙酸乙酯分步提取三次。在MgSO4上干燥合并的有机层并在真空中去除溶剂以提供24.5g黄色固体的4-五氟硫烷基-苯甲酰胺。此原料不经纯化而使用。

C7H6F5NOS(247.19)，MS(ESI)：248(M+H⁺)。

4-五氟硫烷基-硫代苯甲酰胺

将9g五硫化磷(Phosphorpentasulfide)溶于300ml甲苯中。加入16.8g NaHCO3并回流混合物30分钟。然后加入溶于200ml甲苯的25.2g4-五氟硫烷基-苯甲酰胺并将反应混合物在90℃搅拌3小时。在真空中去除溶剂，将得到的残余物溶于300ml盐水中并用250ml二氯甲烷分步提取3次。在MgSO4上干燥合并的有机层并在真空中去除溶剂以提供17.4g黄色固体的4-五氟硫烷基-硫代苯甲酰胺。

C7H6F5NS2(263.25)，MS(ESI)：264(M+H⁺)。

[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯

将10g4-五氟硫烷基-硫代苯甲酰胺和9.93g4-溴-3-氧代-戊酸甲酯溶于30ml丙酮中并回流1小时。通过加入250ml乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物并用饱和NaHCO3溶液洗涤3次。在MgSO4上干燥合并的有机层并真空中去除溶剂。通过用洗脱液正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1的快速层析纯化残余物以提供4.5g油状的[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，其在放置后固化。

C13H12F5NO2S2(373.37)，MS(ESI)：374(M+H⁺)。

2-[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇

将458mg氢化锂铝悬浮于100ml无水四氢呋喃中并在冰浴中冷却。在这个冰冷的悬浮液中加入4.5g溶于50ml四氢呋喃中的[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯。搅拌反应混合物1小时。然后加入300ml乙酸乙酯和20ml饱和NH4Cl溶液。分离有机层。每次用50ml乙酸乙酯提取水相，共3次。在MgSO4上干燥合并的有机层并在真空中去除溶剂。通过用洗脱液正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的快速层析纯化残余物以提供1.44g油状2-[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇，其经过静置固化。

C12H12F5NOS2(345.36)，MS(ESI)：346(M+H⁺)。

根据方法H合成结构单元：

4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑

2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-唑3-氧化物

将50.6g双乙酰一肟和66.7ml4-甲氧基-苯甲醛加入100ml冰醋酸中，冰上冷却的同时引入HCl气体30分钟。通过加入甲基叔丁酯，产物作为氢氯化物析出，用抽吸滤出，沉淀用甲基叔丁酯洗涤。沉淀悬于水中并用氨使pH为碱性。每一情况下用200ml二氯甲烷提取混合物3次，在MgSO4上干燥合并的有机相并在减压条件下去除溶剂。这得到82.1g白色固体的2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-唑3-氧化物。C12H13NO3(219.24)，MS(ESI)＝220(M+H⁺)。

4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑

将82g2-(4-甲氧基-苯基)-4，5-二甲基-唑3-氧化物溶于400ml氯仿中，加入37.4ml磷酰氯并在回流条件下沸腾加热混合物30分钟。将反应混合物冷却到0℃，用氨使pH为弱碱性并且每一种情况用100ml乙酸乙酯提取混合物3次。用水洗涤合并的有机相并在MgSO4上干燥，然后在减压条件下去除溶剂。用流动相正庚烷∶乙酸乙酯＝80∶1＝＞5∶1在硅胶上纯化残余物。这得到46.3g黄色固体的4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑。C12H12ClNO2(237.69)，MS(ESI)＝238(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝7∶3)＝0.45。

4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑

19.9g4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑与37.7g碘化钠一起于300ml丙酮中在回流条件下沸腾加热2小时。冷却反应混合物之后，在减压条件下去除溶剂并将残余物溶于300ml甲基叔丁酯中，用饱和Na2S2O3溶液洗涤混合物3次并在MgSO4上干燥，在减压条件下去除溶剂。这得到49.8g浅棕色固体的4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑。

C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)：330(M+H+)。

4-碘甲基-5-甲基-2-对二苯基唑

与4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑的结构单元合成类似，由双乙酰一肟和对二苯基甲醛产生4-碘甲基-5-甲基-2-对二苯基唑。

C12H12INO(375.21)，MS(ESI)：376(M+H⁺)。

根据方法J合成结构单元：

[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和5-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑

4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-羧酸乙酯

在沸腾的溶于250ml四氯甲烷的23.5g 2-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-唑-5-羧酸乙酯的溶液中滴加5.92g 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和19.3g N-溴丁二酰亚胺的混合物。将反应混合物回流7小时。在塞里塑料垫板上过滤冷却的反应混合物并在真空中去除溶剂以获得30.7g粗4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-羧酸乙酯。此原料不经进一步纯化而用于下一步骤。

C14H14BrNO4(340.18)，MS(ESI)：340.0 and 342.0(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝7∶3)＝0.43)。

4-羟甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-羧酸乙酯

将30.7g粗的4-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-羧酸乙酯溶解于170ml无水二甲基甲酰胺中。加入29.95g三氟醋酸银并室温搅拌混合物过夜。加入100ml盐水并搅拌混合物1小时。通过塞里塑料垫板过滤反应混合物，在真空中去除溶剂并将得到的残余物溶解于200ml乙醇中。将混合物加热回流3小时。然后在真空中去除溶剂，将残余物溶于水中并用乙酸乙酯提取5次。在MgSO4上干燥合并的有机层，在真空中去除溶剂并在硅胶上(用正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1＝＞乙酸乙酯洗脱)通过快速层析纯化残余物以获得17.8g固体的4-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-羧酸乙酯。

