CN101193874A - 作为ppar配体的6－唑－4－基甲氧基－烷氧基甲基取代的苯甲酸衍生物、其制备方法和其在药物制剂中的用途 - Google Patents

作为ppar配体的6－唑－4－基甲氧基－烷氧基甲基取代的苯甲酸衍生物、其制备方法和其在药物制剂中的用途 Download PDF

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H·格隆比克
E·法尔克
S·凯尔
H-L·舍费尔
W·文德勒
S·哈什特尔
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Abstract

本发明涉及烷氧甲基取代的苯甲酸衍生物，并涉及其生理上可容许的盐和其具有生理学功能的衍生物。本发明还涉及式I化合物和其生理上可容许的盐以及制备所述化合物的方法，式I化合物中各基团有特定的含义。本发明化合物例如可用于预防和/或治疗脂肪酸代谢疾病、葡萄糖利用疾病以及胰岛素抵抗在其中起作用的疾病。

Description

作为PPAR配体的6-唑-4-基甲氧基-烷氧基甲基取代的苯甲酸衍生物、其制备方法和其在药物制剂中的用途
本发明涉及烷氧基甲基取代的苯甲酸衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途，并且涉及它们的生理上耐受的盐和有生理学作用的衍生物。
就治疗高脂血症和糖尿病而言，现有技术已经对结构相似的化合物进行了描述(WO2000/064888)。此外，WO2003/010158描述了噻吩甲酰胺类化合物，并且WO2002096863描述了苯环上没有羧基基团的苯基烷氧基-苯基衍生物。
本发明的目的为发现特别有效的化合物，该化合物在治疗上可用于调节脂类和/或糖类代谢，并因此适于预防和/或治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症。
通过选择下面描述的式I化合物达到了上述目的，令人吃惊地是，式I化合物除了显示有特别好的PPARα作用外，还有相当好的PPARγ作用。
本发明涉及式I化合物和它们生理上耐受的盐、溶剂合物和有生理学作用的衍生物：
Figure S2006800206493D00011
其中各基团含义如下：
R1为H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲基巯基、F、CF3、苯基、苯氧基；
R2为H、O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、CF3、三氟甲氧基或R1和R2与苯环一起稠合成萘基；
R3为H、(C1-C6)-烷基、苯基、环己基；
R4、R5为H，其中m可以是1、2；或
为CH3，仅对m＝1而言；
R6为H、(C1-C6)-烷基；
X为CH，如果n＝1或
S，如果n＝0；
n为0或1；
m为1或2。
优选的式I化合物是其中R1或R2不为H的式I化合物。
特别优选的式I化合物是如下定义的式I化合物，其中：
R1为H；
R2为O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、CF3、三氟甲氧基；
R3为(C1-C6)-烷基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1或如下定义的式I化合物
其中
R1为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C2)-烷基、三氟甲氧基、三氟甲基巯基、F、苯基、苯氧基；
R2为H；
R3为(C1-C6)-烷基、苯基、环己基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1或如下定义的式I化合物
其中
R1和R2同时为H、Me、OMe或
R1和R2与苯环一起稠合成萘基；
R3为(C1-C6)-烷基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1。
更加特别优选的式I化合物为如下定义的式I化合物，其中：
R1为H、F、Me；
R2为H、OMe、CF3；
R3为H、(C1-C6)-烷基；
R4、R5为Me；
R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1或如下定义的式I化合物
其中
R1为H、F、Me、Ph；
R2为H、OMe、CF3；
R3为(C1-C6)-烷基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为2。
取代基R1、R2、R3和R6中的烷基基团可以是直链或分支的。
因为药学上可接受的盐在水中的溶解性高于初始或者碱性化合物的溶解性，所以它们特别适于医疗用途。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适当的药学上可接受的碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。
与药学上不可接受的阴离子形成的盐，例如与三氟乙酸盐，同样在本发明的范围之内，它们可作为制备或纯化药学上可接受的盐和/或用于非治疗应用(例如在体外)的有用中间体。
文中所用的术语“有生理学作用的衍生物”指本发明的式I化合物的任何生理上耐受的衍生物，例如酯，将其给药至哺乳动物(如人类)能够形成(直接或间接地)式I化合物或其活性代谢物。
有生理学作用的衍生物还包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人，化学和药物公报(Chem.Pharm.Bull.)1994，42，57-61中所述。此类前药可在体内代谢成本发明化合物。这些前药本身可为活性的或无活性的。
本发明的化合物也可以各种多晶型形式存在，例如无定形或结晶多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式在本发明的范围之内并为本发明的另一方面。
所有下文谈及的“式I化合物”指如上所述的式I化合物、如本文所述的它们的盐、溶剂合物和有生理学作用的衍生物。
用途
本发明还涉及式I化合物和其药物组合物作为PPAR受体的配体的用途。本发明的PPAR受体的配体适于用作PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物增殖物激活受体(PPAR)为可由配体活化的转录因子，并且属于核激素受体类型(class)。存在三种由不同基因编码的PPAR同种型：PPARα、PPARγ和PPARδ(过氧化物增殖物激活受体(PPAR)：结构、激活机制和各种功能(Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diverse functions)：Motojima K.，Cell Struct Funct.，1993，18(5)，267-77)。
PPAR受体在大量基因调节的许多方面起关键作用，所述基因的产物直接或间接地决定性地参与脂类和糖类代谢。因此，例如PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢和脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ例如在脂肪细胞分化的调节中起决定性作用。存在两种PPARγ变种，即PPARγ1和γ2(Vidal-Puig等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并调节不同的生理功能。然而，此外PPAR受体也参与许多其他生理过程的调节，所述调节包括那些与糖类或脂类代谢不直接相关的生理过程。不同PPAR受体的活性可在不同程度由多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物调节。关于功能、生理作用和病理生理学的相关综述，参见：Joel Berger等人，医学年鉴(Annu.Rev.Med.)，2002，53，409-435；Timothy Wilson等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等人，激素研究当前进展(Recent Prog HormRes.)，2001，56，239-63。
本发明涉及式I化合物，其适于调节PPAR受体的活性，尤其是PPARα和PPARγ的活性。取决于调节的模式，式I化合物适于治疗、控制和预防下文所述的适应症，并适于与其相关的许多其他药物应用(见于例如，JoelBerger等人，医学年鉴，2002，53，409-435；Timothy Wilson等人，药物化学杂志，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等人，激素研究当前进展，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patrick Duriez：PPARS，代谢病和动脉硬化(PPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis)，药理学研究(Pharmacological Research)，Vol.44，No.5，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne&Walter Wahli：PPARs在健康和疾病中的作用(Roles of PPARs in health and disease)，自然(NATURE)，VOL 405，2000年5月25日；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：过氧化物增殖物激活受体：从转录控制到临床实践(Peroxisome proliferator-activated receptors：fromtranscriptional control to clinical practice)，脂类学的当前观点(Curr OpinLipidol)12：2001，245-254)。
该类化合物特别适于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病
  -与胰岛素抵抗有关的病症
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相关后遗症的预防。
与上述相关的具体方面是：
-高血糖症，
