MX2007015709A - Derivados de acido benzoico sustituidos con 6-oxazol-4-ilmetoxi-al coximetilo que forman ligandos de ppar, metodos para su produccion y su uso en forma de farmacos. - Google Patents

Derivados de acido benzoico sustituidos con 6-oxazol-4-ilmetoxi-al coximetilo que forman ligandos de ppar, metodos para su produccion y su uso en forma de farmacos.

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Abstract

La invencion se refiere a derivados de acido benzoico sustituido con alcoximetilo y a sus sales fisiologicamente toleradas y derivados fisiologicamente funcionales. La invencion tambien se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula I) en la que los grupos tienen los significados indicados, a las sales fisiologicamente toleradas de los mismos y a metodos para producir dichos compuestos. Los compuestos de la invencion se pueden utilizar, por ejemplo, para prevenir y/o tratar trastornos del metabolismo de los acidos grasos, trastornos del uso de la glucosa y trastornos en los que esta implicada la resistencia a la insulina.

Description

DERIVADOS DE ACIDO BENZOICO SUSTITUIDOS CON S-QXAZQL°4- ILMETOXI-ALCOXIMETILO QUE FORMAN LIGANDOS DE PPAR, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO EN FORMA DE FÁRMACOS La invención se refiere a derivados de ácido benzoico sustituido con alcoximetilo, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos, así como a sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales. Se han descrito ya compuestos de estructura similar en el estado de la técnica para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes (documento WO 2000/064888). Además, el documento WO 2003/010158 describe tiofenocarboxamidas y en el documento WO2002096863 se describen derivados de fenilalquiloxi-fenilo que no tienen grupo carboxilo en el anillo de fenilo. La invención se ha basado en el objetivo de encontrar compuestos particularmente eficaces que permitan una modulación que se pueda usar terapéuticamente del metabolismo de lípidos y/o hidratos de carbono y que así sean adecuados para prevenir y/o tratar enfermedades tales como la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis, así como las diferentes secuelas de las mismas. Esto se ha logrado mediante la selección de los compuestos de fórmula I descritos a continuación, que además de un efecto particularmente bueno en el PPAR-alfa también muestran sorprendentemente un efecto correspondientemente bueno en el PPAR-gamma. La invención se refiere a compuestos de fórmula I en la cual los significados son: i R1 H, alquilo (C1-C6), O-alquilo(C1-C2), alquilmercapto (C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilmercapto, F, CF3, fenilo, fenoxí; R2 H, O-alquilo(C1-C3), alquilo (C1-C3), CF3, trifluorometoxi o R1 y R2, junto con el anillo de fenílo, naftilo condensado; R3 H, alquilo (C1-C6), fenílo, ciciohexilo; R4, R5 H, en la que m puede ser 1 , 2, o CH3, sólo para m = 1 ; R6 H, alquilo (C1-C6); X CH, si n = 1 , o S, si n = 0; n 0 6 1 ; m 1 Ó 2; así como sus sales fisiológicamente toleradas, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales.
Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R1 o R2 no son H.
Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que R1 es H; R2 es O-alquilo(C1-C3), alquilo (C1-C3), CF3, trifluorometoxí; R3 es alquilo (C1-C6); R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 ; m es 1 o aquellos en los que R1 es alquilo (C1-C6), O-alquilo(C1-C2), trifluorometoxi, trifluorometilmercapto, F, fenilo, fenoxi; R2 es H; R3 es alquilo (C1-C6), fenilo, ciclohexílo; R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 , m es 1 o aquellos en los que R1 y R2 juntos son H, Me, OMe o R1 y R2, junto con el anillo de fenilo, son naftilo condensado; R3 es alquilo (C1-C6); R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 ; m es 1. Compuestos particularmente preferidos adicionales de fórmula uellos en los que R1 es H, F, Me; R2 es H, OMe, CF3; R3 es H, alquilo (C1-C6); R4, R5 son Me; R6 es H; X es CH; n es 1 ; m es 1 o aquellos en los que R1 es H, F, Me, Ph; R2 es H, OMe, CF3; R3 es alquilo (C1-C6); R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 ; m es 2. Los radicales alquilo en los sustituyentes R1 , R2, R3 y R6 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención adecuadas son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucóníco, glicólico, isetíónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son las sales de amonio, las sales de metales alcalinos (tales como las sales de sodio y de potasio), las sales de metales alcalinotérreos (tales como las sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propandiol), dietanolamina, lisína o etilendíamina. Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal como, por ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al marco de esta invención como productos intermedios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones ho terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro. La expresión "derivado fisiológicamente funcional" usada en esta memoria se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, que cuando ee administra a un mamífero, por ejemplo un ser humano, es capaz de formar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula I o uno de sus metabolitos activos. A los derivados fisiológicamente funcionales pertenecen también profármacos de los compuestos de la invención, como se describen, por ejemplo, H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Dichos profármacos se pueden metabolizar in vivo a un compuesto de acuerdo con la invención. Estos profármacos pueden ser ellos mismos activos o no serlo. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas cristalinas y amorfas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención pertenecen al marco de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Todas las referencias al "compuesto o los compuestos de fórmula I" en lo sucesivo se refieren al compuesto o los compuestos de fórmula I tal como han sido descritos anteriormente, así como a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales tal como se describe en esta memoria.