C14H15NO5(277.28)，MS(ESI)：278.1(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶2)＝0.11)。

2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-羧酸乙酯

将10.0g 4-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-羧酸乙酯溶于85ml二氯甲烷中。加入4.0ml 3，4-二氢-2H-吡喃和1.85mg对甲苯磺酸吡啶并室温搅拌反应混合物过夜。在真空中去除溶剂并在硅胶上(用正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1＝＞1∶1洗脱)通过快速层析纯化残余物以获得12.3g油状2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-羧酸乙酯。

C19H23NO6(361.40)，MS(ESI)：362.2(M+H⁺)，278.2(M-THP+H+)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)＝0.56)。

[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇

于0℃在冷的于180ml四氢呋喃中的2.73g氢化锂铝悬浮液中加入溶于120ml四氢呋喃中的12.3g 2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-羧酸乙酯的溶液。去掉冰浴并室温搅拌反应混合物1小时。再次在冰浴中冷却反应混合物并加入100ml乙酸乙酯然后加入300ml甲基叔丁酯。然后加入溶于12.3ml水的10.92g氢氧化钠的溶液。通过塞里塑料塞滤出固体沉淀。在MgSO4上干燥滤液并在真空中去除溶剂以获得11.8g固体的[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇。

C17H21NO5(319.36)，MS(ESI)：320.2(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)＝0.18)。

5-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑

将2.0g[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇溶于30ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入0.88ml三乙胺，然后加入0.49ml甲磺酰氯。去掉冰浴并室温搅拌得到的混合物过夜。然后用水和盐水洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥并在真空中去除溶剂以获得2.5g油状的5-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑，其不经进一步纯化而使用。

C17H20ClNO4(337.81)，MS(ESI)：338.2(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)＝0.42)。

根据方法K合成结构单元：

[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基]-甲醇和甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基甲酯

2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-氧代-丁酸乙酯

溶于100ml 1，2-二氯乙烷的12.1g乙基-2-重氮-3-氧代丁酸酯2的溶液经5小时滴加到溶于200ml无水1，2-二氯乙烷的9.0g 4-甲氧基苯甲酰胺和1.05g乙酸铑(II)二聚体的沸腾溶液中。回流混合物30分钟，冷却，在真

²J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1998,591-600.空中蒸发并在硅胶上通过快速层析纯化以获得11.3g 2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-氧代-丁酸乙酯。

C14H17NO5(279.30)，MS(ESI)：280.2(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶1)＝0.32)。

2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-羧酸乙酯

向溶于500ml无水二氯甲烷中的20.5g碘和21.2g三苯基膦的经搅拌溶液中依次加入23.2ml三乙胺和溶于200ml二氯甲烷的11.3g 2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-氧代-丁酸乙酯的溶液。室温搅拌反应混合物过夜。在真空中蒸发溶剂并在硅胶上通过快速层析纯化得到的残余物以获得6.0g淡黄色固体的2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-羧酸乙酯。

C14H15NO4(261.28)，MS(ESI)：262.2(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝2∶1)＝0.31)。

5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸乙酯

向溶于100ml四氯甲烷的6.0g 2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-羧酸乙酯的沸腾溶液中滴加1.51g 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和4.9g N-溴丁二酰亚胺的混合物。回流反应混合物3小时。在塞里塑料垫板上过滤冷却的反应混合物并在真空中去除溶剂以获得10.6g粗的5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸乙酯，其在某种程度上含有二溴化的副产品。此原料不经进一步纯化而用于下一步中。

C14H14BrNO4(340.18)，MS(ESI)：340.0和342.0(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝2∶1)＝0.27)。

5-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸乙酯

将8.0g 5-溴甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸乙酯溶于50ml无水二甲基甲酰胺中。加入7.8 g三氟醋酸银并室温搅拌混合物2小时。加入30ml盐水并搅拌混合物2小时。通过塞里塑料垫板过滤反应混合物，在真空中去除溶剂并将得到的残余物溶于200ml乙醇中。将混合物加热回流3小时。然后在真空中去除溶剂，将残余物溶于水并用乙酸乙酯提取5次。在MgSO4上干燥合并的有机层，在真空中去除溶剂并在硅胶上(用正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3＝＞乙酸乙酯洗脱)通过快速层析纯化残余物以获得4.8g固体的5-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸乙酯。

C14H15NO5(277.28)，MS(ESI)：278.1(M+H⁺)，Rf(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶2)＝0.09)。

2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-羧酸乙酯

将4.8g 5-羟基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-羧酸乙酯溶于75ml二氯甲烷中。加入1.9ml 3，4-二氢-2H-吡喃和870mg对甲苯磺酸吡啶盐并室温搅拌反应混合物过夜。在真空中去除溶剂并在硅胶上(用正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1＝＞1∶1洗脱)通过快速层析纯化残余物以获得5.3g 2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-羧酸乙酯。