-胰岛素抵抗的改善
-葡萄糖耐受的改善
-胰腺β细胞的保护
-大血管和微血管病症的预防
3.血脂障碍及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等等，尤其是那些特征为下列因素的一种或多种的疾病(但不限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-小密度LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.与代谢综合征相关的许多其他疾病，如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓形成、高凝固性和血栓形成前的阶段(动脉和静脉)
-高血压
-心脏衰竭，例如(但不限于)随心肌梗塞、高血压心脏病和心肌病而来的心脏衰竭
5.例如与炎性反应或细胞分化有关的另外的病症或疾病：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠疾病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其他炎症状态
-视网膜病
-脂肪细胞瘤
-脂肪细胞癌，如脂肉瘤
-实体瘤和肿瘤，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等等
-急性和慢性骨髓增殖性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性疾病
-阿尔茨海默氏病
-多发性硬化
-帕金森病
-红斑鳞屑性皮肤病，如牛皮癣
-寻常痤疮
-PPAR调节的其他皮肤病症和皮肤疾病
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化病，如脂溢性角化病、老年性角化病、光化性角化病、光诱导的角化病或毛囊角化病
-瘢痕疙瘩和瘢痕疙瘩的预防
-疣，包括湿疣和尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病湿疣、病毒性疣(例如传染性软疣、粘膜白斑病)
-丘疹性皮肤病，例如扁平苔癣
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T细胞淋巴瘤
-局部良性表皮瘤，如皮肤角化病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿性疾病，例如类风湿关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-局部缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
制剂
达到所需生物学作用必需的式I化合物的量取决于很多因素，例如所选的特定化合物、预期的用途、给药方式和患者的临床病症。日剂量通常为每天每千克体重0.001-100mg(一般为0.01-50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。静脉给药剂量可为例如0.001-1.0mg/kg，其适于以每分钟每千克体重10-100ng输注给药。用于上述目的的适当输注溶液可每毫升含有例如0.1ng-10mg，通常为每毫升含有1ng-10mg。单一剂量可含有例如1mg-10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1-100mg，并且可口服给药的单剂量制剂，例如胶囊剂或片剂，可含有例如0.05-1000mg，通常含有0.5-600mg。为治疗上面提到的疾病，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它们优选为在含有可接受载体的药物组合物形式中。当然，载体必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如作为片剂，所述单剂量可以包含重量为0.05％到95％的活性成分。同样也可以存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一生产，所述方法基本由混合成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)给药的药物组合物，最适合的给药方式在每个单独的病例中取决于需要治疗的病症的性质和严重程度以及取决于每个病例中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选酸和胃液抗性制剂。适当的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinal acetatephthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药物制剂可以以独立的单位形式存在，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂或片剂，所述每种独立单位包含规定量的式I化合物；如散剂或颗粒剂；如水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；或如水包油或油包水型乳剂。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可由一种或多种另外成分组成)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化固体载体混合均一和均匀，制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒根据需要与一种或多种另外成分一起压制或模压，制备片剂。可以通过下法制备压制片剂：在合适的机器中将能自由流动形式的化合物，例如粉末或颗粒，根据需要，与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起压片。模压片剂可以如下制备：在合适的机器中将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂(pastilles)，所述可吸吮片剂包含式I化合物和矫味剂，矫味剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；所述软锭剂包含在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
适合肠胃外给药的药物组合物优选包含式I化合物的无菌含水制剂，该制剂优选与目标受试者的血液等渗。尽管给药也可以通过皮下、肌内或皮内注射给药，但优选将这些制剂静脉内给药。可以优选通过将化合物和水混合并且将得到的溶液灭菌以及使它和血液等渗，制备上述制剂。可注射的本发明的组合物通常包含重量为0.1％到5％的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，并且使得到的混合物成形，制备上述栓剂。
适于皮肤局部给药的药物组合物优选为膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可使用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或多种上述物质的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1％-15％的浓度存在，例如0.5％-2％。
也可经皮给药。适于经皮使用的药物组合物可以是单独的贴剂形式，该贴剂适合长期与患者表皮紧密接触。这类贴剂适当地包含在水溶液中的活性化合物，根据需要，可以将该溶液缓冲、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性成分的浓度约为1％到35％，优选约3％到15％。对于活性化合物而言，通过例如药学研究(Pharmaceutical Research)，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放是极有可行性的。
式I化合物对代谢疾病有显著的有益作用。它们有利地影响脂类和糖类代谢，特别是它们降低甘油三酯水平并适于预防和治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化及其各种后遗症。
与其它药物联合
本发明化合物可以单独给药或与一种或多种其它药理活性物质联合给药，所述其它药理活性物质例如对代谢紊乱或通常与其相关的疾病具有有益作用。这些药物的示例为
1.降血糖、抗糖尿病药物，
2.用于治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.减肥药物，
5.抗炎活性成分，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.用于治疗高血压的活性成分，
9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的活性成分。
特别是为了使效果协同提高，可以将它们与本发明的式I化合物组合。可以通过分别将活性成分给药至患者，或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式，进行活性成分的联合给药。
可提及的实例是：
抗糖尿病药
