CN1469767A - 分离和干燥起初分散或悬浮在液相中的微粒(微球体或微胶囊)用的方法 - Google Patents

分离和干燥起初分散或悬浮在液相中的微粒(微球体或微胶囊)用的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种分离和干燥起初分散在液相内的微粒用的方法，包括以下步骤：将含有分散或悬浮在液相内微粒的制剂置于一过滤容器(12)中，且该过滤容器(12)放置在一腔(6)内；通过所述腔内的所述容器来过滤所述液相(52)的一小部分；和在整个所述腔内改变温度和压力，以冷冻干燥保留在所述腔内所述容器中的被过滤的制剂。

Description

分离和干燥起初分散或悬浮在液相中 的微粒(微球体或微胶囊)用的方法
本发明涉及微球体和微胶囊的制造，尤其涉及微球体和微胶囊从液相中分离和对它们的干燥。
已经知道，微粒像药用的微球体和微胶囊一般是在液相中制造，然后将其从液相中提取出来制成固体干型，这些或者以粉末形式或者以重新构成的液体悬浮形式的微粒是可处理的。借助于对本领域技术熟练人员已知的方法可以制备这些微粒，例如乳剂/溶剂蒸发(或提取)法或者简单或复杂的保存方法。为了从液相中分离微粒，一种已知的方法包括过滤该制剂以便去除大部分液相的步骤。所得的滤液形成含有液相残余的浓缩糊状微粒块。然后，将此微粒块刮削(scrap)和/或倾斜以将其与过滤器分离，并且该微粒块被置于冻干室。冷冻干燥使得残留的液相被提取以得到大量的干微球体，从而这些干微球体能够以稳定的方式被保存。
然而，从工业的角度看，这种方法具有很多缺点。首先，在打算用于注射(不经肠道)的药用微粒(微球体和微胶囊)形式的情形中，产品必须是无菌的。因而，所有的制造步骤都是在具有级别100控制环境(无菌环境)的房间内进行。然而，在大工作室内获得这种条件是非常昂贵的。因此，对每一步，就尽可能地密封产物。但是，为了将产物从一个装置转移到另一个设备，其就不得不进入开放环境。所以，为了确保无菌，要么非常困难要么非常昂贵。
另外，已经发现上述方法具有平常的产量，这是由于各种处理产物的操作会导致(在过滤器、冷冻干燥器上及在转运容器内等)损失。
本发明的目的是能更容易地制造出无菌的干燥微粒并提高其产量。
为了达到上述目的，本发明提供一种分离和干燥起初分散在液相内的微粒的方法，包括以下步骤：
将含有分散或悬浮在液相内的微粒的制剂置于一过滤容器中，且该过滤容器放置在一腔内；
通过所述腔内的所述容器过滤所述液相的一小部分；
在整个所述腔内改变温度和压力以冷冻干燥保留在所述腔内所述容器中的被过滤的制剂。
这样，通过在同一腔内进行过滤和冷冻干燥，就能够减小要密封的体积。另外，不存在产物在两个步骤之间的传递，而这种传递是破坏无菌性和降低产量的一个主要因素。因此，就更容易且更廉价地得到无菌干燥的产物。
有利的是，该容器在部分或全部过滤步骤期间被设置或保持运动。
有利的是，该容器在部分或全部冷冻干燥步骤期间被设置在运动。
因而，这种运动就意味着在这些步骤期间该块(cake)被进一步更均匀地分散在容器的内表面上。由此形成的块层就更细、更均匀，从而更容易提取出液相。另外，该过滤和/或冷冻干燥会被更迅速地进行。
有利的是，这种运动包括旋转运动。
这种运动特别增强了这些优点。
有利的是，这种旋转被绕容器的对称轴进行。
有利的是，该对称轴是该容器的旋转对称轴。
有利的是，这种旋转被绕非垂直轴进行。
从而，就得到该块在容器壁上特别均匀的分布，进一步提高上述优点。
有利的是，该旋转轴与水平成小于25°的角度。
有利的是，该容器包括一成型(profiled)部分。
有利的是，该容器包括一圆柱形部分。
有利的是，该制剂在过滤步骤期间被置于过压下。
有利的是，在冷冻干燥步骤后，腔的内部被置于气体过压下。
由于这种过压，至少一部分冷冻干燥块就与壁分离，从而使随后的回收更容易。
有利的是，在冷冻干燥步骤后，滚珠(ball)被引入容器内，而且容器被设置在运动。
这些滚珠将冷冻干燥块打碎并使随后的提取更容易。
有利的是，在冷冻干燥步骤后，容器的内部被刮削。
有利的是，在冷冻干燥步骤后，借助于重力，微粒被从容器中提取出。
本发明还提供一种用来分离起初分散或悬浮在液相内的微粒的设备，包括过滤容器、腔以及用于改变整个腔的温度和压力的装置，其中该过滤容器位于腔内。