C19H23NO6(361.40)，MS(ESI)：362.2(M+H⁺)，278.1(M-THP+H+)。

[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基]-甲醇

将5.3g 2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-羧酸乙酯溶于100ml四氢呋喃中并在冰浴中冷却。加入21.8ml溶于四氢呋喃的氢化锂铝1摩尔溶液。去掉冰浴并且室温搅拌反应混合物30分钟。再次在冰浴中冷却反应混合物并依次加入6ml水、12ml15％NaOH和18ml水。室温搅拌1小时后，在塞里塑料垫板上过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。在MgSO4上干燥滤液，在真空中去除溶剂并在硅胶上(用正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4＝＞9∶1＝＞乙酸乙酯洗脱)通过快速层析纯化残余物以获得3.0g[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基]-甲醇。

C17H21NO5(319.36)，MS(ESI)：320.2(M+H⁺)。

甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基甲酯

将0.44g[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基]-甲醇溶于30ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入0.29ml三乙胺，然后加入0.13ml甲磺酰氯。于0℃搅拌反应混合物1小时然后去掉冰浴并再室温搅拌得到的混合物1小时。然后用水和盐水洗涤反应混合物，在MgSO4上干燥并在真空中去除溶剂以获得0.55mg油状的甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基甲酯，其不经进一步纯化而使用。

C18H23NO7S(397.45)，MS(ESI)：398.2(M+H⁺)。

实施例1

3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

实施例1

[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇

在氩环境下将10.0g 4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羧酸溶于50ml四氢呋喃中。加入69.7ml硼烷-四氢呋喃复合物(在四氢呋喃中的1摩尔溶液)并回流混合物3小时。加入水至冷却的反应混合物并在真空中去除溶剂。每次用50ml乙酸乙酯提取残余物，共5次。在MgSO4上干燥合并的提取物。在真空中去除溶剂以获得9.3g黄色固体的[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇。

C12H10F3NOS(273.28)，MS(ESI)：274.2(M+H⁺)，Rf＝0.21(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。

5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

将3.0g[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇溶于50ml二氯甲烷中，加入3.0ml三乙胺然后加入1.36ml甲磺酰氯。室温搅拌反应混合物2小时。加入100ml二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤混合物。在MgSO4上干燥合并的有机层。在真空中去除溶剂以获得3.3g粗的棕色油状的5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。

C12H9ClF3NS(291.72)，MS(ESI)：292.2(M+H⁺)。

2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈

将560mg 5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑溶于10ml二甲基甲酰胺中。加入1.2g碳酸铯和395mg 2-氟-4-羟基苄腈并室温搅拌混合物3小时。然后加入50ml甲基叔丁酯，用盐水洗涤混合物并在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂。通过反向HPLC纯化得到的粗原料以获得153mg作为无定形冻干物的2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。

C19H12F4N2OS(392.38)，MS(ESI)：393.1(M+H⁺)。

2-氟-N-羟基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯甲脒

将153mg 2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈溶于1ml四氢呋喃和2ml甲醇的混合物中。加入265mg盐酸羟胺然后加入0.5ml三乙胺。于60℃搅拌反应混合物20小时。在真空中去除溶剂，将得到的残余物倒入水中并用乙酸乙酯提取5次。用盐水洗涤合并的有机提取物，在MgSO4上干燥并在真空中蒸发溶剂以获得138mg作为粗原料的2-氟-N-羟基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯甲脒。

C19H15F4N3O2S(425.41)，MS(ESI)：426.1(M+H⁺)。

实施例1

将138mg 2-氟-N-羟基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯甲脒溶于2ml二氯甲烷中。加入35μl吡啶和53μl氯甲酸苯酯并室温搅拌混合物30分钟。通过加入20ml乙酸乙酯稀释混合物，用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。在真空中蒸发溶剂。将得到的残余物溶于2ml乙腈中并加入105μl 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。室温搅拌混合物10分钟。在真空中蒸发混合物并通过反相HPLC纯化得到的粗原料以获得70mg作为无定形冻干物的3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C20H13F4N3O3S(451.40)，MS(ESI)：452.1(M+H⁺)。

实施例2

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的4-羟基-苄腈获得3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C20H14F3N3O3S(433.41)，MS(ESI)：434.3(M+H⁺)。

实施例3

3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的4-羟基-3-甲氧基-苄腈获得3-{3-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H16F3N3O4S(463.44)，MS(ESI)：464.2(M+H⁺)。

实施例4

3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C20H13ClF3N3O3S(467.86)，MS(ESI)：468.2(M+H⁺)。

实施例5

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的4-巯基-苄腈获得3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C20H14F3N3O2S2(449.48)，MS(ESI)：450.2(M+H⁺)。

实施例6

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H19ClF3N3O3S(509.94)，MS(ESI)：510.3(M+H⁺)。

实施例7

3-{4-[4-丁基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从4-丁基-5-氯甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C22H19ClF5N3O3S2(567.4)，MS(ESI)：568.1(M+H⁺)。

实施例8

3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1所述的方法，从5-氯甲基-4-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C19H13ClF5N3O3S2(525.91)，MS(ESI)：526.0(M+H⁺)。

实施例9

3-(4-{2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-氯-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

4-{2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-氯-苄腈

向溶于50ml二氯甲烷的1.1g 2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇的冰冷溶液中加入0.56g可商业获得的2-氯-4-羟基苄腈和0.95g三苯基膦。向此溶液中滴加0.57ml二乙基偶氮二羧酸酯。去掉冰浴并室温搅拌反应混合物6小时。在真空中去除溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物以提供400mg作为冻干物的4-{2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-氯-苄腈。

C23H20ClF3N2OS(464.94)，MS(ESI)：465.2(M+H⁺)。

根据实施例1所述的方法，从4-{2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-氯-苄腈获得3-(4-{2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-氯-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H21ClF3N3O3S(523.97)，MS(ESI)：524.3(M+H⁺)。