USO Esta invención se refiere, además, al uso de compuestos de las fórmulas I y sus composiciones farmacéuticas como ligandos de los receptores PPAR. Los ligandos de los receptores PPAR de acuerdo con la invención son adecuados como moduladores de la actividad del receptor PPAR. Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción que pueden ser activados por lígandos y pertenecen a la clase de receptores de hormonas del núcleo. Existen tres isoformas de PPAR, PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta, que son codificadas por diferentes genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojíma K, Cell Struct Funct., 1993 Oct, 18(5), 267-77). Los receptores PPAR juegan un papel principal en diversos aspectos de la regulación de un gran número de genes, y los productos de dichos genes están implicados de forma crucial, directa o indirectamente, en el metabolismo de lípídos e hidratos de carbono. Por lo tanto, por ejemplo, los receptores PPAR-alfa juegan un papel importante en la regulación del catabolismo de los ácidos grasos o del metabolismo de las lipoproteínas en el hígado, mientras que PPAR-gamma participa de forma decisiva, por ejemplo, en la regulación de la diferenciación de los adipocitos. Existen dos variantes de PPARgamma, PPARgamma! y gamma2 (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561 , 1996). Los diferentes receptores PPAR poseen distintas distribuciones tisulares y modulan diferentes funciones fisiológicas. Sin embargo, además, los receptores PPAR también están implicados en la regulación de muchos otros procesos fisiológicos, entre ellos los que no están directamente conectados con el metabolismo de los hidratos de carbono o los lípidos. La actividad de los diferentes receptores PPAR la pueden modular diferentes ácidos grasos, derivados de los ácidos grasos así como compuestos sintéticos en diferentes grados. Para estudios pertinentes acerca de las funciones, efecto fisiológico y fisiopatología, véanse: Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res., 2001 , 56, 239-63. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I, adecuados para modular la actividad de los receptores PPAR, especialmente la actividad de PPARalfa y PPARgamma. Dependiendo del perfil de modulación, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento, control y profilaxis de las indicaciones descritas en lo sucesivo, y para una serie de otras aplicaciones farmacéuticas conectadas con estas (véase, por ejemplo, Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409 - 435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, n° 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001 ; 56: 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels y Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001 ; Sander Kersten, Beatrice Desvergne y Walter Wahli: Roles of PPARs ¡n health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de 2000; Inés Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart y Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr. Opin. Lipidol. 12: 2001 , 245-254). Compuestos de este tipo son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de 1. - trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa - trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina 2. Diabetes mellitus, especialmente la diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de las secuelas asociadas con ésta. Son aspectos particulares relacionados con ésta: - hipergiucemia, - mejora de la resistencia a la insulina, - mejora de la tolerancia a la glucosa, - protección de las células ß pancreáticas - prevención de trastornos macro y microvasculares 3. Dislipidemias y sus secuelas tales como, por ejemplo, aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, trastornos cerebrovasculares etc., especialmente (pero sin limitarse a éstos) aquellos caracterizados por uno o más de los siguientes factores: - altas concentraciones de triglicéridos en el plasma, altas concentraciones de triglicéridos en el plasma posprandial, - bajas concentraciones de colesterol HDL - bajas concentraciones de lipoproteína ApoA - altas concentraciones de colesterol LDL - partículas de colesterol LDL de baja densidad - altas concentraciones de lipoproteína ApoB Diversos trastornos diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico, tales como: - obesidad (exceso de peso), incluyendo obesidad central - trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arterial y venoso) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, tal como por ejemplo (pero no limitada a estos), después de infarto de miocardio, enfermedad cardiaca hípertensiva o cardiomiopatía Otros trastornos o dolencias en los que están implicadas, por ejemplo, las reacciones inflamatorias o la diferenciación celular: - aterosclerosis, tal como, por ejemplo (pero no limitada a estos), esclerosis coronaria incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, apoplejía - reestenosis o reoclusión vascular - enfermedades inflamatorias del intestino crónicas, por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa - pancreatitis - otros trastornos inflamatorios - retinopatía - tumores de células adiposas - carcinomas del tejido adiposo tales como, por ejemplo, liposarcomas - tumores sólidos y neoplasmas tales como, por ejemplo (pero no limitados a estos), carcinomas del tracto gastrointestinal, del hígado, del tracto biliar y del páncreas, tumores endocrinos, carcinomas de los pulmones, de los riñones y del tracto urinario, del tracto genital, carcinomas prostéticos, etc. - trastornos mieloprolíferativos agudos y crónicos y linfomas - angíogénesis - trastornos neurodegenerativos - enfermedad de Alzheimer - esclerosis múltiple - enfermedad de Parkinson - dermatosis eritemato-escamosas, tales como, por ejemplo, psoriasis - acné vulgar - otros trastornos de la piel y estados dermatológicos que son modulados por el PPAR - eccemas y neurodermatitis - dermatitis tales como, por ejemplo, dermatitis seborreica o fotodermatitis - queratitis y queratosis, tales como por ejemplo, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis aclínica, queratosis fotoinducida o queratosis folicular - queloides y profilaxis queloide - verrugas, entre ellas condilotoma o condilotoma acuminata - infecciones por el virus del papiloma humano (VPH) tales como, por ejemplo, verrugas venéreas, verrugas víricas, tales como, por ejemplo, molusco contagioso, leucoplasia - dermatosis papular, por ejemplo, liquen plano - cáncer de piel tales como, por ejemplo, carcinomas de células básales, melanomas o linfomas cutáneos de células T - tumores epidérmicos benignos localizados tales como, por ejemplo, queratoderma, nevo epidérmico - sabañones - hipertensión arterial - síndrome X - síndrome del ovario poliquístico (SOP) - asma - osteoartritis - lupus eritematoso (LE) o trastornos reumáticos inflamatorios, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide - vasculitis - síndrome de Wasting (caquexia) - gota - síndrome de isquemia/reperfusión - síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA) FORMULACIONES La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo del compuesto específico elegido, del empleo pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria se sitúa generalmente en el intervalo de 0,001 mg a 100 mg (típicamente de 0,01 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 0,1 a 10 mg/(kg-día). Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,001 mg a 1,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente en forma de infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del principio activo. De esta manera, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones en dosis individuales que se pueden administrar por vía oral como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 0,05 a 1000 mg, de forma típica de 0,5 a 600 mg. Para la terapia de los estados antes mencionados, los compuestos de fórmula I se pueden usar como el propio compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable, en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no debe ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis única, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de principio activo. Igualmente pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía de administración más adecuada depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastomo que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. Las formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta también están dentro del marco de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes al ácido gástrico y jugo gástrico. Los revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y de metacrilato de metilo. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades independientes tales como, por ejemplo, cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; en forma de polvos o granulos, en forma de disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el principio activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del principio activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Por lo tanto, se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos por compresión se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando sea adecuado, mezclados con un aglutinante, deslizante, díluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden preparar por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y se humedece con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aroma, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor al que van dirigidas. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede ser por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la disolución resultante estéril e isotónica con la sangre. Composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal, preferiblemente están en forma de supositorios de una sola dosis. Éstas se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel preferiblemente están en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar son vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo generalmente está presente en una concentración de OJ a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%. También es posible la administración transdérmica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para contacto íntimo durante largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches de este tipo contienen adecuadamente el principio activo en una solución acuosa, la cual está tamponada en caso apropiado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada de principio activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una posibilidad particular es que el principio activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Los compuestos de las fórmulas I se distinguen por los efectos favorables en trastornos metabólicos. Influyen de forma beneficiosa en el metabolismo de los lípidos y los azúcares, en particular disminuyen la concentración de triglicéridos y son adecuados para prevenir y tratar la diabetes de tipo II y la arteriosclerosis y sus diversas secuelas. COMBINACIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o combinados con una o más sustancias farmacológicamente activas que tienen, por ejemplo, efectos favorables en trastornos metabólicos o trastornos frecuentemente asociados con ellos. Ejemplos de dichos medicamentos son 1. medicamentos que disminuyen la glucosa en sangre, anfidiabéticos, 2. principios activos para el tratamiento de díslipidemias, 3. medicamentos antiaterosclerótícos, 4. agentes antiobesídad, 5. principios activos antiínflamatorios 6. principios activos para el tratamiento de tumores malignos 7. principios activos antitrombóticos 8. principios activos para el tratamiento de la hipertensión arterial, 9. principios activos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y 10. principios activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
Se pueden combinar con los compuestos de la invención de la fórmula I, en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración de la combinación del principio activo se puede producir por administración separada de los principios activos al paciente, o en forma de productos de combinación, en los que en una preparación farmacéutica hay una pluralidad de principios activos. Ejemplos que se pueden mencionar son: ANTIDIABETICOS Se describen antidiabéticos adecuados, por ejemplo, en la Rote Liste 2001 , capítulo 12, o en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2003. Los antidiabéticos incluyen todas las insulinas y derivados de insulina, tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o Apidra®, y otras insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), moduladores del receptor GLP-1 como se describe en el documento WO 01/04146, o también, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S. Los ingredientes activos hípoglucemiantes de efecto oral incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas orales de GLP-1 , inhibidores de DPP-IV, agentes de apertura del canal de potasio tales como, por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente internacional WO 97/26265 y la solicitud de patente internacional WO 99/03861 , sensibilizantes de insulina, inhibidores de las enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que alteran el metabolismo lipídico y llevan a un cambio en la composición de los lípidos en sangre, compuestos que reducen la ingesta de alimentos o la absorción de alimentos , moduladores de PPAR y PXR y principios activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con insulina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I están combinados con sustancias que incluyen en la producción de glucosa hepática tales como, por ejemplo, inhibidores de la glicógeno-fosforilasa (véase: documentos WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188). En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con una sulfonilurea, tal como por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glipizida o glimepirida. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un principio activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida o repaglinida.