适当的抗糖尿病药是例如在Rote Liste 2001，第12章中或在USAN的USP药名词典和国际药物名称(International Drug Names)、美国药典、Rockville 2003中公开的抗糖尿病药。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(参见www.Lantus.com)或Apidra以及其它速效胰岛素(参见US6221633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的或如那些在Novo NordiskA/S的WO98/08871中公开的。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类(Meglitinides)、二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(例如在WO97/26265和WO99/03861中公开的)、胰岛素增敏剂、与刺激糖异生和/或糖原分解相关的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢且导致血液脂类组成改变的化合物、减少食物摄取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂以及作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖生成的物质(例如糖原磷酸化酶抑制剂)联合给药(参见WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922、WO03/104188)。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类联合给药，所述磺酰脲类例如为甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分联合给药，所述活性成分例如为甲磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与例如二甲双胍的双胍类联合给药。
在另一实施方案中，式I化合物与例如瑞格列奈的氯茴苯酸联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类联合给药，所述噻唑烷二酮类例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂联合给药，所述DPPIV抑制剂例如为在WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所描述的化合物，特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂联合给药，所述PPARγ激动剂例如为罗格列酮、吡格列酮。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物联合给药，所述化合物例如为直接或间接在WO2004/007517、WO2004/052902和WO2004/052903中公开的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂联合给药，α-葡糖苷酶抑制剂例如为米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂联合给药，所述ACC抑制剂例如为在WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂联合给药，所述PEPCK抑制剂例如为在WO2004074288中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂联合给药，所述GSK-3β抑制剂例如为在US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO20040461 17中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶C-β(PKC-β)抑制剂(例如ruboxistaurin)联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与“I-kappaB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)联合给药，所述IKK抑制剂例如为在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553、WO2005097129中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂联合给药，所述调节剂例如为在WO2005090336中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂联合给药，所述ACC抑制剂例如为在WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂联合给药，所述PEPCK抑制剂例如为在WO2004074288中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂联合给药，所述GSK-3β抑制剂例如为在US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶C-β(PKC-β)抑制剂(例如ruboxistaurin)联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂(例如avosentan(SPP-301))联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与“I-kappaB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)联合给药，所述IKK抑制剂例如为在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553、WO2005097129中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂联合给药，所述调节剂例如为在WO2005090336中所描述的化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂(例如avosentan(SPP-301))联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与多种上述化合物联合给药，例如，与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂联合给药，所述HMGCoA还原酶抑制剂例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀(ivastatin)、伊伐他汀、atoravastatin、罗舒伐他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见，例如US6245744、US6221897、US6277831、EP0683773、EP0683774)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸收剂(例如消胆胺、考来维纶)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂如在WO0250027中描述的化合物或依泽替米贝、替奎安、帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见，例如，US6342512)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)联合给药，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax(Zunft H J等，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶制剂浆(Carob pulp preparation)，治疗进展(ADVANCES IN THERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main的含有豆角胶的产品))。可以将式I化合物和Caromax在一种制剂中给药或将它们分别给药，从而与Caromax联用。此外，可以将Caromax以食品的形式给药，例如，在面点产品或早餐棒(muesli bar)中给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα/γ混合型激动剂联合给药，所述PPARα/γ混合型激动剂例如为AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中描述的化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂(例如GW-501516)联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与激素敏感脂肪酶(HSL)抑制剂(例如在WO2005073199中所描述的化合物)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特、吉非贝齐、氯苯丁酯、苯扎贝特联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529414(torcetrapib)联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如英普他派联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合给药。
减肥药
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)联合给药。
在一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一实施方案中，其它活性成分是西布曲明。
大麻素(Cannabinoid)受体1拮抗剂(例如利莫那班、surinabant、氮杂环丁烷衍生物和/或如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6509367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897所描述的大麻素受体拮抗剂)。