实施例10

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苄基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯甲醛

将3.2g 4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和1.5g 2-氯-4-羟基苯甲醛溶于150ml二甲基甲酰胺中。加入4.7g碳酸铯并室温搅拌反应混合物4小时。然后加入300ml乙酸乙酯稀释反应混合物并用50ml水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤3次。在MgSO4上干燥有机层并在真空中去除溶剂以提供3.0g油状的4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯甲醛。

C22H19ClF3NO2S(453.91)，MS(ESI)：454.4(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.63。

{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-甲醇

将3.0g 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯甲醛溶于100ml甲醇中并加入300mg硼氢化钠。室温搅拌反应混合物2小时，然后在真空中去除溶剂并将残余物溶于100ml乙酸乙酯中。用30ml盐水洗涤此溶液3次，在MgSO4上干燥并在真空中去除溶剂以提供3.0g浅黄色固体的{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-甲醇。

C22H21ClF3NO2S(455.93)，MS(ESI)：456.4(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.44。

4-丁基-5-(3-氯-4-氯甲基-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

将3.0g{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-甲醇和1.84ml三乙胺溶于150ml二氯甲烷中。在此冰冷的溶液中加入0.82ml甲磺酰氯。去掉冰浴并再室温搅拌反应混合物3小时。用50ml饱和NaHCO3溶液洗涤反应混合物3次，在MgSO4上干燥并在真空中去除溶剂以提供3.1g作为粗原料的4-丁基-5-(3-氯-4-氯甲基-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。此原料不经进一步纯化而使用。

C22H20Cl2F3NOS(474.38)，MS(ESI)：476.4(M+H⁺)。

{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-乙腈

将3.1g粗4-丁基-5-(3-氯-4-氯甲基-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑溶于50ml乙腈中。加入2.0g四丁基氰化铵并室温搅拌反应混合物1小时。然后加入饱和NaHCO3溶液、冰和乙酸乙酯的混合物。分离水相并每次用30ml乙酸乙酯提取，共3次。用冰冷的水、盐水洗涤合并的有机相并在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂。通过用洗脱液正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的快速层析纯化残余物以提供2.2g油状的{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-乙腈。

C23H20ClF3N2OS(464.94)，MS(ESI)：465.5(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.32。

2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-N-羟基-乙脒

将2.2g{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-乙腈溶于6ml四氢呋喃和12ml甲醇的混合物中。加热3.3g盐酸羟胺然后加入6.6ml三乙胺。于60℃搅拌反应混合物2小时。在真空中去除溶剂，将得到的残余物倒入水中并每次用30ml乙酸乙酯提取，共5次。在MgSO4上干燥合并的有机提取物并在真空中蒸发溶剂以提供2.3g作为粗原料的2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-N-羟基-乙脒。

C23H23ClF3N3O2S(497.97)，MS(ESI)：498.5(M+H⁺)。

将2.3g粗2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-N-羟基-乙脒溶于30ml二氯甲烷中。加入0.46ml吡啶和0.71ml氯甲酸苯酯并室温搅拌混合物10分钟。加入150ml乙酸乙酯稀释混合物，用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。在真空中蒸发溶剂。将得到的残余物溶于20ml乙腈中并加入0.70ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。室温搅拌混合物10分钟。在真空中蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化得到的粗原料以获得820mg作为无定形冻干物的3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苄基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H21ClF3N3O3S(523.97)，MS(ESI)：524.3(M+H⁺)。

实施例11

3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈

将280mg 2-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈(中间体实施例1)溶于10ml甲醇。加入390mg甲醇钠并于60℃搅拌反应混合物2小时。加入200ml乙酸乙酯稀释冷却的反应混合物并每次用50ml水洗涤，共3次。在MgSO4上干燥有机层并真空中去除溶剂以提供140mg浅黄色固体的2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。

C20H15F3N2O2S(404.41)，MS(ESI)：405.4(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)＝0.32。

根据实施例1所述的方法，从2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈获得3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H16F3N3O4S(463.44)，MS(ESI)：464.3(M+H⁺)。

实施例12

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1中所述的方法，从4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的2-氟-4-羟基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H19F4N3O3S(493.11)，MS(ESI)：494.3(M+H⁺)。

实施例13

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2，6-二氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1中所述的方法，从4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的2，6-二氟-4-羟基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2，6-二氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H18F5N3O3S(511.10)，MS(ESI)：512.2(M+H⁺)。

实施例14

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1中所述的方法，从4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和可商业获得的4-巯基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H20F3N3O2S2(491.09)，MS(ESI)：492.2(M+H⁺)

实施例15

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈

向溶于5ml无水二甲基甲酰胺的100mg 4-氟-2-三氟甲基苄腈的溶液中加入200mg[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇和0.49g碳酸铯。室温搅拌得到的混合物过夜，倒入水中并用庚烷1/乙酸乙酯3提取。有机提取物在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(庚烷4/乙酸乙酯1)通过柱层析纯化粗产物以得到180mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈。

C23H18F6N2OS(484.10)，MS(ESI)：485(M+H⁺)。

4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-N-羟基-2-三氟甲基-苯甲脒

向溶于5mL四氢呋喃和10ml甲醇的180mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苄腈的溶液中加入267mg盐酸羟胺然后加入0.55mL三乙胺。将得到的混合物加热到60℃过夜。在真空中去除溶剂，将得到的残余物倒入水中并用乙酸乙酯提取。有机提取物在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(庚烷1/乙酸乙酯1)通过柱层析纯化粗产物以得到90mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-N-羟基-2-三氟甲基-苯甲脒和50mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺。