依照本发明的该设备，进一步可具有至少一个下面的特征：
过滤容器被如此安装以便在腔内运动；
过滤容器被如此安装以便转动；
过滤容器被如此安装以便绕该容器的对称轴转动；
该轴是该容器的旋转对称轴；
该设备被如此设计，以使旋转轴倾斜于水平；
该设备包括用来改变旋转轴倾斜角的装置；
该容器具有一圆柱形过滤壁；
该设备包括具有与该容器的一部分相同形状的热交换装置，而且该热交换装置被关于所述部分同轴设置；
该容器在其一轴向末端具有一用来引入和/或移出的开口；和
该设备包括用来刮削容器内表面的装置。
在下面借助于非限定例子所给出的优选实施例的描述中，本发明的其它特征和优点将变得更加明显。
在附图中：
图1是表示依照本发明的设备其主要部件一个实例的截面图；
图2是从图1设备左侧看的视图；
图3是图1设备中过滤容器的正视图；
图4是图3过滤容器的轴向截面图；
图5是从图3容器右侧看的视图；并且
图6至9是类似于图1的视图，表示在依照本发明方法的实施中各个连续的步骤。
参看图1，依照本发明用于分离和干燥起初在液相内的微粒的设备2包括一个腔4，该腔4具有上腔部6和称作“冷凝罐”或冷凝器的下腔部8。这两个腔部的一个位于另一个之上，并被一节流口(arestriction)10彼此分开，该两个腔部通过节流口10连通。该设备包括一个处于上腔部6内的过滤容器12。该过滤容器具有轴16，并沿此轴成形且具有圆形的横截面。此处的过滤容器具有圆柱形的过滤壁14。该壁具有微孔，在包含微球体的制剂相是含水的情况下，微孔能使液体通过而不会漏掉微球体。该本身已知的壁可以由各种材料制得：
-空心陶瓷；
-烧结的不锈钢；或者
-烧结的合成材料(例如聚乙烯)
换一种方式，该壁14可具有刚性层，该刚性层打有大直径的孔并且在里面具有由所述刚性层支撑的细隔膜。该隔膜可以是一种由不锈钢、醋酸纤维、尼龙等制成的织物。
壁14材料的选择取决于待回收微球体的特性(价值、尺寸、材料可混用性)。
该容器在位于图1左侧该壁的一轴向端处具有例如由不锈钢制成的一截头圆锥部分18。该部分18的最大横截面连接在圆柱形壁14上。此处的圆柱形壁14具有大约25cm的长度。该壁14可以通过螺纹连接、夹紧或焊接连接在部分18上。该容器的另一轴向端被由一圆盘形汽缸盖20封闭。
容器12包括一采用轴16上圆盘形式的刮板活塞22，该刮板活塞22具有稍微大于圆柱形壁14内表面的直径。该刮板连接在一沿轴16并穿过汽缸盖20中心的直线驱动杆24上。该刮板能够移动以便在壁14的整个长度上滑动。
过滤容器12被如此安装以便在上腔部6内相对于腔4绕其轴16转动。杆24以密封的方式穿过腔4的壁，以使可以从腔的外部来操作杆24。
容器12被穿过腔壁连接在部分18窄端的轴16的中空圆柱轴26支撑和旋转导引。从而，轴26的内部通向容器12。滚珠轴承用作底座(seating)的壁和轴之间的支承。密封装置设置在此点以将腔的内部与外界分离。
参看图6，轴26离容器12最远的一端连接在相同直径的弯管28上，该弯管28本身又连通在一用于制备微球体的反应器30上。这样，腔的内部就仅仅经由容器特别是经由壁14上的孔与反应器连通。该设备包括一个阀门32，用来切断轴26和弯管28间的连通，使得以密封的方式将腔的内部与反应器30分离。
参看图1，该设备包括一个能够使轴26与容器14一起绕轴16旋转的电动机15。
参看图6，该设备包括一个由管形成的热交换盘管34，以在腔的外部与一加热或致冷(从-60℃到+40℃)单元进行流体交换。盘管34具有半圆柱的形状，以形成一个半外壳(half-shell)。其内径略大于壁12的外径。盘管34位于与壁14上半圆柱相对的上腔部6内，由此隐蔽该壁14。该设备在冷凝罐(trap)8内包括一个冷凝盘管36，以在腔的外部与制冷单元进行流体交换来将冷凝罐保持在例如-60℃。
该两个盘管被用适当的传热流体来循环。
该设备还包括用来将液态氮引入上腔部6内以在冷冻干燥之前产生快速冻结的装置38。该设备还包括一个泵例如叶轮泵40，用来在整个腔4内产生高真空以冷冻干燥。
参看图6，冷凝罐8的下端可被一个密封阀门42随意封闭。
由腔和腔内所包含部件形成的整个组合被如此安装以便绕垂直于图1平面并在几何结构上穿过节流口10的水平轴44旋转。为此，该装置包括用来将腔支撑在底座上以允许这种旋转的支撑装置46。这种旋转能够将轴16的倾斜改向水平。