En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con una biguanída, tal como por ejemplo, metformina. En una realización adicional, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una meglitinida, tal como, por ejemplo, repaglinida. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con una tiazolidindiona tal como, por ejemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation, en particular 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona. En una realización, los compuestos de la fórmula I están combinados con un inhibidor de DPPIV como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 98/19998, WO 99/61431 , WO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO 02/38541 , WO 03/040174, en particular P 93/01 (cloruro de 1-ciclopentil-3-metil-1-oxo-2-pentanamonío), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxi-adamant-1-ilamino)acetil]-pirrolidina-2-(S)-carbonitrilo), TS021 ( monobenceno-sulfonato de (2S,4S)-4-fluoro-1-[[(2-hidroxi-1 J-dimetiletil)amino]acet¡l]pirrolídina-2-carbonitrilo ). En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR-gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona.
En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con compuestos que poseen un efecto inhibidor sobre SGLT-1 y/o 2, como se describen directa o indirectamente, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional WO 2004/007517, WO 2004/052902 y WO 2004/052903. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de a-glucosidasa, tal como por ejemplo, miglitol o acarbosa. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con inhibidores de acetil-CoA-carboxilasa (ACC) tales como, por ejemplo los descritos en los documentos WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa (PEPCK), tal como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2004074288. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de la glicógeno-sintasa-quinasa-3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117.
En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de proteína-quinasa C beta (PKC beta), tal como, por ejemplo, ruboxistaurina.
En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con inhibidores de "1-kappaB quinasa" (inhibidores de IKK) como los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con moduladores del receptor de glucocortícoides, tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO2005090336. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con inhibidores de acetil-CoA-carboxilasa (ACC) tales como, por ejemplo los descritos en los documentos WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de fosfoenolpiruvato-carboxíquinasa (PEPCK), tal como, por ejemplo, los descritos en el documento WO2004074288. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de la glicógeno-sintasa-quinasa-3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un inhibidor de proteína-quinasa C beta (PKC beta), tal como, por ejemplo, ruboxistaurina. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un antagonista del receptor de endotelina-A, tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301). En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con inhibidores de "1-kappaB quinasa" (inhibidores de IKK) como los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2001000610, WO2001030774, WO2004022553, WO2005097129. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con moduladores del receptor de glucocorticoides, tales como los descritos, por ejemplo, en el documento WO2005090336. En una realización, el compuesto de la fórmula I se administra combinado con un antagonista del receptor de endotelina-A, tal como, por ejemplo, avosentan (SPP-301). En una realización, se administran los compuestos de fórmula I combinados con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, combinados con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
MODULADORES DE LIPIDOS En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la HMGCoA-reductasa, tal como lovastatína, fluvastatina, pravastatina, simvastatina, ivastatina, itavastatina, atorvastatina, rosuvastatina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de los ácidos biliares (ver, por ejemplo, los documentos de EE.UU. US 6.245.744, US 6.221.897, US 6.277.831 y los documentos EP 0683773, EP 0683774). En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un adsorbente de ácidos biliares polímero, tal como por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la absorción de colesterol, como se describe por ejemplo, en el documento WO 0250027, o ezetimiba, tiquesida, pamaquesida. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inductor del receptor de LDL (véase, por ejemplo, el documento US 6.342.512). En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, algarroba/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18 (5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)). Se puede combinar con Caromax® en una preparación, o se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. En relación con esto, Caromax® se puede administrar en forma de productos alimenticios, tales como, por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR-alfa. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma tales como, por ejemplo, AZ 242 (Tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metan-sulfonílox¡fenil)-etoxi]fenil)-2-etoxipropiónico), BMS 298585 (N-[(4-metoxifenoxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etoxi]fenil]me-til]glicina) o tal como se describe en los documentos WO 99/62872, WO 99/62871 , WO 01/40171 , WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 o WO 00/64876. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un agonista de PPAR delta, tal como, por ejemplo, GW-501516. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL), como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2005073199.
En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un fibrato, tal como, por ejemplo, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con ácido nicotínico o niacina. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de CETP. p. ej., CP- 529.414 (torcetrapib). En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de ACAT. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de MTP, tal como por ejemplo, implitapida. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un antioxidante. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la lipoproteína-lípasa. En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la ATP-citrato-liasa. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un inhibidor de la escualeno-sintetasa. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran combinados con un antagonista de lipoproteína(a).
AGENTES ANTIOBESIDAD En una realización de la invención, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con un inhibidor de lipasa, tal como, por ejemplo, orlistat. En una realización, el principio activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra realización, el principio activo adicional es sibutramina. Antagonistas del receptor 1 de canabinoides (tales como, por ejemplo, derivados de rimonabant, surinabant, azetidina y/o los descritos, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761 -62, WO2005061509, En una realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran combinados con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), antagonistas del NPY, p. ej. hidrocloruro de la {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmet¡l}amida del ácido naftaleno-1 -sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (p. ej. [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]piridín-5-il)-1-(4-clorofen¡l)-2-oxoetil]amida del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahídronaftaleno-2-caroxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal con ácido oxálico de 3-ciclohexíl-1-(4,4-dimetíl-1 , 4,6,7-tetrahidro¡midazo[4,5-c]pir¡din-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208)); agonistas del TNF, antagonistas del CRF (p. ej. [2-metil-9-(2,4,6-trímetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (p. ej. urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (p. ej. hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-d¡metil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK-A (p. ej. sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxífenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de serotomna (p. ej. dexfenfluramina), compuestos mixtos serotonérgicos y noradrenérgicos (p. ej. documento WO 00/71549), agonistas de 5HT p. ej. sal del ácido oxálico de la 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazina (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (p. ej. hormona del crecimiento humano), compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (éster de terc-butilo del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesíty". Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocríptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo, documento WO 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß). En una realización de la invención, el principio activo adicional es leptina. En una realización, el principio activo adicional es dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con medicamentos que tienen efectos sobre la circulación coronaria y sobre el sistema vascular, tales como, por ejemplo, inhibidores de ACE (por ejemplo ramipril), medicamentos que actúan sobre el sistema de angiotensina-renina, antagonistas del calcio, betabloqueantes, etc. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran combinados con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio. En una realización, los compuestos de la fórmula I se administran combinados con medicamentos que se emplean para la terapia del cáncer y su prevención. Se apreciará que se considera que están dentro de la protección conferida por la presente invención cada una de las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, una o más sustancias farmacológicamente activas. La actividad de los compuestos se ensayó de la siguiente manera: DETERMINACIÓN DE LOS VALORES DE CE50 DE LOS AGONISTAS DE PPAR EN EL ENSAYO DE PPAR-ALFA CELULAR Principio La potencia de las sustancias que se unen al PPAR-alfa humano y lo activan de forma agonista, se analiza usando una línea celular HEK transfectada de forma estable (HEK = riñon embrionario humano), que aquí se denomina línea celular de indicador de PPAR-alfa. Contiene dos elementos genéticos, un elemento indicador de luciferasa (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) y una proteína de fusión de PPAR-alfa (GR-GAL4-PPAR-alfa- humano-LBD) que media en la expresión del elemento indicador de la luciferasa que depende de un ligando del PPAR-alfa. La proteína de fusión GR-GAL4-PPARa humano-LBD expresada constitutiva y establemente se une en el núcleo celular de la línea celular con el indicador de PPARa por la parte de la proteína GAL4 a los motivos de unión del ADN de GAL4, cadena arriba de 5' del elemento que indicador de la luciferasa que está integrado establemente en el genoma de la línea celular. En ausencia de un ligando de PPARd sólo hay un poco de expresión del gen indicador de la luciferasa si en este ensayo se usa suero de ternera fetal desprovisto de ácidos grasos (cs-FCS). Los ligandos del PPARa se unen y activan la proteína de fusión de PPARa, y de ese modo provocan la expresión del gen indicador de la luciferasa. La luciferasa que se forma se puede detectar por quimiluminiscencia mediante un sustrato adecuado. Construcción de la Línea Celular La línea celular de indicador de PPAR-alfa se preparó en dos etapas. Primero, se construyó el elemento indicador de la luciferasa y se transfectó establemente en células HEK. Para este propósito, se clonaron cinco sitios de unión del factor de transcripción de levadura GAL4 (en cada caso 5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3') 5' cadena arriba de un promotor mínimo de MMTV de 68 pb de longitud (n° de acceso en Genbank V01175). La sección promotora mínima de MMTV contiene una caja CCAAT y un elemento TATA con el fin de permitir una transcripción eficaz por la RNA-polimerasa II. La clonación y secuencíación de la construcción de GAL4- MMTV se produce de forma análoga a la descrita por Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Después se clonó el gen completo de la luciferasa de Photinus pyralis (n° de acceso en GenBank M15077) 3' cadena abajo del elemento GAL4-MMTV. Después de la secuenciación, el elemento indicador de la luciferasa que consistía en cinco sitios de unión de GAL4, el promotor de MMTV y gen de la luciferasa se subclonó en un plásmído que confiere resistencia a la zeocina con el fin de obtener el plásmido pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo. Este vector se transfectó en células HEK de acuerdo con lo expuesto por Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Después se usó medio que contenía zeocina (0,5 mg/ml) para seleccionar un clon de célula estable adecuado que mostró muy poca expresión basal del gen de luciferasa. En una segunda etapa, la proteína de fusión de PPAR-alfa (GR-GAL4-PPAR-alfa-humano-LBD) se introdujo en el clon de célula estable descrito. Para este propósito, inícialmente el cDNA que codifica los 76 aminoácidos N-terminales del receptor de glucocorticoides (n° de acceso en Genbank P04150) se unió a la sección de ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de levadura GAL4 (n° de acceso en Genbank P04386). El ADNc del dominio de unión del ligando del receptor PPAR-alfa humano (aminoácidos S167-Y468; n° de acceso en Genbank S74349) se clonó en el extremo 3' de esta construcción GR-GAL4. La construcción de fusión preparada de esta forma (GR-GAL4-PPARa humano-LBD) se subclonó en el plásmido pcDNA3 (Invitrogen) con el fin de permitir la expresión constitutiva en él mediante el promotor del citomegalovirus. Este plásmido se linealízó con una endonucleasa de restricción y se transfectó establemente en el clon celular previamente descrito que contenía el elemento indicador de luciferasa. La línea celular del receptor PPARa acabada que contiene un elemento indicador de luciferasa y expresa constitutivamente la proteína de fusión de PPARa (GR-GAL4-PPARa humano-LBD) se aisló por selección con zeocina (0,5 mg/ml) y G418 (0,5 mg/ml). Procedimiento de Ensayo La actividad de los agonistas de PPAR-alfa se determina en un ensayo de 3 días que se describe a continuación. Dia l Se cultiva la línea celular indicadora de PPARalfa hasta 80% de confluencia en medio DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) el cual se mezcla con las siguientes adiciones: cs-FCS al 10% (suero de ternero fetal; n° SH-30068.03, Hyclone), zeozina 0,5 mg/ml (n° R250-01 , Invitrogen), G418 0,5 mg/ml (n° 10131-027, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1 % (n° 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen). El cultivo se lleva a cabo en frascos de cultivo celular estándares (n° 353112 de Becton Dickinson) en un incubador de cultivos celulares a 37°C en presencia de CO2 al 5%. Las células confluentes al 80% se lavan una vez con 15 ml de PBS (n° 14190-094, Invitrogen), se trata con 3 ml de solución de tripsina (n° 25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 min, se recoge en 5 ml del medio DMEM descrito y se cuenta en un contador de células. Después de diluir hasta 500.000 células/ml, se siembran 35.000 células en cada pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios con una base de plástico transparente (n° 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en un incubador de cultivos celulares a 37°C y con CO2 al 5% durante 24 h. Día 2 Los agonistas de PPARa que se van a ensayar se disuelven en DMSO con una concentración 10 mM. Esta disolución madre se diluye en medio DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con cs-FCS al 5% (n° SH-30068.03, Hyclone), L-glutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen) y los antibióticos previamente descritos (zeocina, G418, penicilina y estreptomicina). Las sustancias de ensayo se ensayan con 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 µM a 100 pM. Los compuestos más potentes se ensayan con concentraciones en el ¡ntervalo de 1 µM a 10 pM o entre 100 nM y l pM. El medio de la línea de células con el indicador de PPARa sembrada el día 1 se elimina completamente por aspiración y a las células se les añaden inmediatamente las sustancias de ensayo diluidas en medio. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en medio es 100 µl por pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios. La concentración de DMSO en el ensayo es menor que 0,1 % en vol/vol con el fin de evitar efectos citotóxicos del disolvente. Cada placa se cargó con un agonista de PPAR-alfa patrón, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de ensayo se incuban en un incubador a 37°C y CO2 al 5% durante 24 h. Día 3 Las células con el indicador de PPARa tratadas con las sustancias de ensayo se sacan del incubador y se aspira el medio. Las células se lisan pipeteando 50 µl de reactivo Bright Glo (de Promega) en cada pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios. Después de incubar a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, las placas de microvaloración se miden en el luminómetro (Trílux de Wallac). El tiempo de medición para cada pocilio de la placa de microvaloracíón es 1 segundo. Evaluación Los datos sin procesar del luminómetro se transfieren a un fichero de Microsoft Excel. Se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas del PPAR, usando el programa XL.Fií como especifica el fabricante (IDBS).