C23H21F6N3O2S(517.49)，MS(ESI)：518(M+H⁺)。

向溶于2ml无水二氯甲烷的89.3mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-N-羟基-2-三氟甲基-苯甲脒的溶液中加入92μl吡啶然后滴加21.6μl氯甲酸苯酯。室温搅拌得到的混合物1小时。在真空中去除溶剂。向得到的溶于2.5ml乙腈的残余物溶液中加入88μl 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。在180℃微波加热条件下搅拌混合物10分钟(或室温搅拌过夜)。在真空中去除溶剂并在硅胶上(庚烷1/乙酸乙酯1，然后二氯甲烷95/甲醇5，之后另一个用二氯甲烷90/丙酮10的柱子)通过柱层析纯化粗产物以得到65mg 3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-三氟甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H19F6N3O3S(543.10)，MS(ESI)：544.4(M+H⁺)。

实施例16

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15的方法，从[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H22F3N3O3S(489.13)，MS(ESI)：490.4(M+H⁺)。

实施例17

3-{2-溴-4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15中所述的方法，从[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商业获得的2-溴-4-氟-苄腈获得3-{2-溴-4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H19BrF3N3O3S(553.03)，MS(ESI)：554.2(M+H⁺)。

实施例18

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15中所述的方法，从[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲氧基-苄腈获得3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H22F3N3O4S(505.12)，MS(ESI)：506.3(M+H⁺)

实施例19

3-{4-[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15中所述的方法，从[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-氯-苄腈获得3-{4-[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H17ClF3N3O3S(507.06)，MS(ESI)：508(M+H⁺)。

实施例20

3-{2-氯-4-[4-(4-羟基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

于0℃向溶于2ml四氢呋喃的50mg 3-{4-[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的溶液中加入0.3ml溶于四氢呋喃的硼烷-二甲硫复合物2M溶液。搅拌得到的混合物以允许其到室温，然后室温搅拌30分钟。冷却到0℃后加入0.1ml 5M的氢氧化钠水溶液和0.1ml 30％的过氧化氢水溶液。搅拌得到的混合物1小时以允许其到室温。然后倒入水中，用乙酸乙酯提取，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(100/0-95/5的二氯甲烷/甲醇梯度)通过柱层析纯化粗产物然后从二氯甲烷/戊烷中结晶以得到28mg 3-{2-氯-4-[4-(4-羟基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H19ClF3N3O4S(525.07)，MS(ESI)：526.2(M+H⁺)。

实施例21

3-{2-氯-4-[4-(3，4-二羟基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

向溶于0.4ml四氢呋喃的189mg 3-{4-[4-丁-3-烯基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮溶液、0.2ml水和0.4ml叔丁醇的混合物中加入0.05ml 25％四氧化锇的叔丁醇溶液和76mg氧化N-甲基氧化吗啉。室温搅拌得到的混合物24小时。然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(100/0-95/5的二氯甲烷/甲醇梯度)通过柱层析纯化粗产物以得到32mg 3-{2-氯-4-[4-(3，4-二羟基-丁基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H19ClF3N3O5S(541.06)，MS(ESI)：542.2(M+H⁺)。

实施例22

5-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-苄腈

向溶于4ml吡啶的100mg 3-{2-溴-4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的溶液中加入29mg氰化铜。于210℃在微波加热条件下搅拌得到的混合物10分钟，然后在减压条件下浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中，用pH9的氨溶液洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(二氯甲烷95/甲醇5)通过制备型薄层层析纯化粗产物并从乙酸乙酯/二异丙酯/戊烷中沉淀以得到9.5mg5-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-苄腈。

C24H19F3N4O3S(500.11)，MS(ESI)：501.3(M+H⁺)。

实施例23

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基硫烷基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

向溶于10ml二甲基甲酰胺的50mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氟-苄腈(根据实施例1所述的方法制备)溶液中加入121mg硫代甲醇钠。室温搅拌得到的混合物过夜，然后倒入水中，用二异丙醚提取。合并的有机提取物用水洗涤、在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。通过从二异丙醚/庚烷结晶纯化粗产物以得到350mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基硫烷基-苄腈，其根据权利要求1中所述的方法转变成3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基硫烷基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H22F3N3O3S2(521.10)，MS(ESI)：522.3(M+H⁺)。

实施例24

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基亚磺酰基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

于0℃向溶于4ml二氯甲烷的200mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基硫烷基-苄腈(根据实施例23中所述的方法制备)的溶液中加入74mg间-氯过苯甲酸。在0℃搅拌得到混合物2小时并在冰箱中保存过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并分离有机层。用二氯甲烷提取水层。合并的提取物在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩以得到203mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基亚磺酰基-苄腈，其根据实施例1中所述的方法转变成3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基亚磺酰基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H22F3N3O4S2(537.10)，MS(ESI)：538.3(M+H⁺)。

实施例25

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲磺酰基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

于0℃向溶于20ml二氯甲烷的200mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基硫烷基-苄腈(根据权利要求23中所述的方法制备)的溶液中加入149mg间-氯过苯甲酸。在0℃搅拌得到的混合物2小时然后室温搅拌1小时。再加入75mg间-氯过氧苯甲酸后室温搅拌反应混合物3小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并分离有机层。用二氯甲烷提取水层。合并的提取物在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩以得到210mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲磺酰基-苄腈，其根据实施例1中所述的方法转变成3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲磺酰基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H22F3N3O5S2(553.09)，MS(ESI)：554.1(M+H⁺)。