该腔是一个由不锈钢制成的焊接件，并罩有一个热绝缘护套。其内部是光滑的，带有圆角和易于清理的非滞留区。
采用这种设备，以下面的方式来执行本发明的方法以制造药用的微球体。
参看图6，管26经由被设置用以密封的密封回转法兰连接在反应器30上。刮板活塞22处于收缩位置。
从反应器30进行20分钟的120℃加压蒸汽注入，以对所有的部件(容器、腔等)杀菌。在冷凝罐8的底部回收任何的冷凝物。
参看图7，接着，返回至室温的容器14开始旋转。选择腔的倾向使得轴16和水平间的夹角a为5°，部分18形成容器的上游部。
反应器30包含悬浮在水相中的微球体分散体48。它可以例如是由乳剂/溶剂提取制备的具有平均直径50μm的乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)的微粒水分散体48。将这种散体加压并送进容器12内。由于压力和重力的作用，这种液体沿弯管28、轴26和过滤容器12(其中些微的倾斜可消除任何滞留区)移动，接着穿过壁14并下降直到冷凝罐8的底部。由于阀门42是打开的并与蓄液池50连接，因此液体52聚集在该蓄液池50内。因为旋转的作用，在容器14内存在一个分布在整个壁142内圆柱表面上的糊状微球体块，好像一个薄层。
接下来，通过关闭两个阀门，以密封的方式将腔的内部与外界分离。然后，将该机器与反应器30和蓄液池50断开。
参看图8，改变轴16的倾向以使其水平。液态氮被输送进上腔部6内以将该腔的整个内部降至-60℃并迅速冷冻微球体块。容器12继续旋转。然后，借助于泵40在两个腔部6、8(也就是说整个腔的内部)产生高真空。
接着开始冷冻干燥相。为此，借助于盘管36将冷凝罐8保持在-60℃，同时借助于半外壳(half-shell)盘管34，在适宜的阶段将上腔部6的温度从-60℃逐渐升至+40℃。容器继续旋转。
在冷冻干燥步骤后，液体已经被从微球体块提出并且结晶在冷凝罐8中。现在过滤容器12内的微球体块就是干燥的。
参看图9，倾斜(关于图7顺时针方向)该腔使得轴16与水平成40°角，此时部分18形成容器的下游部。通过打开阀门32并将其连接至一个滤网(screen)来使腔的内部处于室温。为了从该容器中提取块49，以脉冲的形式将压缩空气注入上腔部6内以将块与壁14分离，由此借助于重力促使至少一部分块下降直至滤网。然后，使用活塞22从上游端到下游端来刮削(scrap)容器的内部，以实现残余块的分离和/或移除。
此外，或者作为替代，可以将滚珠引入旋转容器内，以便借助于包含在容器内滚珠的运动作用打碎该块并将其与壁分离。
因此可以看出，依照本发明的方法将过滤和干燥结合在同一容器和同一腔内，而没有对产物的任何人工干预，特别不会从容器转移。
如已经看到的，设备(plant)可事先连接在反应器上来进行最初的杀菌(蒸汽加压处理)。之后，在严格的密封条件下进行分离、冷冻干燥和回收操作，这些完全保证了产物的无菌质量。
旋转过滤系统的圆柱形性质允许微球体块被均匀分布，这是获得最佳冷冻干燥的一个有利方面。
另外，圆柱形状的所用(developed)表面区域使其能够获得与具有平面的过滤器相比小的块厚度。并且，该设备比支架(shelf)冷冻干燥器更加紧凑。
由于冷冻干燥产物块经常在冷冻干燥结束时具有一定程度的凝聚，因此该刮削系统使其能够免除冻干法而不需人工干预，然而为了回收冷凝罐内干燥的产物，进行处理是必须的(借助于一支架冷冻干燥器或者一干燥箱)。
依照本发明的方法同时还避免必须用大量的水来清洗该块，而这是已知方法中经常的情形，它具有促使(initiate)密封在微球体内产物的释放的缺点。
当然，只要不脱离本发明的范围，可以对本发明作出许多改进。本发明也可应用于人类或动物药用领域、化妆品领域和其他工业领域微球体或微胶囊的制造，例如纺织品、精细化学品、印刷等。
该过滤容器可以具有不同于圆柱的轴对称形状。例如它可以是球体，但其并不容许刮削。
该过滤容器也可以具有不同于绕轴旋转体的形状，例如多角横截面的剖面形状。
此外，工作参数(倾斜、温度、持续时间等)也可改进。
作为第二个实例，相同的微粒分离和干燥过程可以应用于含有分散在油相内活性物质的交联明胶/海藻微胶囊的含水分散体，这些微胶囊起初是在反应器30内通过复杂的凝聚制备的，并且具有100微米的平均尺寸。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