DETERMINACIÓN DE LOS VALORES DE CE50 DE LOS AGONISTAS DE PPAR EN EL ENSAYO CELULAR DE PPARA Principio Se emplea un sistema de transfección transitorio para determinar la actividad PPAR-gamma celular de los agonistas de PPAR. Se basa en el uso de un plásmido indicador de luciferasa (pGL3basic-5xGAL4- TK) y de un plásmido de expresión de PPAR-gamma (pcDNA3-GAL4-PPAR-gamma-humano-LBD). Ambos plásmidos se transfectan de modo transitorio en células renales embrionarias (células HEK). A continuación existe expresión en estas células de la proteína de fusión GAL4-humanoPPARgammaLBD que se une a los puntos de unión GAL4 del plásmido indicador. En presencia de un ligando activo de PPAR-gamma, la proteína de fusión activada GAL4-humanaPPARgammaLBD induce la expresión del gen indicador de luciferasa, que puede detectarse en forma de una señal de quimiluminiscencia tras la adición de un sustrato de luciferasa. A modo de diferencia con la línea celular transfectada establemente con el indicador de PPARa, en el análisis celular de PPARy, los dos componentes (el plásmido con la lucíferasa indicadora y el plásmido de expresión de PPARY) se transfectan transitoriamente en las células HEK porque la expresión estable y permanente de la proteína de fusión PPARy resulta citotóxica.
Construcción de los Plásmidos El plásmido indicador de luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK se basa en el vector pGL3basic de Promega. El plásmido indicador se prepara clonando cinco sitios de unión del factor de transcripción de levadura GAL4 (cada sitio de unión con la secuencia 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'), junto con una sección del promotor de la timidina-quinasa de 160 pb de longitud (n° de acceso de Genbank AF027128) 5' cadena arriba de pGL3basic. 3' cadena abajo del promotor de la timidina-quinasa está el gen completo de la luciferasa de Photinus pyralis (n° de acceso de Genbank M 15077), que todavía es un constituyente del plásmido pGL3basic usado. La clonación y secuenciación del plásmído indicador pGL3basic-5xGAL4-TK tuvo lugar de forma análoga a la descripción de Sambrook J. ef. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). El plásmido de expresión del PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma-humano-LBD se preparó clonando primero el ADNc que codifica los aminoácidos 1-147 del factor de transcripción de la levadura GAL4 (n° de acceso en Genbank P04386) en el plásmido pcDNA3 (de Invitrogen) 3' cadena abajo del promotor del citomegalovirus. Posteriormente, se clonó el ADNc del dominio de unión al ligando (LBD) del receptor PPARgamma humano (aminoácidos I152-Y475; n° de acceso g1480099) 3' cadena abajo del dominio de unión GAL4 DNA. La clonación y el secuenciación del plásmido indicador pADNc3-GAL4-PPARgamaLBDhumano tuvo lugar de nuevo de forma análoga a la descripción de Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989). Además del plásmido indicador de la luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK y el plásmido de expresión del PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma-humano-LBD, para el ensayo celular del PPARgamma también se usaron el plásmido pRL-CMV (de Promega) y el plásmido pBluescript SK(+) de Stratagene. Los cuatro plásmidos se prepararon usando un kít de preparación de plásmídos de Qiagen, que aseguraba una calidad de plásmido con un contenido mínimo de endotoxina, antes de la transfección en células HEK. Procedimiento de Ensayo La actividad de los agonistas de PPARgamma se determina en un ensayo de 4 días que se describe a continuación. Antes de la transfección, las células HEK se cultivan en medio DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con las siguientes adiciones: FCS al 10% (n° 16000-044, Invitrogen), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (n° 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen).
Dia l En primer lugar se prepara la disolución A, una mezcla de transfección que contiene los cuatro plásmidos descritos previamente además del medio DMEM. Las siguientes cantidades se usan para preparar 3 ml de solución A para cada placa de microvaloración de 96 pocilios para un ensayo. 2622 µl de medio DMEM sin antibiótico ni suero (n° 41965-039, Invitrogen), 100 µl del plásmido de referencia pRL-CMV (1 ng/µl), 100 µl del plásmido indicador de la luciferasa pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/µl), 100 µl del plásmido de expresión de PPARgamma pcDNA3-GAL4-PPARgamma-humano-LBD (100 ng/µl) y 78 µl del plásmido pBluescript SK(+) (500 ng/µl). Después se preparan 2 ml de solución B mezclando 1 ,9 ml de medio DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) con 100 µl de reactivo de transfección PolyFect (de Qiagen) para cada placa de microvaloración de 96 pocilios. Posteriormente, se mezclan 3 ml de solución A con 2 ml de solución B para dar 5 ml de solución C, que se mezcla a fondo mediante pipeteado múltiple y se incuba a temperatura ambiente durante 10 min. Células HEK con una confluencia de 80% procedentes de un frasco de cultivo celular con una capacidad de 175 cm2 se lavan una vez con 15 ml de PBS (n° 14190-094, Invitrogen) y se tratan con 3 ml de disolución de tripsina (n° 25300-054, Invitrogen) a 37°C durante 2 min. Las células entonces se suspenden en 15 ml de medio DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con FCS al 10% (n° 16000-044, Invitrogen), disolución de penicilina-estreptomicina al 1% (n° 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen). Una vez se ha hecho el recuento de la suspensión celular en un contador de células, la suspensión se diluye hasta 250 000 células/ml. Se mezclan 15 ml de esta suspensión de células con 5 ml de solución C para una placa de microvaloración. Se siembran 200 µl de la suspensión en cada pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios con una base de plástico transparente (n° 3610, Corning Costar). Las placas se incuban en el incubador de cultivos celulares a 37°C y con CO2 al 5% durante 24 h. Día 2 Los agonistas de PPAR que se van a ensayar se disuelven en DMSO con una concentración 10 mM. Esta solución madre se diluye en medio DMEM (n° 41965-039, Invitrogen) que se mezcla con Ultroser al 2% (n° 12039-012, Biosepra), solución de penicilina-estreptomicina al 1% (n° 15140-122, Invitrogen) y L-glutamina 2 mM (n° 25030-024, Invitrogen). Las sustancias de ensayo se ensayan en un total de 11 concentraciones diferentes en el intervalo de 10 µM a 100 pM. Los compuestos más potentes se prueban a concentraciones en el intervalo de 1 µM a 10 pM. El medio de las células HEK transfectadas y sembradas el día 1 se elimina completamente por aspiración y se añaden inmediatamente a las células las sustancias de ensayo diluidas en el medio. La dilución y adición de las sustancias se lleva a cabo mediante un robot (Beckman FX). El volumen final de las sustancias de ensayo diluidas en el medio es de 100 µl por pocilio de una placa de microvaloración de 96 pocilios. Cada placa se cargó con un agonista de PPAR-gamma patrón, que se diluyó igualmente en 11 concentraciones diferentes, con el fin de demostrar el funcionamiento del ensayo en cada placa individual. Las placas de análisis se incuban en un incubador a 37°C y con CO2 al 5% durante 48 h. Día 4 Tras la eliminación del medio por aspiración, se añaden a cada pocilio 50 µl de reactivo Dual-GloMR (Dual-GloMR Luciferase Assay System; Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante a fin de lisar las células y proporcionar el sustrato para la luciferasa de la luciérnaga (Photinus pyralis) formada en las células. Tras la incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos, se mide la quimilumíniscencia mediada por la luciferasa de la luciérnaga con un instrumento de medición (tiempo de medición/pocilio 1 s; Trilux de Wallac). A continuación se añaden 50 µl de reactivo Dual-GloTM Stop & Glo (Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega) a cada pocilio a fin de interrumpir la actividad de la luciferasa de la luciérnaga y proporcionar el sustrato para la luciferasa de Renilla expresada por el plásmido pRL-CMV de referencia. Después de incubación a temperatura ambiente en la oscuridad durante 10 minutos adicionales, se mide otra vez la quimilumíniscencia mediada por la luciferasa Renilla durante 1 s/pocillo en el instrumento de medición. Evaluación Los datos sin procesar del luminómetro se transfieren a un fichero de Microsoft Excel. La proporción de actividad de luciferasa de luciémaga/Renilla se determina para cada medida derivada de un pocilio de la placa de microvaloración. A partir de las proporciones se calculan las gráficas del efecto de la dosis y los valores CE50 de los agonistas de PPAR, usando el programa informático XL.Fít como especifica el fabricante (IDBS). Los resultados para las actividades de algunos compuestos de fórmula I de la invención se indican en la siguiente tabla I: Tabla I: Ejemplo n° 51 del documento WO2000064888 A partir de la tabla I es evidente que los compuestos de fórmula I de la invención activan el receptor PPAR-alfa y el receptor PPARgamma y así por ejemplo, producen una reducción de triglicéridos en el cuerpo de forma análoga a los fibratos en el uso clínico (véase, por ejemplo, J.-Ch. Fruchard et al.,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001 ; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, Vol. 405, 25 de mayo de 2000; I. Pineda et al.: Peroxísome proliferator-aclivaled recepíors: from transcripíional conlrol ío clinical practice, Curr. Opin. Lipidol. 12: 2001 , 245-254). Los ejemplos que se ofrecen a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
Tabla II: Ejemplos 1 a 23 con m = 1. R4 = R5 = R6 = H.