在另外的实施方案中，式I化合物与下列物质联合给药，所述物质为CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺调节的转录物影响大鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A等，M.：激素和代谢研究(Hormone and Metabolic Reasearch)(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、血清素再摄取抑制剂(如右芬氟拉明)、混合的血清素能和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽激动剂、加兰肽拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(参见，如EP0462884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦蛋白激动剂(参见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia)。瘦蛋白激动剂作为治疗肥胖的潜在方法(Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity)，未来药物(Drugs of the Future)(2001)，26(9)，837-881)、DA激动剂(溴隐停、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂)。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋安菲他明、安非他明、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与对冠状循环和血管系统有作用的药物(如ACE抑制剂(如雷米普利))、对肾素-血管紧张素系统有作用的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合给药。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选一种或多种其它药理活性物质的任何适当的组合产品是在本发明的保护范围内。
化合物的活性如下测试：
在PPARα细胞试验中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
使用稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系，在这里将其称“PPARα报告细胞系”，对结合到人PPARα并以激动(agonistic)方式将其激活的物质的功效进行分析。所述细胞包含两个遗传元件，即荧光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导荧光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合进此细胞系基因组中的荧光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量荧光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因此导致荧光素酶报告基因的表达。形成的荧光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
细胞系的构建
PPARα报告细胞系通过两个步骤制备。首先，构建荧光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此，将酵母转录因子GAL4(在每种情况下为5’-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)的五个结合位点克隆进68bp长的最小MMTV启动子(基团库登录号#V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件，以使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于SambrookJ.等人所描述(分子克隆(Molecular cloning)，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫荧光素酶基因(基团库登录号#M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和荧光素酶基因组成的荧光素酶报告元件亚克隆进赋予zeozin抗性的质粒中，以获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述((分子生物学当前技术)Current protocols inmolecular biology，1-3卷，John Wiley&Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现极低的荧光素酶基因的基础表达。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述的稳定细胞克隆中。为此，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(基团库登录号#P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(基团库登录号#P04386)。将人PPARα受体的配体结合结构域的cDNA(氨基酸S167-Y486；基团库登录号#S74349)克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)亚克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)，以使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化，并稳定地转染进前述含有荧光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含荧光素酶报告元件和组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过用zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择，进行分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在为期3天的试验中得以测定，描述如下：
第一天
将PPARα报告细胞系在具有如下添加物：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeozin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2 mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。在5％CO2存在下于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)里进行培养。将80％汇合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，将35000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO2条件下的细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，所述培养基中混有5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
在10μM到100pM范围内，对测试物质以11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。
通过抽吸将第一天用来接种PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用自动装置(robot)(Beckman FX)进行上述物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积为96孔微量滴定板的每孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v，以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本测试在各个单独板中的作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2的培养箱中孵育24小时。
第三天
将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。吸量50μl Bright Glo试剂(来自Promega)加入每个96孔微量滴定板孔中，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。
计算
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。根据生产商(IDBS)的指定的程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。
在PPARγ细胞试验中测定PPAR激动剂的EC50值
原理
用一种瞬时转染系统测定PPAR激动剂的细胞PPARγ的活性，其中应用了荧光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD))。将两种质粒瞬时转染到人胚胎肾细胞(HEK细胞)。然后在这些融合蛋白GAL4-人PPARγLBD(其结合至报告质粒GAL4结合点)的细胞中进行表达。在PPARγ活性配体的存在下，有活性的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导荧光素酶报告基因表达，在加入荧光素酶底物后，这可以以化学发光信号形式检测。不同于稳定转染的PPARα报告细胞系，在细胞PPARγ测定中，由于PPARγ融合蛋白稳定和持久的表达是细胞毒性的，所以两个组分(荧光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬间转染到HEK细胞中。
质粒的构建
荧光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK基于来自Promega的载体pGL3basic。通过将酵母转录因子GAL4(每个结合位点带有5′CTCGGAGGACAGTACTCCG-3′序列)五个结合位点与160bp-长的胸苷激酶启动子部分(基因库登录号#AF027128)5′-上游一起克隆进pGL3basic，制备报告质粒。胸苷激酶启动子的3’-下游是来自萤火虫的完全荧光素酶基因(基因库登录号#M15077)，它还是所用的质粒pGL3basic的一个构成组分。根据类似于Sambrook J.等人的描述(分子克隆，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)，进行报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK的克隆和序列测定。
PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD的制备：首先，将编码酵母转录因子GAL4氨基酸1-147的cDNA(基因库登录号#P04386)克隆到细胞巨化病毒启动子的质粒pcDNA3(得自Invitrogen)3′-下游。然后，克隆GAL4 DNA结合域的人PPARγ受体3′-下游的配体结合域(LBD)的cDNA(氨基酸I152-Y475；基因库登录号#g1480099)。再根据类似于Sambrook J.等人的描述(分子克隆，ColdSpring Harbor Laboratory Press，1989)，进行PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD的克隆和序列测定。除了荧光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD外，PPARγ试验还使用对照质粒pRL-CMV(来自Promega)和来自Stratagene的质粒pBluescript SK(+)。四种质粒全部用来自Qiagen的质粒制备盒制备，该制备盒可保证质粒的质量，使其在转染进HEK细胞前有最低的内毒素含量。
试验方法
在为期4天的试验中测定PPARγ激动剂活性，描述如下。在转染前，将HEK细胞在具有下列添加物：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中培养。
第一天
首先，制备溶液A，即除了DMEM培养基外还包含上述的全部四种质粒的转染混合物。测试中对于每个96孔微量滴定板而言，3mL的溶液A包括下列量：2622μl的含抗生素且无血清的DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)、100μl的对照质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl的荧光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl、100μl的PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD(100ng/μl)和78μl的质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后，对于每个96孔微量滴定板，用1.9mL的DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)和100μl的PolyFect转染剂(来自Qiagen)制备2mL溶液B。接着，将3mL溶液A与2mL溶液B混合得到5mL溶液C，通过多次移液使其完全混合，在室温下孵育10分钟。
将得自容量为175cm2的细胞培养瓶的80％汇合的HEK细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。将细胞加入15mL DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中，该培养基混有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。将细胞悬浮液在细胞计数器中计数后，将悬浮液稀释到250000个细胞/ml。
对于一个微量滴定板而言，将15ml上述细胞悬浮液和5mL溶液C混合。将200μl悬浮液接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每个孔中，将板在37℃和5％CO2条件下在细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPAR激动剂溶于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液在DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)中稀释，上述培养基混有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#5030-024，Invitrogen)。将测试物质以10μM到100pM范围内的总共11种不同浓度进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM范围的浓度进行检测。
通过抽吸将第一天用于接种和转染HEK细胞的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释的试验物质加入细胞中。使用自动装置(BeckmanFX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积为96孔微量滴定板的每孔100μl。为了证明本测试在各个单独板中的作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂加入到各个板中。将检测板在37℃和5％CO2条件下，在培养箱中孵育48小时。
第四天
通过吸抽将培养基移除后，根据生产商的用法说明，将50μlDual-GloTM试剂（Dual-GloTM Luciferase Assay System；Promega)加至每孔，以使细胞裂解，同时提供在细胞中形成的萤火虫荧光素酶(Photinus pyralis)的底物，在暗处室温下孵育10分钟后，在测量仪器中测定萤火虫荧光素酶介导的化学发光(测定时间/每孔1秒；来自Wallac的Trilux)。然后将50μlDual-GloTM Stop&Glo试剂(Dual-GloTM Luciferase Assay System；Promega)加入到每个孔中，以终止萤火虫荧光素酶的活性，并且提供通过对照质粒pRL-CMV表达的Renilla荧光素酶的底物。在暗处及室温下再孵育10分钟后，在测量仪器上再以1秒/孔测定Renilla荧光素酶介导的化学发光。
计算
将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对由微滴定板的孔中得到的每一测量值而言，测定萤火虫/Renilla荧光素酶活性比。根据生产商(IDBS)的指定的程序XL.Fit，由上述比例计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。
本发明的式I部分化合物的活性结果如下列表I所示：
表I：
实施例编号     EC50PPARα[μM]     EC50 PPARγ[μM]
    3     0.0042     0.15
    8     0.011     0.040
    11     0.0087     0.63
    17     0.0037     0.091
    22     0.022     0.71
    23     0.088     1.8
    27     0.013     0.39
    31     0.0014     0.017
    32     0.0016     0.072
    33     0.021     0.014
    *     0.0010     ＞10
·来自WO2000064888的实施例51
Figure S2006800206493D00251
表I表明，式I的本发明化合物活化PPARα受体和PPARγ受体，因此类似于临床使用的贝特类，例如减少体内的甘油三酯(参见，例如J.-Ch.Fruchard等人：PPARS，代谢疾病和动脉粥样硬化，药理学研究，Vol.44，No.5，2001；S.Kersten等人：PPARs在健康和疾病中的作用，自然，VOL405，2000年5月25日；I.Pineda等人：过氧化物增殖物激活受体：从转录控制到临床实践，脂类学的当前观点12：2001，245-254)。
下面详述的实施例用以举例说明本发明，而不是限制本发明。
表II：实施例1到23，其中m＝1，R4＝R5＝R6＝H。
实施例     R1     R2     R3     X     n
    1     H     Me     Me     CH     1
    2     Me     H     Me     CH     1
    3     Ph     H     Me     CH     1
    4     OCF3     H     Me     CH     1
    5     H     H     Me     S     0
    6     SCF3     H     Me     CH     1
    7     F     H     Me     CH     1
    8     PhO     H     Me     CH     1
    9     H     CF3     Me     CH     1
    10     H     OMe     Me     CH     1
    11     OMe     OMe     Me     CH     1
    12     H     OCF3     Me     CH     1
    13     tBu     H     Et     CH     1
    14     2-萘基     Et     CH     1
    15     Me     Me     Et     CH     1
    16     Me     H     Et     CH     1
    17     H     OMe     Et     CH     1
    18     tBu     H     iPr     CH     1
    19     2-萘基     iPr     CH     1
    20     H     CF3     iPr     CH     1
    21     Me     Me     iPr     CH     1
    22     Me     H     Cy     CH     1