                                      国际申请号：PCT/FR01/02943
                                  代理机构案卷号：IIE030672
             国际初步审查报告附件的修改说明中国专利局PCT处：根据条约第34条以及中国专利局的有关规定，申请人现提交国际初步审查报告附件的中文译文，其中修改情况如下：未改的权利要求是：    第1-9，11-16＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿项增加的权利要求是：    第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿项删除的权利要求是：    第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿项修改的权利要求是：    第10＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿项未改的说明书是：      第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页增加的说明书是：      第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页删除的说明书是：      第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页修改的说明书是：      第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页未改的附图是：        第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页增加的附图是：        第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页删除的附图是：        第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页修改的附图是：        第＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿页
          此致
                                                 中国国际贸易促进委员会
                                                        专利商标事务所
                                                         2003年04月11日
1.一种分离和干燥起初分散在液相中的微粒用的方法，其特征在于包括以下步骤：
将含有分散或悬浮在液相内微粒的制剂(48)置于一过滤容器(12)中，且该过滤容器(12)放置在一腔(6)内；
通过所述腔内的所述容器过滤所述液相(52)的一小部分；
在整个所述腔内改变温度和压力以冷冻干燥保留在所述腔内所述容器中的被过滤的制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述过滤容器(12)在部分或全部过滤步骤期间在运动中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述过滤容器(12)在部分或全部冷冻干燥步骤期间在运动中。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述运动包括旋转运动，特别是绕所述容器(12)对称轴(16)的旋转运动，优选是绕所述容器(12)旋转对称轴的旋转运动。
5.如权利要求1至4中任一所述的方法，其特征在于所述容器具有一圆柱形部分(14)。
6.如权利要求1至5中任一所述的方法，其特征在于所述制剂(48)在所述过滤步骤期间被置于过压下。
7.如权利要求1至6中任一所述的方法，其特征在于在所述冷冻干燥步骤后，所述腔(6)的内部被置于气体过压下。