Tabla lll: Ejemplos 24 a 28 con m = n = 1 , R4 = R5 = Me, R6 = Tabla IV: Ejemplos 29 a 33 con m = 2, n = 1 , R4 = R5 = R6 = H.
X = CH.
PROCEDIMIENTO Los compuestos de la fórmula I de la invención se pueden obtener de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: Procedimiento A: A-5 El compuesto A-1 se prepara por un procedimiento descriío en el documenlo WO2004076390, en el que R6 íiene el significado descriío antes. Después, este bromuro se hace reaccionar con un diol primario (en exceso) en presencia de una base en un disolvente polar de 20 a 40°C, para dar el produelo A-2, en el que R4, R5 y m tienen el significado descrito antes. Después, el compuesto A-2 se hace reaccionar en presencia de una base en un disolvente polar con un yoduro A-3 preparado como se describe en los documentos WO2004076428, WO2004076427, WO2004076426, WO2004075815, WO2004076390, WO2003020269, en los que R1 , R2, R3, X y n tienen el significado descriío anles, de 20 a 40°C para dar el compuesío A-4. Finalmente, el compuesío A-4 se somete a una escisión de éster por agitación con hidróxido en una mezcla de agua/meíanol o agua/etanol de 0 a 40°C (para R6 = alquilo primario o secundario) o en una mezcla de ácido trifluoroacélico/dicloromelano de 0 a 40°C (para R6 = alquilo terciario). Los ejemplos mencionados a continuación se pueden sintetizar por esíe procedimiento.
Las Abreviaíuras Uíilizadas Significan: tBu terc-butilo Cy ciciohexilo DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformam¡da DMSO sulfóxido de dimetilo EA acetato de etilo El ionización de impacto de electrones (en EM) equiv. equivalente ESI ionización por pulverización de electrones (en EM) Et Etilo h Hora HPLC cromatografía líquida de alta resolución CL-EM cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas Me Metilo EM espectrometría de masas MTBE terc-butil-metil-éter RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear Ph Fenilo iPr ¡sopropilo nPr n-propilo Rf factor de retención (en TLC) TA temperatura ambiente sat. Saturado TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina Se pueden preparar otros compuesíos de acuerdo con el procedimiento mencionado antes.
Ejemplo 11 Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4-ilmeíoxi)propoxime-liljbenzoico 2-(3-Hidroxipropoximelil)-6-metílbenzoato de terc-butilo Se añaden lentamenle goía a gola 25,5 ml de propanodiol a TA a una suspensión de 3,37 g de hídruro de sodio (al 60% en peso en aceiíe mineral) en 400 ml de DMF. Tras cesar la evolución de gas, se añaden 20 g de 2-bromometil-6-metilbenzoato de terc-butilo, y la solución se agiía a TA duraníe 72 h. Se añade agua y la solución se exlrae dos veces con MTBE, y las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y solución saturada de NaCI, se secan sobre MgSO4 y se concentran. El residuo se cromatografía en gel de sílice con un gradiente de heptano/acelaío de elilo, dando como resultado 16 g de 2-(3-hidroxipropoxímetil)-6-melilbenzoato de íerc-butilo en forma de un aceite incoloro. RMN 1 H (500 MHz, DMSO): d = 7,27-7,32 (m, 1 H); 7,16 - 7,24 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H); 3,39 -3,46 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1 ,66 (ll, J1 = 6Hz, J2 = 6Hz, 2H); 1 ,55 (s, 9H). 2-(3-Hidroxi-2,2-dímetilpropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo El 2-(3-hidroxi-2,2-dímetilpropox¡meí¡l)-6-met¡l-benzoaío de terc-butilo se prepara a partir del 2-bromometil-6-metilbenzoato de terc-butilo y 2,2-dimetilpropano-1 ,3-diol de forma análoga a la síntesis del 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoaío de lerc-butilo. RMN 1 H (500 MHz, DMSO): d = 7,27-7,32 (m, 1 H); 7,16 - 7,24 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 1 H); 3,32 - 3,40 (m, 4H), 3,16 (d, J = 6Hz, 2H); 3,10 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1 ,55 (s, 9H), 0,79 (s, 6H). 2-(4-Hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo El 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-buíílo se prepara a partir del 2-bromomelil-6-melilbenzoato de terc-buíilo y buíano-1 ,4-diol de forma análoga a la síníesis del 2-(3-hídroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo. RMN 1 H (500 MHz, DMSO): d = 7,27-7,32 (m, 1 H); 7,16 - 7,24 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 1 H); 3,32 - 3,40 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1 ,55 (s, 9H), 1 ,50 - 1 ,59 (m, 2H), 1 ,40-1 ,48 (m, 2H). Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-m-tolíloxazol-4-ilme-loxi)propoxi- meíil]benzoíco Se disuelven 200 mg de 2-(3-hídroxipropoximeíil)-6- melilbenzoalo de íerc-buíilo en 1 ,0 ml de MTBE, y se añaden 57 mg de hidruro sódico (al 60% en aceiíe mineral). Tras cesar la evolución de gas, se añadieron 446 mg de yoduro de 5-meíil-2-m-loliloxazol-4-ílmeíilo, y la suspensión se agiló a TA toda la noche. Después se añade agua, y la solución se vierte en un cartucho de tierra de dialomeas (VARÍAN CHEM ELUT 1010). El produelo se eluye con MTBE y se conceníra. El residuo se disuelve en DCM/TFA (3:1) sin purificar y se agita a 40°C durante 5 h. La solución se concentra y se purifica por HPLC preparativa, dando como resultado 202 mg de ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-m-toliloxazol-4- ilmetoxí)propoximetil]benzoico. C24H27NO5 (409,19): CL-EM (ESI): 410,48 [MH+].