    23     Me     H     Ph     CH     1
表III：实施例24-28，其中m＝n＝1，R4＝R5＝Me，R6＝H，X＝CH。
实施例     R1     R2     R3
    24     F     H     H
    25     Me     H     Me
    26     F     H     Me
    27     H     OMe     Me
    28     H     CF3     iPr
表IV：实施例29-33，其中m＝2，n＝1，R4＝R5＝R6＝H，X＝CH。
    实施例     R1     R2     R3
    29     F     H     Me
    30     Me     H     Me
    31     H     OMe     Me
    32     H     CF3     iPr
    33     Ph     H     Me
方法
本发明的式I化合物可按下面的反应流程制得：
Figure S2006800206493D00271
方法A：
化合物A-1是按照WO2004076390描述的方法制备的，其中R6具有上面所述的意义。然后该溴化物与伯二醇(过量)在极性溶剂及在碱存在和20至40℃条件下反应，得到产物A-2，其中R4、R5和m具有上面所述的意义。然后化合物A-2在极性溶剂中及在碱存在和20至40℃条件下与碘化物A-3反应，A-3如WO2004076428、WO2004076427、WO2004076426、WO2004075815、WO2004076390、WO2003020269所述制备，其中R1、R2、R3、X和n具有上面所述的意义，得到化合物A-4。最后，通过将化合物A-4氢氧化物在水/甲醇或水/乙醇混合物中在0-40℃下(对于R6为伯或仲烷基而言)或在三氟乙酸/二氯甲烷中在0-40℃下(对于R6为叔烷基而言)搅拌，使其进行酯裂解。下面提到的实施例可以通过该方法合成。
所用的缩写代表：
tBu         叔丁基
Cy          环己基
DCM         二氯甲烷
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
EA          乙酸乙酯
EI          电子轰击离子化(在MS中)
equiv.      当量
ESI         电喷雾离子化(在MS中)
Et          乙基
h           小时
HPLC        高压、高效液相色谱
LCMS        液相色谱-质谱联用
Me          甲基
MS          质谱法
MTBE        叔丁基甲醚
NMR         核磁共振波谱法
Ph          苯基
iPr         异丙基
nPr         正丙基
Rf          保留比(在TLC中)
RT          室温
sat.        饱和的
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
TLC         薄层色谱
其他化合物可根据上述方法制备。
实施例1
2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-m-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00291
2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯
将25.5ml的丙二醇在RT下慢陧滴加到3.37g的氢化钠(在矿物油中，重量含量60％)的400mL DMF悬浊液中。在气体停止产生后，加入20g 2-溴甲基-6-甲基苯甲酸叔丁酯，将溶液在RT搅拌72h。加入水，并用MTBE将溶液萃取两次，合并有机相，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物在硅胶柱上层析，用环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到16g无色油状的2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO)：δ＝7.27-7.32(m，1H)；7.16-7.24(m，2H)；4.44(s，2H)；438(t，J＝6Hz，1H)；3.39-3.46(m，4H)；2.27(s，3H)；1.66(tt，J1＝6Hz，J2＝6Hz，2H)；1.55(s，9H)。
2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯
Figure S2006800206493D00301
类似于2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯的合成，由2-溴甲基-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2，2-二甲基丙烷-1，3-二醇制备2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO)：δ＝7.27-732(m，1H)；7.16-7.24(m，2H)；4.44(s，2H)；4.39(t，J＝6Hz，1H)；3.32-3.40(m，4H)；3.16(d，J＝6Hz，2H)；3.10(s，2H)；2.27(s，3H)；1.55(s，9H)；0.79(s，6H)。
2-(4-羟基丁氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯
Figure S2006800206493D00302
类似于2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯的合成，由2-溴甲基-6-甲基苯甲酸叔丁酯和丁烷-1，4-二醇合成2-(4-羟基丁氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO)：δ＝7.27-732(m，1H)；7.16-7.24(m，2H)；4.44(s，2H)；4.37(t，J＝6Hz，1H)；3.32-3.40(m，4H)；2.27(s，3H)；1.55(s，9H)；1.50-1.59(m，2H)；1.40-1.48(m，2H)。
2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-m-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00311
将200mg的2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯溶解在1.0ml MTBE中，加入57mg的氢化钠(60％，在矿物油中)。在停止产生气体后，加入446mg的5-甲基-2-m-甲苯基唑-4-基甲基碘，将混悬液在RT下搅拌过夜，然后加入水，将液体倒入硅藻土(kieselguhr)柱(VARIAN CHEM ELUT1010)中。产物用MTBE洗脱并浓缩。不经纯化，将残留物溶解在DCM/TEA(3∶1)中，在40℃搅拌5h。将溶液浓缩，并用制备型HPLC纯化，得到202mg 2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-m-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸。
C24H27NO5(409.19)：LCMS(ESI)：410.48[MH+]。
实施例2
2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00321
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸。
C24H27NO5(409.19)：LCMS(ESI)：410.23[MH+]。
实施例3
2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-p联苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00322
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-p-联苯唑-4-基甲基碘制得到2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-p-联苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸。
C29H29NO5(471.20)：LCMS(ESI)：472.19[MH+]。
实施例4
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00323
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)唑-4-基甲基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C24H24F3NO6(479.16)：LCMS（ESI)：480.12[MH+]。
实施例5
2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-噻吩基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00331
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-噻吩基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-[3-(5-甲基-2-噻吩基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸。
C21H23NO5S(401.13)：LCMS(ESI)：402.13[MH+]。
实施例6
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基巯基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00332