8.如权利要求1至7中任一所述的方法，其特征在于在所述冷冻干燥步骤后，滚珠被引入所述容器(12)内，并且所述容器被设置在运动。
9.如权利要求1至8中任一所述的方法，其特征在于在所述冷冻干燥步骤后，所述容器(12)的内部被刮削。
10.一种分离和干燥起初分散或悬浮在液相内的微粒用的设备(2)，包括过滤容器(12)、腔(6)以及用于改变整个腔的温度和压力以在所述设备内冷冻干燥的装置(34、36、38、40)，其特征在于所述过滤容器(12)位于腔(6)内。
11.如权利要求10所述的设备，其特征在于所述容器(6)被如此安装以使其可在腔(6)内运动，特别是所述容器(6)被如此安装以便绕所述容器的对称轴(16)转动。
12.如权利要求11所述的设备，其特征在于该设备包括用来改变所述旋转轴(16)倾角的装置(44、46)。
13.如权利要求10至12中任一所述的设备，其特征在于所述过滤容器具有一圆柱形过滤壁(14)。
14.如权利要求10至13中任一所述的设备，其特征在于该设备包括热交换装置(34)，它具有与所述容器(12)一个部件(14)相同的形状，并关于所述部件同轴设置。
15.如权利要求10至14中任一所述的设备，其特征在于所述容器(12)在其一轴向末端处具有一个用来引入和/或移出的开口。
16.如权利要求10至15中任一所述的设备，其特征在于该设备包括用来刮削所述容器(12)内表面的装置(22)。

Claims (16)

1.一种分离和干燥起初分散在液相中的微粒用的方法，其特征在于包括以下步骤：
将含有分散或悬浮在液相内微粒的制剂(48)置于一过滤容器(12)中，且该过滤容器(12)放置在一腔(6)内；
通过所述腔内的所述容器过滤所述液相(52)的一小部分；
在整个所述腔内改变温度和压力以冷冻干燥保留在所述腔内所述容器中的被过滤的制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述过滤容器(12)在部分或全部过滤步骤期间在运动中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述过滤容器(12)在部分或全部冷冻干燥步骤期间在运动中。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述运动包括旋转运动，特别是绕所述容器(12)对称轴(16)的旋转运动，优选是绕所述容器(12)旋转对称轴的旋转运动。
5.如权利要求1至4中任一所述的方法，其特征在于所述容器具有一圆柱形部分(14)。
6.如权利要求1至5中任一所述的方法，其特征在于所述制剂(48)在所述过滤步骤期间被置于过压下。
7.如权利要求1至6中任一所述的方法，其特征在于在所述冷冻干燥步骤后，所述腔(6)的内部被置于气体过压下。
8.如权利要求1至7中任一所述的方法，其特征在于在所述冷冻干燥步骤后，滚珠被引入所述容器(12)内，并且所述容器被设置在运动。
9.如权利要求1至8中任一所述的方法，其特征在于在所述冷冻干燥步骤后，所述容器(12)的内部被刮削。
10.一种分离和干燥起初分散或悬浮在液相内的微粒用的设备(2)，包括过滤容器(12)、腔(6)以及用于改变整个腔的温度和压力的装置(34、36、38、40)，其特征在于所述过滤容器(12)位于腔(6)内。
11.如权利要求10所述的设备，其特征在于所述容器(6)被如此安装以使其可在腔(6)内运动，特别是所述容器(6)被如此安装以便绕所述容器的对称轴(16)转动。
12.如权利要求11所述的设备，其特征在于该设备包括用来改变所述旋转轴(16)倾角的装置(44、46)。
13.如权利要求10至12中任一所述的设备，其特征在于所述过滤容器具有一圆柱形过滤壁(14)。
14.如权利要求10至13中任一所述的设备，其特征在于该设备包括热交换装置(34)，它具有与所述容器(12)一个部件(14)相同的形状，并关于所述部件同轴设置。
15.如权利要求10至14中任一所述的设备，其特征在于所述容器(12)在其一轴向末端处具有一个用来引入和/或移出的开口。
16.如权利要求10至15中任一所述的设备，其特征在于该设备包括用来刮削所述容器(12)内表面的装置(22)。
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