Eiemplo 2 Ácido 2-melil-6-[3-(5-melil-2-p-íoliloxazol-4-ílmetoxi)propoxi-metil]benzoico El ácido 2-melil-6-[3-(5-melil-2-p-loliloxazol-4-ilmeíoxi)propoxi-melil]benzoico se obtiene a partir del 2-(3-hidroxipropoximeíil)-6-meíilbenzoaío de terc-butílo y yoduro de 5-metil-2-p-tolíloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H27NO5 (409.19): CL-EM (ESI): 410,23 [MH+].
Ejemplo 3 Ácido 2-metil-6-[3-(5-metíl-2-p-bifeniloxazol-4-ilmetoxi)propoxi-metíljbenzoico El ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-p-bifen¡loxazol-4-ilmetoxi)propox¡-metiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoxímetil)-6-met¡lbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-p-bifeniloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C29H29NO5 (471 ,20): CL-EM (ESI): 472,19 [MH+].
Ejemplo 4 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metíl-2-(4-trifluorometox¡-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzoico El ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometox¡-fen¡l)oxazol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometoxifen¡l)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H24F3NO6 (479.16): CL-EM (ESI): 480,12 [MH+].
Ejemplo 5 Ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-tieniloxazol-4-il-metox¡)propoxime-tiljbenzoico El ácido 2-metil-6-[3-(5-metil-2-tieniloxazol-4-ilmetoxi)propoxi-metiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-thienyloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C21 H23NO5S (401 ,13): CL-EM (ESI): 402,13 [MH+].
Ejemplo 6 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-mercaptofenil)oxa-zol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzoico El ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-mercap-tofenil)oxazol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hídroxipropoxímetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(4-trifluorometilmercaptofenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H24F3NO5S (495,13): CL-EM (ESI): 496,14 [MH+].
Ejemplo 7 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]pro-poxímetiljbenzoico El ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fluorofen¡l)-oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(4-fluorofeníl)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C23H24FNO5 (413,16): CL-EM (ESI): 414,20 [MH+].
Eiemplo 8 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-ilmetox¡]-propoximetiljbenzoico El ácido 2-metíl-6-{3-[5-metil-2-(4-fenoxifenil)-oxazol-4-ílmetoxi]-propoximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(4-fenoxifenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C29H29NO6 (487,20): CL-EM (ESI): 488,23 [MH+].
Ejemplo 9 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilme-toxi]propoximetil}benzoico El ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetílo de forma análoga al ejemplo 1 C24H24F3NO5 (463,16): CL-EM (ESI): 464,03 [MH+].
Eiemplo 10 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetox¡]-propoximetiljbenzoico El ácido 2-metíl-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetíl)-6-metil-benzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H27NO6 (425,18): CL-EM (ESI): 426,44 [MH+].
Eiemplo 11 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3,4-dimetoxífenil)-oxazol-4-ilmeto-xi]propoximetil}benzoico El ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)-oxazol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzo¡co se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)- 6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C25H29NO7 (455,19): CL-EM (ESI): 456,18 [MH+].
Ejemplo 12 Ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]propoxímetil}benzoíco El ácido 2-metil-6-{3-[5-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)oxazol-4-ilmetoxi]propoximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxípropoximetil)- 6-metílbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(3-trifluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H24F3NO6 (479,16): CL-EM (ESI): 480,21 [MH+].
Eiemplo 13 Ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoxi]propoxime-til}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)- 6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-(4-terc-butilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C28H35NO5 (465,25): CL-EM (ESI): 464,24 [MH+].
Eiemplo 14 Ácido 2-{3-[5-etil-2-(2-naftill)oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-metilbenzoíco El ácido 2-{3-[5-etil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metiIbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-etil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetílo de forma análoga al ejemplo l . C28H29NO5 (459,20): CL-EM (ESI): 460,09 [MH+].
Eiemplo 15 Ácido 2-{3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoxi]propox¡me-til}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[2-(3,4-dimetilfenil)-5-etiloxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxípropo?imetil)-6-metilbenzoato de tere-butilo y yoduro de 5-etil-2-(3,4-dímetilfenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C26H31 NO5 (437,22): CL-EM (ESI): 438,10 [MH+].
Eiemplo 16 Ácido 2-metil-6-[3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)propoximetil]-benzoico El ácido 2-metil-6-[3-(5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)propoxi-metiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metílbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-etil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C25H29NO5 (423,20): CL-EM (ESI): 424,51 [MH+].
Ejemplo 17 Ácido 2-etil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]propo-ximetiljbenzoíco El ácido 2-etil-6-{3-[5-metil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetoxi]pro-poximetil}benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hídroxipropoximet¡l)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-etil-2-(3-metoxifenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C25H29NO6 (439,20): CL-EM (ESI): 440,25 [MH+].
Ejemplo 18 Ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropiloxazol-4-ilmetoxi]propo-ximetil}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-isopropil-oxazol-4-ilmetoxi]-propox¡metil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hídroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-(4-terc-butilfenil)-5- isopropiloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C29H37NO5 (479,27): CL-EM (ESI): 480,13 [MH+].
Eiemplo 19 Ácido 2-{3-[5-lsopropil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetoxí]propoximetil}- 6-metilbenzoíco El ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetoxi]propo-x¡metil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoxímet¡l)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-isopropil-2-(2-naftil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C29H31 NO5 (473,22): CL-EM (ESI): 474,09 [MH+].
Ejemplo 20 Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-tr¡fluorometilfenil)-oxazol-4-ilmeto-xi]propoximetil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hídroxipropoximetil)-6-met¡lbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-isopropil-2-(3-trifluorometílfenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C26H28F3NO5 (491 ,19): CL-EM (ESI): 492,04 [MH+].
Eiemplo 21 Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-met¡lbenzoico El ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetoxi]-propoximetil}-6-met¡lbenzo¡co se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato d? terc-butilo y yoduro de 5-isopropil-2-(3,4-dimetilfenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C27H33N05 (451 ,24): CL-EM (ESI): 452,10 [MH+].
Ejemplo 22 Ácido 2-metil-6-{3-[5-c¡clohex¡l-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi]propoxi-metiljbenzoíco El ácido 2-metil-6-{3-[5-ciclohexil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi]-propoximetiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-ciclohexil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C29H35NO5 (477,25): CL-EM (ESI): 478,52 [MH+].
Ejemplo 23 Ácido 2-metil-6-[3-(5-fenil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)propox¡metil]-benzoico El ácido 2-metil-6-[3-(5-fenil-2-p-toliloxazol-4-ílmetox¡)-propoximetil]benzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxipropoximet¡l)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-fenil-2-p-tolíloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C29H29NO5 (471 ,20): CL-EM (ESI): 472,52 [MH+].
Eiemplo 24 Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetoxi]-2,2-dimetilpropoxi-metil}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetox¡]-2,2-dimetilpropoximetil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H26FNO5 (427,18): CL-EM (ESI): 428,24 [MH+].