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-三氟甲基巯基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5甲基-2-(4-三氟甲基巯基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C24H24F3NO5S(495.13)：LCMS(ESI)：496.14 [MH+]。
实施例7
2-甲基-6-{3-[5-甲基2-(4-氟苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00341
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C23H24FNO5(413.16)：LCMS(ESI)：414.20[MH+]。
实施例8
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00342
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(4-苯氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C29H29NO6(487.20)：LCMS(ESI)：488.23[MH+]。
实施例9
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00343
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5甲基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C24H24F3NO5(463.16)：LCMS(ESI)：464.03 [MH+]。
实施例10
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C24H27NO6(425.18)：LCMS(ESI)：426.44[Mh+]。
实施例11
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3，4二甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00352
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C25H29NO7(455.19)：LCMS(ESI)：456.18[MH+]。
实施例12
2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00361
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C24H24F3NO6(479.16)：LCMS(ESI)：480.21[MH+]。
实施例13
2-{3-[2-(4-叔丁基苯基)-5-乙基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00362
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-(4-叔丁基苯基)-5-乙基唑-4-基甲基碘制得2-{3-[2-(4-叔丁基苯基)-5-乙基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C28H35NO5(465.25)：LCMS(ESI)：464.24 [MH+]。
实施例14
2-{3-[5-乙基-2-(2-萘基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-乙基-(2-萘基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[5-乙基-2-(2-萘基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C28H29NO5(459.20)：LCMS(ESI)：460.09[MH+]。
实施例15
2-{3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00372
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-乙基-2-(3，4-二甲基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C26H31NO5(437.22)：LCMS(ESI)：438.10[MH+]。
实施例16
2-甲基-6-[3-(5-乙基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基)丙氧基甲基]苯甲酸
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-乙基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-[3-(5-乙基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸。
C25H29NO5(423.20)：LCMS(ESI)：424.51[MH+]。
实施例17
2-乙基-6-{3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00381
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-乙基-6-{3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C25H29NO6(439.20)：LCMS(ESI)：440.25[MH+]。
实施例18
2-{3-[2-(4-叔丁基苯基)-5-异丙基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-(4-叔丁基苯基)-5-异丙基唑-4-基甲基碘制得2-{3-[2-(4-叔丁基苯基)-5-异丙基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C29H37NO5(479.27)：LCMS(ESI)：480.13[MH+]。
实施例19
2-{3-[5-异丙基(2-(2-萘基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00391
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-异丙基-2-(2-萘基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[5-异丙基-2-(2-萘基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C29H31NO5(473.22)：LCMS(ESI)：474.09[MH+]。
实施例20
2-{3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00392
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C26H28F3NO5(491.19)：LCMS(ESI)：492.04[MH+]。
实施例21
2-{3-[5-异丙基-2-(3，4-二甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-异丙基-2-(3，4-二甲基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[5-异丙基-2-(3，4-二甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C27H33NO5(451.24)：LCMS(ESI)：452.10[MH+]。
实施例22
2-甲基-6-{3-[5-环己基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00402
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-环己基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{3-[5-环己基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基]丙氧基甲基}苯甲酸。
C29H35NO5(477.25)：LCMS(ESI)：478.52[MH+]。
实施例23
2-甲基-6-[3-(5-苯基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00403
类似于实施例1，由2-(3-羟基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-苯基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-[3-(5-苯基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基)丙氧基甲基]苯甲酸。
C29H29NO5(471.20)：LCMS(ESI)：472.52[MH+]。
实施例24
2-{3-[2-(4-氟苯基)唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00411
类似于实施例1，由2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-(4-氟苯基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[2-(4-氟苯基)唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C24H26FNO5(427.18)：LCMS(ESI)：428.24[MH+]。
实施例25
2-[2，2-二甲基-3-(5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00412