实施例26

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基亚磺酰基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

于0℃向溶于4ml二氯甲烷的200mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苄腈(根据实施例14中所述的方法制备)的溶液中加入80mg间-氯过苯甲酸。在0℃搅拌得到的混合物5小时，室温搅拌2小时然后保存在冰箱中过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并分离有机层。用二氯甲烷提取水层。合并的提取物在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(1-4％的丙酮/二氯甲烷梯度)通过柱层析纯化粗产物以得到185mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基亚磺酰基]-苄腈，其根据实施例1中所述的方法转变成3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基亚磺酰基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H20F3N3O3S2(507.09)，MS(ESI)：508(M+H⁺)。

实施例27

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基磺酰基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

于0℃向溶于4ml二氯甲烷的200mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苄腈(根据实施例14中所述的方法制备)的溶液中加入200mg间-氯过苯甲酸。在0℃搅拌得到的混合物5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并分离有机层。用二氯甲烷提取水层。合并的提取物在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩以得到225mg 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基磺酰基]-苄腈，其根据实施例1中所述的方法转变成3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲磺酰基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H20F3N3O4S2(523.08)，MS(ESI)：522(M-H⁺)。

实施例28

3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-2-氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

向溶于25ml二甲基甲酰胺的2.255g[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇的溶液中加入矿物油中的0.286g氢化钠的60％分散体。搅拌15分钟后加入3g 4-溴甲基-2-氟-苄腈。室温搅拌得到的混合物过夜，然后倒入水中，用二异丙醚提取。合并的有机提取物用水洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(庚烷95/乙酸乙酯5)通过柱层析纯化粗产物以得到0.6g 4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-2-氟-苄腈，其根据实施例1中所述的方法转变成3-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-2-氟-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H21F4N3O3S(507.12)，MS(ESI)：508.3(M+H⁺)

实施例29

3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例28中所述的方法，从[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑基]-甲醇和可商业获得的4-溴甲基-苄腈获得4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-苄腈。4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-甲氧基甲基]-苄腈根据实施例1中所述的方法转变成3-{4-[4-甲基-2-(4-甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基甲基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H16F3N3O3S(447.74)，MS(ESI)：448(M+H⁺)。

实施例30

3-[4-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-基甲氧基)-2-氯-苯基]-4H-[1，2，4]唑-5-酮

根据实施例1中所述的方法，从4-碘甲基-5-甲基-2-对二苯基唑和商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-[4-(2-联苯基-4-基-5-甲基-唑-4-氯氧基)-2-氯-苯基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C25H18ClN3O4(459.89)，MS(ESI)：460(M+H⁺)。

实施例31

3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1中所述的方法，从4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C20H16ClN3O5(413.82)，MS(ESI)：414(M+H⁺)。

实施例32

3-(2-氯-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例9中所述的方法，从2-[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得2-氯-4-{2-[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苄腈。2-氯-4-{2-[5-甲基-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苄腈根据实施例1中所述的方法转变成3-(2-氯-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C20H15ClF5N3O3S2(439.93)，MS(ESI)：540(M+H⁺)。

实施例33

3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

2-氯-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈

将3.0g 5-(氯甲基)-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(其合成在WO2002/067912中描述)溶于100ml二甲基甲酰胺中。加入5.0g碳酸铯和1.53g 2-氯-4-羟基苄腈并室温搅拌过夜。然后加入300ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤混合物3次并在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂以获得4.1g黄色油状的粗产物2-氯-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。此原料不经进一步纯化而使用。

C24H20ClF3N2O3S(508,95)，MS(ESI)：509.1(M+H⁺)，425.1(M-THP+H+)。

2-氯-4-[4-羟基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈

将4.1g 2-氯-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈溶于50ml甲醇中。加入320mg一水合对甲苯磺酸并室温搅拌混合物1小时。在真空中去除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗两次然后在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂以获得3.4g浅黄色固体的2-氯-4-[4-羟基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。

C19H12ClF3N2O2S(424.83)，MS(ESI)：425.1(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.27。

甲磺酸5-(3-氯-4-氰-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯

将1.8g 2-氯-4-[4-羟基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈悬于50ml二氯甲烷中并在冰浴中冷却。加入0.39ml甲磺酰氯和0.89ml三乙胺。在0℃搅拌得到的混合物1小时然后用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂以获得1.0g浅黄色固体的甲磺酸5-(3-氯-4-氰-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯。

C20H14ClF3N2O4S2(502.92)，MS(ESI)：503.1(M+H)。

2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈

将120mg甲磺酸5-(3-氯-4-氰-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯溶于5ml甲醇中。加入12.9mg甲醇钠并在50℃搅拌混合物1小时。加入50ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用1摩尔盐酸洗涤然后在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物以提供30mg作为冻干物的2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。

C20H14ClF3N2O2S(438.86)，MS(ESI)：439.1(M+H)。

根据实施例1中所述的方法，从2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈获得3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H15ClF3N3O4S(497.88)，MS(ESI)：498.3(M+H⁺)。

实施例34

3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈

将120mg甲磺酸5-(3-氯-4-氰-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯溶于5ml 2-甲氧基乙醇中。加入10.0mg氢化钠并在50℃搅拌混合物1小时。加入50ml乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤然后在MgSO4上干燥。在真空中去除溶剂并通过RP-HPLC纯化残余物以提供30mg作为冻干物的2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈。