Ejemplo 25 Ácido 2-[2,2-dimetil-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetox¡)propoxi-metil]-6-metilbenzoico El ácido 2-[2,2-dimetil-3-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-¡lmetox¡)-propoximetil]-6-metilbenzoíco se obtiene a partir de 2-(3-hidroxi-2,2-dimet¡lpropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetílo de forma análoga al ejemplo 1 C26H31 O5 (437,22): CLEM (ESI): 438,53 [MH+].
Eiemplo 26 Ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2,2-d¡metil-propox¡metil}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2,2-dimetilpropoxi-metil}-6-metilbenzoíco se obtiene a partir de 2-(3-hidroxí-2,2-dimetilpropox¡-metil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-(4-fluorofeníl)-5-metiloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C25H28FNO5 (441 ,20): CL-EM (ESI): 442,27 [MH+].
Ejemplo 27 Ácido 2-{3-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2,2-dimetil-propoximetíl}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[2-(3-metoxifeníl)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-2,2-dimetilpro-pox¡metil}-6-metilbenzoico se obtiene a partir de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C26H31 NO6 (453,22): CL-EM (ESI): 454,11 [MH+].
Eiemplo 28 Ácido 2-{3-[5-isopropil-2-(3-trifluormetilfenil)-oxazol-4-ilmetox¡]- 2,2-dímetilpropoximetil}-6-metilbenzoico El ácido 2-{3-[5-isoprop¡l-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-¡lmeto-xi]-2,2-dimetílpropoximet¡l}-6-metilbenzo¡co se obtiene a partir de 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoximetíl)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C28H32F3NO5 (519,22): CL-EM (ESI): 520,46 [MH+].
Ejemplo 29 Ácido 2-metil-6-{4-[5-metil-2-(4-fluorofeníl)oxazol-4-ilmetoxi]buto-ximetiljbenzoico El ácido 2-metil-6-{4-[5-metil-2-(4-fluorofenil)-oxazol-4-ilmetox¡]-butoximetiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(4-hídroxibutoximetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-metil-2-(4-fluorofenil)oxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C24H26FNO5 (427,18): CL-EM (ESI): 428,45 [MH+].
Eiemplo 30 Ácido 2-metil-6-[4-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)butoximetil]-benzoico El ácido 2-metil-6-[4-(5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetoxi)buto-ximetiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(4-hidroxíbutox¡met¡l)-6-metilbenzoato de terc-butílo y yoduro de 5-metil-2-p-toliloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C25H29NO5 (423,20): CL-EM (ESI): 424,27 [MH+].
Ejemplo 31 Ácido 2-metil-6-{4-[2-(3-metoxifenil)-5-metiloxazol-4-ilmetox¡]bu-toximetiljbenzoico El ácido 2-metil-6-{4-[2-(3-metoxífenil)-5-metiloxazol-4-ilmetoxi]-butoximetiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(4-hidroxibutoxímetil)-6-metilbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-(3-metoxifenil)-5-metilo?azol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C25H29NO6 (439,20): CL-EM (ESI): 440,15 [MH+].
Eiemplo 32 Ácido 2-{4-[5-¡sopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmetox¡]-butoximetil}-6-metilbenzoico El ácido 2-{4-[5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)-oxazol-4-ilmeto-xi]butoxímetil}-6-met¡lbenzoico se obtiene a partir de 2-(4-hidroxibutoximetil)-6-metílbenzoato de terc-butilo y yoduro de 5-isopropil-2-(3-trifluorometilfenil)oxazol-4-¡lmet¡lo de forma análoga al ejemplo 1 C27H30F3NO5 (505,21): CL-EM (ESI): 506,30 [MH+].
Ejemplo 33 Ácido 2-metil-6-[4-(2-p-bifenil-5-metiloxazol-4-ilmetoxi)butoxíme-tiljbenzoico El ácido 2-metil-6-[4-(2-p-bifenil-5-metiloxazol-4-ilmetoxi)-butoximetiljbenzoico se obtiene a partir de 2-(4-hidroxíbutoximetíl)-6-metílbenzoato de terc-butilo y yoduro de 2-p-bífenil-5-metiloxazol-4-ilmetilo de forma análoga al ejemplo 1 C30H31 NO5 (485,22): CL-EM (ESI): 486,47 [MH+].

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I en la que los significados son: R1 H, alquilo (C1-C6), O-alquilo(C1-C2), alquílmercapto (C1-C6), írifluorometoxi, trifluorometílmercapto, F, CF3, fenilo, fenoxi; R2 H, O-alquilo(C1-C3), alquilo (C1-C3), CF3, trifluoromeíoxi o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo son naftilo condensado; R3 H, alquilo (C1-C6), fenílo, ciciohexilo; R4, R5 H, en la que m puede ser 1 , 2, o CH3, sólo para m = 1 ; R6 H, alquilo (C1-C6); X CH, si n = 1 , o S, si n = 0; n O ó 1 ; m 1 Ó 2; y sus sales fisiológicamente toleradas, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales. 2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: R1 o R2 no son H. 3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: R1 es H; R2 es O-alquilo(C1-C3), alquilo (C1-C3), CF3, trifluoromeíoxi; R3 es alquilo (C1-C6); R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 , m es 1. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: R1 es alquilo (C1-C6), O-alquilo(C1-C2), írifluorometoxi, írifluorometilmercapto, F, fenilo, fenoxi; R2 es H; R3 es alquilo (C1-C6), fenilo, ciciohexilo; R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 , m es 1. 5.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: R1 y R2 junios son H, Me, OMe o R1 y R2 junto con el anillo de fenilo son naftílo condensado; R3 es alquilo (C1-C6); R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 , m es 1. 6.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: R1 es H, F, Me; R2 es H, OMe, CF3; R3 es H, alquilo (C1-C6); R4, R5 son Me; R6 es H; X es CH; n es 1 , m es 1. 7.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en la que: R1 es H, F, Me, Ph; R2 es H, OMe, CF3; R3 es alquilo (C1-C6); R4, R5, R6 son H; X es CH; n es 1 , m es 2. 8.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7. 9.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y uno o más principios activos que tienen efectos beneficiosos en las alteraciones metabólicas o los trastornos asociados con éstas. 10.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y uno o más antidiabéíicos. 11.- Un medicamenlo que comprende uno o más de los compuesfos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, y uno o más moduladores de lípidos. 12.- El uso de los compuesíos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, para íraíar y/o prevenir írasíornos del melabolísmo de ácidos grasos y íraslornos de uso de la glucosa. 13.- El uso de los compuesíos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, para íralar y/o prevenir írasíornos en los que esíá implicada la resistencia a la insulina. 14.- El uso de los compuesíos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, para tratar y/o prevenir la diabetes mellííus y las secuelas asociadas con ésla. 15.- El uso de los compuesíos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, para íralar y/o prevenir dislipídemias y sus secuelas. 16.- El uso de los compuestos de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, para traíar y/o prevenir los esíados asociados con el síndrome metabólíco. 17.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, combinados con al menos un principio activo adicional, para tratar y/o prevenir los írasíornos del metabolismo de los ácidos grasos y los trastornos del uso de la glucosa. 18.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, combinados con al menos un principio activo adicional, para traíar y/o prevenir trastornos en los que está implicada la resisíencia a la insulina. 19.- Un procedimienlo para producir un medícamenío que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende mezclar el principio activo con un vehículo farmacéuticamenle adecuado, y poner esla mezcla en una forma adecuada para la adminislración.
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