类似于实施例1，由2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基碘制得2-[2，2-二甲基-3-(5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丙氧基甲基]-6-甲基苯甲酸。
C26H31NO5(437.22)：LCMS(ESI)：438.53[MH+]。
实施例26
2-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00421
类似于实施例1，由2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-(4-氟苯基)-5-甲基唑-4-基甲基碘制得2-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C25H28FNO5(441.20)：LCMS(ESI)：442.27[MH+]。
实施例27
2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
类似于实施例1，由2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基甲基碘制得2-{3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C26H31NO6(453.22)：LCMS(ESI)：454.11[MH+]。
实施例28
2-{3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00423
类似于实施例1，由2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-{3-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]-2，2-二甲基丙氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C28H32F3NO5(519.22)：LCMS(ESI)：520.46[MH+]。
实施例29
2-甲基-6-{4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲氧基]丁氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00431
类似于实施例1，由2-(4-羟基丁氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{4-[5-甲基-2-(4-氟苯基)唑-4-基甲氧基]丁氧基甲基}苯甲酸。
C24H26FNO5(427.18)：LCMS(ESI)：428.45 [MH+]。
实施例30
2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丁氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00432
类似于实施例1，由2-(4-羟基丁氧基甲基)6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-p-甲苯基唑-4-基甲氧基)丁氧基甲基]苯甲酸。
C25H29NO5(423.20)：LCMS(ESI)：424.27[MM+]。
实施例31
2-甲基-6-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基甲氧基]丁氧基甲基}苯甲酸
Figure S2006800206493D00441
类似于实施例1，由2-(4-羟基丁氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基唑-4-基甲氧基]丁氧基甲基}苯甲酸。
C25H29NO6(439.20)：LCMS(ESI)：440.15[MH+]。
实施例32
2-{4-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丁氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
Figure S2006800206493D00442
类似于实施例1，由2-(4-羟基丁氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲基碘制得2-{4-[5-异丙基-2-(3-三氟甲基苯基)唑-4-基甲氧基]丁氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C27H30F3NO5(505.21)：LCMS(ESI)：506.30[MH+]。
实施例33
2-甲基-6-[4-(2-p-联苯基-5-甲基唑-4-基甲氧基)丁氧基甲基]苯甲酸
Figure S2006800206493D00451
类似于实施例1，由2-(4-羟基丁氧基甲基)-6-甲基苯甲酸叔丁酯和2-p-联苯基-5-甲基唑-4-基甲基碘制得2-甲基-6-[4-(2-p-联苯基-5-甲基唑-4-基甲氧基)丁氧基甲基]苯甲酸。
C30H31NO5(485.22)：LCMS(ESI)：486.47[MH+]。

Claims (19)

1.式I的化合物和它们生理上耐受的盐、溶剂合物和有生理学作用的衍生物：
Figure S2006800206493C00011
其中各基团含义如下：
R1为H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C2)-烷基、(C1-C6)-烷基巯基、三氟甲氧基、三氟甲基巯基、F、CF3、苯基、苯氧基；
R2为H、O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、CF3、三氟甲氧基或
R1和R2与苯环一起稠合成萘基；
R3为H、(C1-C6)-烷基、苯基、环己基；
R4、R5为H，其中m可以为1、2；或
为CH3，仅对m＝1而言；
R6为H、(C1-C6)-烷基；
X为CH，如果n＝1或
S，如果n＝0；
n为0或1；
m为1或2。
2.如权利要求1中所要求保护的式I化合物，其中R1或R2不为H。
3.如权利要求1中所要求保护的式I化合物，其中
R1为H；
R2为O-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基、CF3、三氟甲氧基；
R3为(C1-C6)-烷基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1。
4.如权利要求1中所要求保护的式I化合物，其中
R1为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C2)-烷基、三氟甲氧基、三氟甲基巯基、F、苯基、苯氧基；
R2为H；
R3为(C1-C6)-烷基、苯基、环己基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1。
5.如权利要求1中所要求保护的式I化合物，其中
R1和R2同时为H、Me、OMe或
R1和R2与苯环一起稠合成萘基；
R3为(C1-C6)-烷基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1。
6.如权利要求1中所要求保护的式I化合物，其中
R1为H、F、Me；
R2为H、OMe、CF3；
R3为H、(C1-C6)-烷基；
R4、R5为Me；
R6为H；
X为CH；
n为1；
m为1。
7.如权利要求1中所要求保护的式I化合物，其中
R1为H、F、Me、Ph；
R2为H、OMe、CF3；
R3为(C1-C6)-烷基；
R4、R5、R6为H；
X为CH；
n为1；
m为2。
8.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物。
9.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或与其相关的疾病有有益作用的活性成分。
10.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药物。
11.药物，该药物包含一种或多种如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物和一种或多种脂类调节剂。
12.如权利要求1-7的一项或多项所要求保护的式I化合物在治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病中的用途。
13.如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物在治疗和/或预防与胰岛素抵抗有关的疾病中的用途。
14.如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物在治疗和/或预防糖尿病和与其相关的后遗症中的用途。
15.如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物在治疗和/或预防血脂异常及其后遗症中的用途。
16.如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的式I化合物在治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症中的用途。
17.如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的化合物联合至少一种其它活性化合物在治疗和/或预防脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病中的用途。
18.如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的化合物联合至少一种其它活性化合物在治疗和/或预防与胰岛素抵抗相关的疾病中的用途。
19.制备包含一种或多种如权利要求1-7的一项或多项中所要求保护的化合物的药物的方法，该方法包括将活性化合物与药学上适当的载体混合，并将该混合物制成适于给药的形式。
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