C22H18ClF3N2O3S(482.91)，MS(ESI)：483.1(M+H)。

根据实施例1中所述的方法，从2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄腈获得3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H19ClF3N3O5S(541.94)，MS(ESI)：542.2(M+H⁺)。

实施例35

3-{2-氯-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1和34中所述的方法，从甲磺酸5-(3-氯-4-氰-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯和2-乙氧基-乙醇获得3-{2-氯4-[4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H21ClF3N3O5S(555.96)，MS(ESI)：556.3(M+H⁺)。

实施例36

3-{2-氯-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1和34中所述的方法，从甲磺酸5-(3-氯-4-氰-苯氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲酯和3-甲氧基-1-丙醇获得3-{2-氯-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H21ClF3N3O5S(555.96)，MS(ESI)：556.3(M+H⁺)。

实施例37

3-{4-[5-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例33中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈获得3-{4-[5-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C22H21N3O6(423.43)，MS(ESI)：424.2(M+H⁺)。

实施例38

3-{4-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例34中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈和2-甲氧基-乙醇获得3-{4-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H25N3O7(467.48)，MS(ESI)：468.2(M+H⁺)。

实施例39

3-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例33中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈获得3-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C22H21N3O6(423.43)，MS(ESI)：424.2(M+H⁺)。

实施例40

3-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例34中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈和2-甲氧基-乙醇获得3-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H25N3O7(467.48)，MS(ESI)：468.2(M+H⁺)。

实施例41

3-{4-[4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例34中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈和2-乙氧基-乙醇获得3-{4-[4-(2-乙氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C25H27N3O7(481.51)，MS(ESI)：482.2(M+H⁺)。

实施例42

3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例34中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈和3-甲氧基-丙-1-醇获得3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C25H27N3O7(481.51)，MS(ESI)：482.2(M+H⁺)。

实施例43

3-{4-[4-乙氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例34中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈和乙醇获得3-{4-[4-乙氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H23N3O6(437.46)，MS(ESI)：438.2(M+H⁺)。

实施例44

3-{4-[4-苄氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15和实施例34中所述的方法，从[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-5-基]-甲醇和可商业获得的4-氟-2-甲基苄腈和苯基-甲醇获得3-{4-[4-苄氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C28H25N3O6(499.53)，MS(ESI)：500.2(M+H⁺)。

实施例45

3-{2-氯-4-[5-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1和实施例33中所述的方法，从甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基甲酯和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{2-氯-4-[5-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H18ClN3O6(443.85)，MS(ESI)：444.2(M+H⁺)。

实施例46

3-{2-氯-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1和实施例34中所述的方法，从甲磺酸2-(4-甲氧基-苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑-4-基甲酯和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈和2-甲氧基乙醇获得3-{2-氯-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-4-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C23H22ClN3O7(487.90)，MS(ESI)：488.2(M+H⁺)。

实施例47

3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1和实施例33中所述的方法，从5-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈获得3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H18ClN3O6(443.85)，MS(ESI)：444.2(M+H⁺)。

实施例48

3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例1和实施例34中所述的方法，从5-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)-唑和可商业获得的2-氯-4-羟基-苄腈和3-甲氧基-丙-1-醇获得3-{2-氯-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲氧基-丙氧基甲基)-唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C24H24ClN3O7(501.93)，MS(ESI)：502.2(M+H⁺)。

实施例49

3-{5-溴-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

向溶于1ml乙腈的100mg 3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的溶液中加入0.08g N-溴丁二酰亚胺。将得到的混合物加热到70℃过夜，在减压条件下浓缩。在硅胶上(100/0-94/6的二氯甲烷/甲醇梯度)通过柱层析纯化粗产物并用94/6的二氯甲烷/甲醇洗涤以得到35mg 3-{5-溴-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C21H15BrF3N3O4S(542.33)，MS(ESI)：542.0(M+H⁺)。

实施例50

3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

根据实施例15中所述的方法，从[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇和可商业获得的2-氯-4-氟-苄腈获得3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C29H23ClF3N3O4S(602.03)，MS(ESI)：602.2(M+H⁺)。

实施例51

3-{2-氯-4-[4-(3-羟基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮

向溶于6ml冷到-70℃的二氯甲烷的200mg 3-{4-[4-(3-苄氧基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-2-氯-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的溶液中加入0.8mL1 M溶于二氯甲烷的三溴化硼溶液。在-60℃搅拌45分钟后将溶液倒入甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，过滤并在减压条件下浓缩。在硅胶上(100/0-90/10的二氯甲烷/甲醇梯度)通过柱层析纯化然后从二氯甲烷/二异丙醚结晶以得到18mg 3-{2-氯-4-[4-(3-羟基-丙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。

C22H17ClF3N3O4S(511.91)，MS(ESI)：512.1(M+H⁺)。

Claims

1.式I的化合物及其生理可接受盐和互变异构形式：

其中：X为CH2或键；R1、R2、R3、R4独立地为H、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F；Z为键或CH2；Y为O、S、S(O)或S(O)2；W为CH2或CH2CH2；U和V其中之一为N，另一个为S或O；R5选自(C1-C8)烷基、(C1-C6)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、(C0-C6)亚烷基-苯基、(C1-C6)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-苯基、(C3-C6)环烷基、(C2-C8)链烯基，并且其中(C1-C8)烷基或亚烷基可被OH或O-(C1-C4)烷基取代1-2次；R6、R7独立地为H、F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、OCHF2、OCH2F、O-苯基、苯基、NO2。

2.如权利要求1所述的式I化合物，其中X为键。

3.如权利要求1所述的式I化合物，其中：X为键或CH2；R1为H、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN；R2为H、F；R3为H、Br、O-(C1-C4)烷基；R4为H；Z为键或CH2；Y为O、S、S(O)或S(O)2；W为CH2或CH2CH2；U为S且V为N或者U为N且V为S或者U为N且V为O；R5为(C1-C6)烷基或(C2-C6)链烯基，其中(C1-C6)烷基可被OH取代1-2次；R6在对位且为CF3、SF5、OCH3、苯基；R7为H或F。

4.如权利要求1所述的式I化合物，其中：X为键；R1为Cl或CH3；R2、R3、R4为H；Z为键；Y为O；W为CH2；U为S且V为N或者U为N且V为O或者U为O且V为N；R5为(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可被O-(C1-C4)烷基取代；R6在对位且为CF3或OCH3；R7为H。

5.如权利要求1所述的式I化合物，其中：X为键；R1为OCH3或F；R2、R3、R4为H；Z为键；Y为O或S；W为CH2或CH2CH2；U为S且V为N或者U为N且V为S或者U为O且V为N或者U为N且V为O；R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或者(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可被O-(C1-C4)烷基取代；R6在对位且为CF3或OCH3；R7为H。

6.如权利要求1所述的式I化合物，其中：X为键或CH2；R1为H、F、Cl、Br、OCH3、SCH3、CF3、CH3、CN、S(O)CH3、S(O)2CH3；R2为H、F；R3为H、OCH3、Br；R4为H；Z为键或CH2；Y为O、S、S(O)或S(O)2；W为CH2或CH2CH2；U为S且V为N或者U为N且V为S；R5为(C1-C4)烷基或(C2-C4)链烯基，其中(C1-C4)烷基可被OH取代1-2次；或者R5为(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可被O-(C1-C4)烷基取代；R6为p-CF3或p-SF5；并且R7为H。

7.如权利要求1所述的式I化合物，其中：X为键；R1为Cl、CH3；R2为H；R3为H；R4为H；Z为键；Y为O；W为CH2；U为N且V为O或者U为O且V为N；R5为(C1-C4)烷基、(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-H或(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)亚烷基-苯基，其中亚烷基可被O-(C1-C4)烷基取代；R6为p-OCH3或p-苯基；并且R7为H。

8.如权利要求1所述的式I化合物，其中：U为S且V为N或者U为N且V为S或者U为O且V为N或者U为N且V为O。

9.如权利要求1-6或8中任意一项所述的式I化合物，其中：U为S，V为N，Z为键。

10.如权利要求1、3-5、7或8中任意一项所述的式I化合物，其中：U为N，V为O，Z为键，X为键。

11.如权利要求1、3、5、7和8中任意一项所述的式I化合物，其中：X为键且Z为键。

12.如权利要求1、2、5或8-11中任意一项所述的式I化合物，其中：R6在对位。

13.如权利要求1、2、5或8-12中任意一项所述的式I化合物，其中：R7为H或F。

14.如权利要求1、2、3、5、6或8-13中任意一项所述的式I化合物，其中：R2、R3、R4为H，R1为H、F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、S(O)CH3、S(O)2CH3、CN。

15.如权利要求1-5或8-14中任意一项所述的式I化合物，其中：Y为O或S。

16.如权利要求1、2、3、5、6或8-15中任意一项所述的式I化合物，其中：W为CH2。

17.如权利要求1、2、3、8-16中任意一项所述的式I化合物，其中：R5为(C1-C4)烷基或(C1-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H，其中亚烷基可被O-(C0-C4)亚烷基-H或苯基取代。

18.如权利要求1、2、3、5、6、8-17中任意一项所述的式I化合物，其中：R1为F、Cl、CH3、OCH3。

19.如权利要求1-18中任意一项所述的式I化合物，其中：R5为(C1-C4)烷基。

20.如权利要求1-19中任意一项所述的式I化合物，其中：R6为CF3、SF5、苯基、OCH3。

21.一种药物，其包含如权利要求1到20中一项或多项所述的一种或多种式I化合物。

22.一种药物，其包含如权利要求1到20中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种对代谢性紊乱或通常与代谢性紊乱相关的疾病具有有利作用的活性物质。

23.一种药物，其包含如权利要求1到20中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种抗糖尿病药。

24.一种药物，其包含如权利要求1到20中一项或多项所述的一种或多种式I化合物以及一种或多种脂类调节剂。

25如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。

26.如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防胰岛素抗性在其中起作用的疾病。

27.如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防糖尿病，包括用于预防与糖尿病相关的后遗症。

28.如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症。

29.如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症。

30.如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于治疗和/或预防神经变性疾病和/或中枢和周围神经系统的脱髓鞘疾病和/或涉及神经炎性过程的神经疾病和/或其他周围神经病。

31.如权利要求1到20中一项或多项所述的式I化合物的用途，用于与至少一种其它活性化合物联合而治疗脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病。

32.如权利要求1到20中一项或多项所述的化合物的用途，用于与至少一种其它活性化合物联合而治疗胰岛素抗性在其中起作用的疾病。

33.用于制备包含如权利要求1到20中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的方法，其包括将活性化合物与药学上合适的载体混合以及将该混合物制成适于施用的形式。